Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici). Insulini i analozi, parenteralni, brzog dejstva ATC šifra: A10AB05 Mehanizam dejstva

Fiasp je brzodelujuća formulacija insulin asparta.

Primarna aktivnost leka Fiasp je regulacija metabolizma glukoze. Insulini, uključujući i insulin aspart, aktivnu supstancu leka Fiasp, specifično deluju vezivanjem na receptore insulina. Insulin se vezuje za receptore i snižava nivo glukoze u krvi olakšavanjem unosa glukoze u ćelije skeletnih mišića i masno tkivo, kao i inhibicijom otpuštanja glukoze iz jetre. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima, inhibira proteolizu i poboljšava sintezu proteina.

Farmakodinamski efekat

Fiasp je formulacija insulin asparta koja se uzima uz obrok, a kojoj je dodat nikotinamid (vitamina B3) što dovodi do brže početne resorpcije insulina u poređenju sa lekom NovoRapid.

Početak delovanja bio je 5 minuta brži, a vreme do postizanja maksimalne brzine infuzije glukoze nastupilo je 11 minuta ranije sa lekom Fiasp nego sa lekom NovoRapid. Maksimalano dejstvo na snižavanje glukoze primenom leka Fiasp nastupilo je između 1 i 3 sata nakon ubrizgavanja. Efekat snižavanja glukoze tokom prvih 30 minuta (PIKGIR, 0-30 min) iznosio je 51 mg/kg sa lekom Fiasp, a 29 mg/kg sa lekom NovoRapid (odnos Fiasp/NovoRapid: 1,74 [1,47; 2,10]95% CI). Ukupan efekat snižavanja glukoze i maksimalan (GIRmax) efekat snižavanja glukoze između lekova Fiasp i NovoRapid bili su uporedivi. Ukupan i maksimalan efekat snižavanja glukoze leka Fiasp linearno se povećavaju sa povećanjem doze unutar terapijskog raspona doza.

Trajanje dejstva bilo je kraće za lek Fiasp u poređenju sa lekom NovoRapid, i traje 3-5 sati.

Intraindividualna varijabilnost efekta snižavanja glukoze dan za danom bila je kod pacijenata niska za lek Fiasp kako za rani (PIKGIR, 0-1h, CV~26%), tako i za ukupni (PIKGIR, 0-12h, CV~18%) i za maksimalni efekat snižavanja glukoze (GIRmax, CV~19%).

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Fiasp je ispitivan kod 2068 randomizovanih odraslih pacijenata sa dijabetes melitus-om tip 1 (1143 pacijenta) i dijabetes melitusom tip 2 (925 pacijenata) u 3 ispitivanja efikasnosti i bezbednosti (tokom 18–26 nedelja lečenja).

Pacijenti sa dijabetes melitusom tip 1

Efekat lečenja lekom Fiasp u postizanju glikemijske kontrole procenjivan je prilikom primene leka uz obrok ili nakon obroka. Lek Fiasp, koji je primenjen uz obrok, pokazao je neinferirornost u poređenju sa lekom NovoRapid u snižavanju HbA1c, a poboljšanje HbA1c statistički je značajno išlo u korist leka Fiasp. Fiasp primenjen nakon obroka postigao je slično sniženje HbA1c kao lek NovoRapid primenjen za vreme obroka (Tabela 3).

Tabela 3 Rezultati 26-nedeljnog ispitivanja bazal-bolus terapije kod pacijenata sa dijabetesom tip 1

