Rameam® 5mg+10mg kapsula, tvrda

Lek Rameam je indikovan u terapiji hipertenzije kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom amlodipina i ramiprila kao zasebnih lekova u dozama koje se mogu postići pomoću leka Rameam.

Doziranje

Preporučena doza leka Rameam je jedna kapsula odgovarajuće jačine jednom dnevno. Fiksna kombinacija nije pogodna za početnu terapiju.

Pre prelaska na lek Rameam, krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama amlodipina i ramiprila, primenjenim istovremeno. Doza leka Rameam mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih aktivnih supstanci u trenutku prelaska.

Ukoliko je potrebno da se promeni doza, promenu vršiti individualnom titracijom samo sa monokomponentnim lekovima, a nakon određivanja odgovarajuće doze moguć je prelazak na novu fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Pacijenti na terapiji diureticima

Kod pacijenata na terapiji diureticima, potreban je oprez, jer kod njih može doći do deplecije soli i/ili volumena. Mora se pratiti funkcija bubrega i nivo kalijuma u serumu.

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom Rameam. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, treba prekinuti terapiju lekom Rameam i zameniti je monokomponentnim lekovima prilagođenim na odgovarajući način.

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da bude zasnovana na klirensu kreatinina (videti odeljak 5.2), dok se prilagođavanje doze amlodipina ne zahteva.

Pacijenti na dijalizi: Lek Ramipril neznatno podleže dijalizi i treba ga primeniti nekoliko sati nakon hemodijalize. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom; poseban oprez potreban je kod pacijenata koji idu na dijalizu (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Rameam nije namenjen za primenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, s obzirom na to da maksimalna dnevna doza ramiprila kod ovih pacijenata iznosi 2,5 mg, a ta doza se ne može postići pomoću leka Rameam.

Starije osobe

Starijim pacijentima se može davati uobičajena doza amlodipina (potreban je oprez kada se doza povećava - videti odeljak 5.2), početna doza ramiprila treba da bude niža, a naknadno podešavanje doze mora da bude postepenije zbog veće mogućnosti za pojavu neželjenih reakcija na lek. Primena leka Rameam se ne preporučuje kod veoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Lek Rameam se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene Oralna primena.

Kapsule treba uzimati svakog dana u isto vreme, jednom dnevno, sa ili bez hrane. Ne smeju se žvakati ili lomiti. Ne uzimati lek sa sokom od grejpfruta.

U vezi sa ramiprilom:

• Istorija angioedema (nasledna, idiopatska ili usled prethodnog angioedema pri primeni ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora)

• Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5)

• Značajna bilateralna arterijska stenoza ili bubrežna arterijska stenoza kod jednog funkcionalnog bubrega

• 2. ili 3. trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)

• Ramipril se ne sme koristiti kod hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih pacijenata

• Istovremena primena leka Rameam sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1)

• Istovremena primena sa terapijom sakubutrilom/valsartanom. Lek Rameam ne treba da se uzima pre isteka minimum 36 dana od poslednje uzete doze sakubutrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  U vezi sa amlodipinom:

• Teška hipotenzija

• Šok (uključujući i kardiogeni)

• Opstrukcija izlaznog dela leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze)

• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

  U vezi sa kombinacijom ramipril/amlodipin:

• Sve kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente leka, nabrojane iznad, mogu se primeniti i na fiksnu kombinaciju ramipril/amlodipin.

• Preosetljivost na aktivne supstance, druge ACE inhibitore, derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente leka, nabrojane u nastavku teksta, treba primeniti na fiksnu kombinaciju lekova ramipril i amlodipin.

U vezi sa ramiprilom

Posebne populacije

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II (AT-II) ne treba započeti tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima/antagonistima receptora AT-II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora AT-II treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

• Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron

  Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron su izloženi riziku od akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i slabljenja funkcije bubrega zbog ACE inhibicije, naročito kada se ACE inhibitor ili istovremeno primenjeni diuretik daje prvi put ili prilikom prvog povećavanja doze.

