XANIRVA® 20mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01 Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), pri čemu postoji bliska korelacija sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila za PT vrednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18- 30 sati nakon uzimanja tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamskog dejstva rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe se produžavaju zavisno od doze; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod dece pokazuju blisku korelaciju sa koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna sa nagibom pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema većim ili manjim vrednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom u mikrogram/L (za opseg uočenih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece videti Tabelu 13 u odeljku 5.2). Kad se anti-Xa test primenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije utvrđen prag za efikasnost ili bezbednost primene.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana bilo je osmišljeno tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili lek rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (doza od 15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca.

34,9% pacijenata su lečeni acetilsalicilnom kiselinom, a 11,4% nekim od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin za postizanje primarnog zbirnog parametra praćenja kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI,

0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost).

Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani prema ITT (engl. intention to treat), primarni događaji su se desili kod 269 na terapiji rivaroksabanom (2,12% godišnje) i 306 na terapiji varfarinom (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja testirane po hijerarhijskom redosledu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0), srednja vrednost od 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Rage, vreme provedeno u ciljnom rasponu INR vrednosti od 2,0 do 3,0) u kvartilima jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, odnos rizika (HR, engl. hazard ratio) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz studije faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz faze III studije ROCKET AF

a) Populacija na kojoj se procenjuje bezbednost, na terapiji

*Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemom u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrednost CHADS² skora je bila 1,9 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost CHADS² skora bila 3,5 dok je srednja vrednost HAS- BLED skora bila 2,8. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana za CNS su zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, kod više od 162000 pacijenata iz četiri zemlje, rivaroksaban je propisan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je zahtevalo hospitalizaciju iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI

0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40

(95% CI 0,25 – 0,65) za druga krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa prilagođenom dozom VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Korišćene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) (sa prethodnim lečenjem 1-5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (sa prethodnim lečenjem od najmanje tri nedelje). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija koja nije povezana za CNS, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se javio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i kod 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod u ispitivanju bezbednosti (ozbiljno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju postupku PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala dozu od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala dozu od 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antitrombocitnu terapiju (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) (npr. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK] tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno u dozi od 10 mg kod ispitanika sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz

malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 redom (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001, redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja - kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) javio se kod 41 (5,9%) ispitanika u grupi 1, 36 (5,1%) ispitanika u grupi 2, i 36 (5,2%) ispitanika u grupi 3. Svaki od režima sa rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Primarni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je bilo osmišljeno tako da se pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnoj terapiji i u nastavku lečenja akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Ispitano je preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno kombinovano trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U Einstein PE studiji uključeno je 4832 pacijenata sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U obe studije, Einstein TDV i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K sve dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu ( ≥ 2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagoniste vitamina K radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U studiji Einstein Extension kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je bila upoređena sa placebom.

U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni parametar efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnost usled svih uzroka.

U studiji Einstein Choice, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12

meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana). Urađeno je poređenje uzimanja rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno i rivaroksabana u dozi od 10 mg jednom dnevno, sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir parametar rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein TDV studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika (HR) 0,67 ((95% CI: 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom od 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana, i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range, vreme u ciljnom INR rasponu od 2,0 – 3,0) u tercilima podjednakih veličina i incidence rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i za sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bile slične u obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein TDV studije faze III

1. Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

2. Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K (VKA)

• p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određenom odnosu rizika HR od 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

  U Einstein PE studiji (videti Tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/antagonist vitamina K (VKA) za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika HR: 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega – prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% od vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena provedenog unutar terapijskog raspona (vreme u ciljnom rasponu od 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bila 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

  Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

  Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein PE studije faze III

  Populacija uključena u studiju	4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom plućnom embolijom(PE)
  Terapijska doza i trajanje terapije	Rivaroksabana) 3, 6 ili 12 meseciN=2419	Enoksaparin/VKAb) 3, 6 ili 12 meseciN=2413
  Simptomatska rekurentna VTE*	50(2,1%)	44(1,8%)
  - Simptomatska rekurentna PE	23(1,0%)	20(0,8%)
  - Simptomatska rekurentna TDV	18(0,7%)	17(0,7%)
  - Simptomatska PE i TDV	0	2(<0,1%)
  - PE sa smrtnim ishodom/smrtgde se PE ne može isključiti	11(0,5%)	7(0,3%)
  Ozbiljno krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nijeklasifikovano kao ozbiljno	249(10,3%)	274(11,4%)
  Ozbiljna krvarenja	26(1,1%)	52(2,2%)

  1. Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno

  2. Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K (VKA)

• p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unapred određenom odnosu rizika HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

  Sprovedena je unapred specifikovana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti Tabelu 8).

  Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studija Einstein TDV i Einstein PE faze III

  Populacija uključena u studiju	8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom TDV ili PE
  Terapijska doza i trajanje terapije	Rivaroksabana)3, 6 ili 12 meseci N=4150	Enoksaparin/VKAb)3, 6 ili 12 meseci N=4131
  Simptomatska rekurentna VTE*	86(2,1%)	95(2,3%)
  - Simptomatska rekurentna PE	43(1,0%)	38(0,9%)
  - Simptomatska rekurentna TDV	32(0,8%)	45(1,1%)
  - Simptomatska PE i TDV	1(<0,1%)	2(<0,1%)
  - PE sa smrtnim ishodom/smrtgde se PE ne može isključiti	15(0,4%)	13(0,3%)
  Ozbiljno krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nijeklasifikovano kao ozbiljno	388(9,4%)	412(10,0%)
  Ozbiljna krvarenja	40(1,0%)	72(1,7%)

  1. Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno

  2. Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K (VKA)

• p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određenom HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

  Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).

  U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) nije postojala značajno brojčano veća stopa incidence kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao veću učestalost kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

  Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Extension faze III

  Populacija uključena u studiju	1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju rekurentnevenske tromboembolije
  Terapijska doza i trajanje terapije	Rivaroksabana)6 ili 12 meseci N=602	Placebo6 ili 12 meseci N=594
  Simptomatska rekurentna VTE*	8(1,3%)	42(7,1%)
  - Simptomatska rekurentna PE	2(0,3%)	13(2,2%)
  - Simptomatska rekurentna TDV	5(0,8%)	31(5,2%)

  - PE sa smrtnim ishodom/smrt	1	1
  gde se PE ne može isključiti	(0,2%)	(0,2%)
  Ozbiljna krvarenja	4	0
  	(0,7%)	(0,0%)
  Klinički značajna krvarenja koja	32	7
  nisu klasifikovana kao ozbiljna	(5,4%)	(1,2%)

  a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

• p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

  U studiji Einstein Choice (videti Tabelu 10) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg bio je superioran u pogledu primarnog ishoda efikasnosti prema acetilsalicilnoj kiselini u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg.

  Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Choice faze III

  Populacija uključena u studiju	3396 pacijenata je nastavilo sa terapijom i prevencijomrekurentne venske tromboembolije
  Terapijska doza	Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno N=1107	Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno N=1127	Acetilsalicilna kiselina100 mg jednom dnevnoN=1131
  Medijana trajanja terapije[interkvartilni raspon]	349 [189-362] dana	353 [190-362] dana	350 [186-362] dana
  - Simptomatskarekurentna VTE	17(1,5%)*	13(1,2%)**	50(4,4%)
  - Simptomatskarekurentna PE	6(0,5%)	6(0,5%)	19(1,7%)
  - Simptomatskarekurentna TDV	9(0,8%)	8(0,7%)	30(2,7%)
  - PE sa smrtnim ishodom/smrtgde se PE ne može isključiti	2(0,2%)	0(0,0%)	2(0,2%)
  Simptomatska rekurentna VTE, infarkt miokarda, moždani udar, ili sistemska embolija koja nijepovezana sa CNS-om	19(1,7%)	18(1,6%)	56(5,0%)
  Ozbiljna krvarenja	6(0,5%)	5(0,4%)	3(0,3%)
  Klinički značajna krvarenja kojanisu klasifikovana kao ozbiljna	30(2,7%)	22(2,0%)	20(1,8%)
  Simptomatska rekurentna VTEili ozbiljna krvarenja (ukupna klinička korist)	23(2,1%)+	17(1,5%)++	53(4,7%)