Fiasp uz obrok + insulin detemir		Fiasp nakon obroka + insulin detemir	NovoRapid uz obrok + insulin detemir
N	381	382	380
HbA1c (%)
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	7,6  7,3	7,6  7,5	7,6  7,4
Prilagođena promena od početne vrednosti	-0,32	-0,13	-0,17
Procenjena razlika u lečenju	-0,15 [-0,23;-0,07]CE	0,04 [-0,04;0,12]D
HbA1c (mmol/mol)
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	59,7  56,4	59,9  58,6	59,3  57,6
Prilagođena promena od početne vrednosti	-3,46	-1,37	-1,84
Procenjena razlika u lečenju	-1,62 [-2,50;-0,73]CE	0,47 [-0,41;1,36]D
Povećanje glukoze 2 h nakon obroka
(mmol/L)A
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	6,1  5,9	6,1  6,7	6,2  6,6
Prilagođena promena od početne vrednosti	-0,29	0,67	0,38
Procenjena razlika u lečenju	-0,67 [-1,29;-0,04]CE	0,30 [-0,34;0,93]D
Povećanje glukoze 1 h nakon obroka
(mmol/L)A
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	5,4  4,7	5,4  6,6	5,7  5,9
Prilagođena promena od početne vrednosti	-0,84	1,27	0,34
Procenjena razlika u lečenju	-1,18 [-1,65;-0,71]CE	0,93 [0,46;1,40]D
Telesna masa (kg)
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	78,6  79,2	80,5  81,2	80,2  80,7
Prilagođena promena od početne vrednosti	0,67	0,70	0,55
Procenjena razlika u lečenju	0,12 [-0,30;0,55]C	0,16 [-0,27;0,58]D
Zabeležena stopa teške ili GK potvrđene
hipoglikemijeB po pacijent-godini
izloženosti (procenat pacijenata)	59,0 (92,7)	54,4 (95,0)	58,7 (97,4)
Procenjen odnos stopa	1,01 [0,88;1,15]C	0,92 [0,81;1,06]D

Početne vrednosti, Vrednosti na kraju ispitivanja dobijene su na osnovu srednjih poslednjih dostupnih zabeleženih vrednosti. 95% - tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’

A Test sa obrokom

B Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) ili hipoglikemija potvrđena izmerenim vrednostima glukoze u krvi (GK) definisanim kao epizode potvrđene vrednošću glukoze u plazmi <3,1 mmol/L bez obzira na simptome

C Razlika za Fiasp uz obrok – NovoRapid uz obrok

D Razlika za Fiasp nakon obroka – NovoRapid uz obrok

E Statistički značajno u korist leka Fiasp uz obrok

33,3% pacijenata lečenih lekom Fiasp primenjenim uz obrok postigli su HbA1c od <7% u poređenju sa 23,3% pacijenata lečenih lekom Fiasp primenjenim nakon obroka i 28,2% pacijenata lečenih lekom NovoRapid primenjenim uz obrok. Procenjeni izgledi za postizanje HbA1c <7% statistički su značajno veći sa lekom Fiasp primenjenim uz obrok nego sa lekom NovoRapid primenjenim uz obrok (odnos mogućnosti (engl. odds ratio): 1,47 [1,02; 2,13]95% CI). Nije pokazana statistički značajna razlika između leka Fiasp nakon obroka i leka NovoRapid uz obrok.

Fiasp koji je primenjen uz obrok doveo je do značajno nižeg povećanja glukoze 1 i 2 sata nakon obroka u poređenju sa lekom NovoRapid primenjenim uz obrok. Fiasp primenjen nakon obroka postigao je veće povećanje glukoze 1 sat nakon obroka i uporedivo povećanje glukoze 2 sata nakon obroka u poređenju sa lekom NovoRapid primenjenim uz obrok (Tabela 3).

Medijana ukupne doze bolus insulina na kraju ispitivanja bila je slična za Fiasp primenjen uz obrok, Fiasp primenjen nakon obroka i NovoRapid primenjen uz obrok (promena od početnih vrednosti do kraja ispitivanja: Fiasp uz obrok: 0,33→0,39 jedinica/kg/dan; Fiasp nakon obroka: 0,35→0,39 jedinica/kg/dan; i NovoRapid uz obrok: 0,36→0,38 jedinica/kg/dan). Promene u medijani ukupne doze bazalnog insulina od početka ispitivanja do kraja ispitivanja bile su uporedive za Fiasp primenjen uz obrok (0,41→0,39 jedinica/kg/dan), Fiasp primenjen nakon obroka (0,43→0,42 jedinica/kg/dan) i NovoRapid primenjen uz obrok (0,43→0,43 jedinica/kg/dan).

Pacijenti sa dijabetes melitusom tip 2

Snižavanje HbA1c od početnih vrednosti do kraja ispitivanja je bilo neinferiorno u poređenju sa onim postignutim sa lekom NovoRapid (Tabela 4).