  Treba pretpostaviti da može da dođe do značajne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, a medicinski nadzor koji uključuje praćenje krvnog pritiska je neophodan, na primer, kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom,

• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom insuficijencijom srca,

• pacijenata sa hemodinamski relevantnim poremećajem dotoka ili isticanja krvi iz leve komore (npr. stenoza aorte ili mitralnog zaliska),

• pacijenata sa unilateralnom stenozom arterije bubrega kojima je drugi bubreg funkcionalan,

• pacijenata kod kojih postoji ili može da se razvije deplecija tečnosti ili soli (uključujući pacijente koji dobijaju diuretike),

• pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitom,

• pacijenata tokom većih hirurških intervencija ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju.

  Uopšteno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili gubitak soli pre otpočinjanja terapije (kod pacijenata sa insuficijencijom srca, međutim, ove korektivne mere se moraju pažljivo proceniti u odnosu na rizik od hipervolemije).

  Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

  Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

  Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

  ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

• Prolazna ili dugotrajna insuficijencija srca nakon infarkta miokarda.

• Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije. Početna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Videti odeljak 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, jedan dan pre hirurške intervencije, ako je to moguće.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procenjivati pre i tokom terapije, i prilagoditi doziranje, naročito u početnim nedeljama terapije. Posebno pažljivo praćenje neophodno je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od umanjenja funkcije bubrega, naročito kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Ako se javi angioedem, terapija ramiprilom se mora prekinuti.

Odmah se mora uvesti hitna terapija. Pacijenta treba držati pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti ga nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući lek ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javlja se bol u abdomenu (sa mučninom ili povraćanjem ili bez njih).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze leka ramipril. Terapija ramiprilom ne sme se inicirati pre isteka 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vidagliptinom može može dovesti do povećanog rizika za pojavu angioedema (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5.) Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Povećana je verovatnoća javljanja i ozbiljnost anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene tokom inhibicije ACE. Pre desenzibilizacije treba razmotriti privremeno prekidanje terapije ramiprilom.

Serumski kalijum

Primećena je hiperkalemija kod nekih pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući i ramipril. ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Pacijenti kod kojih postoji rizik od nastanka hiperkalemije uključuju one sa insuficijencijom bubrega, starije pacijente (>70 godina), pacijente sa nekontrolisanim dijabetes melitusom, ili one koji koriste kalijumove soli, diuretike koji zadržavaju kalijum i druge aktivne supstance koje dovode do povećanja kalijuma u plazmi (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotenzina), ili stanja kao što su dehidratacija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza. Ako je potrebna istovremena terapija gore navedenim proizvodima, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu pacijenta (videti odeljak 4.5).

Hiponatremija

Sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone - SIADH) i posledična hiponatremija su primećeni kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom.

Savetuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata i kod drugih pacijenata sa rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Retko su se javile neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija, a bila je zabeležena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih zrnaca kako bi se omogućilo otkrivanje potencijalne leukopenije. Češće praćenje se savetuje u početnoj fazi terapije i kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega, kod onih koji istovremeno imaju kolagensku bolest (npr. eritemski lupus ili skleroderma) i kod svih pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji mogu da prouzrokuju promene u krvnoj slici (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori izazivaju veći broj angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može da bude manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod osoba crne

rase nego kod pacijenata koji nisu crne rase, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da je kašalj bio neproduktivan i uporan i da se izgubio posle ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vreme hipertenzivne krize nisu potvrđeni.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Pacijenti koji boluju od insuficijencije srca moraju se oprezno lečiti. U dugotrajnim, placebo kontrolisanim istraživanjima kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabeležena učestalost edema pluća bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK su povećane kod pacijenata sa umanjenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Primenu amlodipina treba zbog toga započeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega, a treba biti oprezan i kod uvođenja terapije i prilikom povećavanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata treba oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne može da se ukloni dijalizom.

U vezi sa ramiprilom

Kontraindikovane kombinacije

Ekstrakorporalne terapije kod kojih dolazi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što je to slučaj kod dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama sa visokim protokom (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina niske gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenziva.