• p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz program studije faze III-EINSTEIN, sprovedena je i prospektivna, neintervencijska, otvorena kohortna studija (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom trombozom dubokih vena (TDV) kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnog krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali rezidualni ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za poređenje rivaroksabana i standardne terapije, bile su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih

uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Nakon dobijanja dozvole, u neintervencijskoj studiji kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje bez kancera u anamnezi rivaroksaban je bio propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stope događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se u rasponu 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu (UK) do 2,30 (95% CI 2.11 - 2.51) u Nemačkoj. Stope krvarenja koje je dovelo do hospitalizacije na 100 pacijent- godina bile su 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 - 1,17) za

gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0.,6 - 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za druga krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 dece sa potvrđenim akutnim VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno telesnoj masi pacijenta uzrasta od rođenja do manje od 18 godina dovelo je do izloženosti rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV lečenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (videti odeljak 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom sprovedeno kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenim akutnim VTE.

Bilo je 276 dece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 deteta uzrasta < 2 godine.

Indeks VTE bio je kategorisan ili kao VTE povezan sa centralnim venskim kateterom (CVK-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (engl. cerebral vein and sinus thrombosis, CVST), (74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući TDV i PE (ne-CVK-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod dece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVK-VTE, i to kod 211 (76,4%) dece; kod

dece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) dece, a kod dece uzrasta od < 2 godine to je bio CVK-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo dece uzrasta < 6 meseci sa CVST. Dvadesetdva (22) pacijenta sa CVST imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) dece.

Pacijenti su prvo lečeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina, niskomolekularnog heparina ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i zatim randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim telesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog lečenja od 3 meseca (1 mesec za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog lečenja ponovljeno je dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ukoliko je to bilo klinički moguće. Ispitivano lečenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema proceni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 meseci (za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE do 3 meseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski rekurentni VTE. Primarni ishod bezbednosti primene bio je kombinacija ozbiljnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije klasifikovano kao ozbiljno (engl. clinically relevant non major-bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbednosti primene procenio je nezavisni komitet koji nije bio upoznat sa dodeljenim lečenjem. Rezultati za efikasnost i bezbednost primene prikazani su u Tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentni VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javio se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kombinacija velikog krvarenja i CRNMB prijavljena je kod

10 od 329 pacijenata (3%) lečenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) lečena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski rekurentni VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi lečenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi lečenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombom na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata lečenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata lečenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) dece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom lečenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) dece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda lečenja

*FAS (engl. full analysis set) = analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbednost primene na kraju glavnog perioda lečenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbednosti primene, sva deca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog leka

Profil efikasnosti i bezbednosti primene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji sa VTE bio je uglavnom sličan onome kod odrasle populacije sa TDV/PE, međutim, udeo ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je veći u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom populacijom sa TDV/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U sprovedenom randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom ishoda, primena rivaroksabana je upoređivana sa primenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, i koji imaju veliki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni nalaz na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipidno antitelo i anti-beta 2-glikoproteinsko-I antitelo). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno pre planiranog vremena zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala dozu od 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (dozu od 15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina CrCl<50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (vrednost INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih tromboembolijskih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) koji su primali rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Navedene informacijie odnose se na podatke kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C^max) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i dozu od 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok - natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili C^max rivaroksabana pri dozama od 2,5 mg i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije utvrđena je oralna bioraspoloživost od 66% za tablete u dozi od 20 mg kada se lek uzima natašte. Kada se rivaroksaban u dozi od 20 mg uzima uz obrok, primećuje se povećanje srednje vredosti PIK za 39%, u poređenju sa uzimanjem tablete natašte, što ukazuje na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban u dozi od 15 mg i 20 mg treba da se uzimaju sa hranom (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg, jednom dnevno, natašte. Rivaroksaban u dozi od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuje proporcionalnost sa dozom. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem leka, odnosno brzinom rastvaranja iz tablete, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u opsegu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Uočeno je smanjenje vrednosti PIK za 29% i C^max za 56% u poređenju sa tabletom kada se rivoraksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dodatno smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u uzlaznom delu kolona. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene resorpcije i sa tim u vezi smanjene izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i C^max) bili su uporedive za dozu od 20 mg rivaroksabana primenjenu oralno u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovane u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u poređenju sa vrednostima dobijenim prilikom primene cele tablete. Obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ove studije bioraspoloživosti verovatno su primenljivi i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece. Kao i kod odraslih, kod dece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju. Nije zapažena nikakva razlika u brzini resorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene kod dece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg telesne težine), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju uz obrok.