Tabela 4 Rezultati 26-nedeljnog ispitivanja bazal-bolus terapije sa dijabetesom tip 2

Fiasp + insulin glargin			NovoRapid + insulin glargin
N	345		344
HbA1c (%)
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	8,0  6,6		7,9  6,6
Prilagođena promena od početne vrednosti	-1,38		-1,36
Procenjena razlika u lečenju		-0,02 [-0,15;0,10]
HbA1c (mmol/mol)
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	63,5  49,0		62,7  48,6
Prilagođena promena od početne vrednosti	-15,10		-14,86
Procenjena razlika u lečenju		-0,24 [-1,60;1,11]
Povećanje glukoze 2 h nakon obroka
(mmol/L) A
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	7,6  4,6		7,3  4,9
Prilagođena promena od početne vrednosti	-3,24		-2,87
Procenjena razlika u lečenju		-0,36 [-0,81;0,08]
Povećanje glukoze 1 h nakon obroka
(mmol/L)A
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	6,0  4,1		5,9  4,6
Prilagođena promena od početne vrednosti	-2,14		-1,55
Procenjena razlika u lečenju		-0,59 [-1,09;-0,09]C
Telesna masa (kg)
Početna vrednost  Kraj ispitivanja	89,0  91,6		88,3  90,8
Prilagođena promena od početne vrednosti	2,68		2,67
Procenjena razlika u lečenju		0,00 [-0,60;0,61]
Zabeležena stopa teške ili GK
potvrđene hipoglikemijeB po
pacijent-godini izloženosti (procenat
pacijenata)	17,9 (76,8)		16,6 (73,3)
Procenjen odnos stopa		1,09 [0,88;1,36]

Početne vrednosti, Vrednosti na kraju ispitivanja dobijene su na osnovu srednjih poslednjih dostupnih zabeleženih vrednosti. 95% -tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’

A Test sa obrokom

B Teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) ili hipoglikemija potvrđena izmerenim vrednostima glukoze u krvi (GK) definisanim kao epizode potvrđene vrednošću glukoze u plazmi <3,1 mmol/L bez obzira na simptome

C Statistički značajno u korist leka Fiasp

Doziranje nakon obroka nije ispitivano kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

74,8% pacijenata lečenih lekom Fiasp postigli su ciljni HbA1c od <7% u poređenju sa 75,9% pacijenata lečenih lekom NovoRapid. Nije postojala statistički značajna razlika između lekova Fiasp i NovoRapid u procenjenim mogućnostima postizanja HbA1c <7%.

Medijana ukupne doze bolus insulina na kraju ispitivanja bila je slična za Fiasp i NovoRapid (promena od početnih vrednosti do kraja ispitivanja: Fiasp: 0,21→0,49 jedinica/kg/dan i NovoRapid: 0,21→0,51 jedinica/kg/dan). Promene u medijani ukupne doze bazalnog insulina od početka do kraja ispitivanja bile su uporedive za Fiasp (0,56→0,53 jedinica/kg/dan) i NovoRapid (0,52→0,48 jedinica/kg/dan).

Starije osobe

U tri kontrolisana klinička ispitivanja, 192 od 1219 (16%) pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 ili dijabetes melitusom tip 2 lečenih lekom Fiasp imali su ≥65 godina, a njih 24 od 1219 (2%) imali su ≥75 godina. Nisu zabeležene ukupne razlike u bezbednosti ili efikasnosti između starijih i mlađih pacijenata.

Kontinuirana supkutana insulinska infuzija (KSII)

Randomizovano (2:1), 6-nedeljno, duplo slepo, aktivno kontrolisano kliničko ispitivanje sa uporednim grupama procenjivalo je kompatibilnost lekova Fiasp i NovoRapid kada se primenjuju pomoću sistema za KSII kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1. Nije bilo mikroskopski potvrđenih epizoda okluzija infuzionih setova, ni u grupi koja je primala lek Fiasp (N=25), ni u grupi koja je primala lek NovoRapid (N=12). Dva pacijenta u grupi koja je primala Fiasp zasebno su prijavila reakcije na mestu infuzije nastale usled lečenja.

U 2-nedeljnom ukrštenom ispitivanju, Fiasp je pokazao veći efekat snižavanja glukoze nakon obroka posle testa sa standardizovanim obrokom u odnosu na odgovor glukoze 1 i 2 sata nakon obroka (razlika u lečenju:

-0,50 mmol/L [-1,07; 0,07]95% CI odnosno -0,99 mmol/L [-1,95; -0,03]95% CI), u poređenju sa lekom NovoRapid uz primenu pomoću sistema za KSII.