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana, jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Mere opreza pri upotrebi leka

Kalijumove soli, heparin, duretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju kalijum u plazmi (uključujući antagoniste receptora angiotenzina II, takrolimus, ciklosporin): Može se javiti hiperkalemija, zbog toga je neophodno pažljivo praćenje kalijuma u serumu. Potreban je oprez i pri primeni ramiprila u kombinaciji sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su

trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Zato se ne preporučuje kombinovanje ramiprila sa navedenim lekovima.

Ciklosporin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivni lekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu da smanje krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin): Može se pretpostaviti povećanje rizika od hipotenzije (videti odeljak 4.2 o diureticima).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa ACE inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzin II ili aliskirenom:

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da izmene broj krvnih zrnaca: Povećana verovatnoća hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da dovedu do smanjenja ekskrecije litijuma i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Mora se pratiti koncentracija litijuma.

Antidijabetici uključujući insulin: Mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina: Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila. Osim toga, istovremena terapija ACE inhibitorima i lekovima NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja kalemije.

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vidagliptinom može može dovesti do povećanog rizika za pojavu angioedema (videti odeljak 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Dejstva drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin: Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji uzimaju klamitromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata prilikom istovremene upotrebe amlodipina i klaritromicina.

CYP3A4 induktori: Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i tokom terapije maligne hipertermije.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Amlodipin aditivno deluje na snižavanje krvnog pritiska izazvano delovanjem drugih lekova sa antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus: Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje njegove doze kada je potrebno.

mTOR inhibitori

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nisu vršena istraživanja interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca i drugih populacija, osim kod pacijenata sa izvršenom transplantacijom bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalne koncentracije (prosečno 0% - 40%) ciklosporina. Treba razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenta sa presađenim bubregom koji dobijaju amlodipin i, prema potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa primenom samo simvastatina. Ograničite dozu simvastatina kod pacijenta koji dobijaju amlodipin na 20 mg dnevno.

U kliničkim studijama interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Imajući u vidu dejstvo pojedinačnih aktivnih supstanci ove fiksne kombinacije na trudnoću ili dojenje:

Lek Rameam se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, a kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lek Rameam se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju lekom Rameam treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Lek Rameam se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4), a kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3).

Nema konačnih epidemioloških dokaza vezanih za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti i odeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Nije utvrđena bezbedna primena amlodipina tokom trudnoće kod ljudi.

U istraživanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri primeni visokih doza (videti odeljak 5.3).

Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i plod.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog toga što nema dovoljno dostupnih podataka o upotrebi ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2), ramipril se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost. U jednom istraživanju na pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Lek Rameam može da ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica, glavobolja, nesvestica) mogu da umanje sposobnost pacijenta za koncentraciju i reakciju, zato je veoma važno ustanoviti rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od posebne važnosti (npr. upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se može javiti naročito na početku terapije ili kada se sa drugih lekova prelazi na lek Rameam. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil ramiprila uključuje uporni suvi kašalj i reakcije izazvane hipotenzijom. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju moždani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalemiju, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, ozbiljne reakcije na koži i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće zabeležene neželjene reakcije tokom terapije amlodipinom su pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti rumenila, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edem i malaksalost.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana uz pomoć sledeće konvencije:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene tokom nezavisnih terapija ramiprilom i amlodipinom:

*najčešće sa holestazom Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema podataka o predoziranju lekom koji sadrži ramipril i amlodipin, kod ljudi. U vezi sa ramiprilom

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu da uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suporativna. Predložene mere uključuju prvo detoksikaciju (ispiranje želuca, primenu adsorbenasa) i mere za obnavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu alfa 1 adrenergičkih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se slabo uklanja iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

U vezi sa amlodipinom

Iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da veliko predoziranje može da dovede do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, kao i kontrolu volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primena vazokonstriktora može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenski kalcijum-glukonat može da bude koristan kao antagonist blokade kalcijumovih kanala.

Ispiranje želuca može biti od koristi u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca se pokazalo da primena aktivnog uglja i do 2 sata nakon unosa amlodipina od 10 mg može da smanji stopu resorpcije amlodipina.

Pošto se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine, nije verovatno da će biti koristi od dijalize.