Tablete rivaroksabana u dozi od 20 mg potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (videti odeljak 4.2). Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki, oko 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je srednje veličine, sa V^ss od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih osoba, 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, od čega se polovina eliminiše putem bubrega, a druga polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se direktno putem bubrega u urinu kao neizmenjena aktivna supstanca, pretežno aktivnom renalnom sekrecijom.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP nezavisnim mehanizmima. Oksidativna razgradnja morfolinonske grupe i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavna mesta biotransformacije. Prema rezultatima in vitro istraživanja, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P- glycoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Nepromenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u humanoj plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Nakon intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene, eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnom za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 L/h za ispitanika telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti za dispoziciju poluvremena eliminacije (t^1/2) procenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modelovanja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 sati kod dece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno do 1,6 sati kod dece mlađe od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Kod odraslih osoba, nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije pokazala značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dece muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Stariji pacijenti su bili izloženi većim koncentracijama u plazmi nego mlađi, pri čemu je srednja vrednost PIK bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih osoba, ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imale su samo mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod dece, rivaroksaban se dozira na osnovu telesne mase. Eksploratorna analiza nije pokazala značajan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece

Etničke razlike

Kod odraslih osoba, nisu uočene klinički značajne etničke razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između pripadnika bele rase, crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca i Kineza.

Eksploratorna analiza nije pokazala značajne etničke razlike u izloženosti rivaroksabanu među japanskom, kineskom ili azijskom decom izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavali su samo male promene u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je bilo približno uporedivo sa vrednostima kod odgovarajuće zdrave kontrolne grupe. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK rivaroksabana se značajno povećala za 2,3 puta, u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije rivaroksabana bila je povećana 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, smanjila se i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT se slično produžilo za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je rezultovalo većim nagibom krive odnosa PK/PD između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

Kod dece sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih kliničkih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih je postojalo povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmerenim vrednostima klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) povećale su se 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog efekta bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima. Slično tome, PT se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Kod dece uzrasta od 1 godine i starije sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m²) nema dostupnih kliničkih podataka.

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno za lečenje akutne tromboze dubokih vena geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila 215 (22-535), odnosno 32 (6-239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti slične postignutoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Objedinjeni prikaz vrednosti (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija rivaroksabana u plazmi (mikrograma/L) u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrednosti manje od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamenjene vrednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 mikrograma/L)

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike leka

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekoliko ciljanih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje E^max modelom. Podaci za PT se uopšteno bolje mogu opisati

modelom linearnog preseka. Nagib pravca se značajno razlikovao, u zavisnosti od toga koji je PT reagens korišćen. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib pravca je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost za primenu u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza (5 mPa s) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete (Opadry Brown 03F565080):

Hipromeloza (6 mPa s) Titan-dioksid (E-171) Makrogol 3350

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E-172)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultovati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene doze pripremljene od usitnjene tablete rivaroksabana u dozi od 20 mg odmah treba da sledi enteralna ishrana.