Bendamustin Alkaloid® 25mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Bendamustin 25mg
Прва линија у лечењу хроничне лимфоцитне леукемије (Binet стадијум B или C) код пацијената за које комбинована хемиотерапија са флударабином није одговарајућа.
Монотерапија индолентног non-Hodgkin-овог лимфома код пацијената са прогресијом болести која се јавила током примене или 6 месеци након примене ритуксимаба или режима који садржи ритуксимаб.
Прва линија у лечењу мултиплог мијелома (Durie-Salmon стадијум II са прогресијом болести или стадијум III) у комбинацији са преднизоном код пацијената старијих од 65 година који не испуњавају услове за аутологну трансплантацију матичних ћелија и који у време постављања дијагнозе имају клинички евидентну неуропатију што онемогућава примену талидомида или бортезомиба.
Дозирање:
Монотерапија у лечењу хроничне лимфоцитне леукемије
Бендамустин-хидрохлорид у дози од 100 mg/m² површине тела 1. и 2. дана; сваке четврте недеље, до 6 пута.
Монотерапија у лечењу индолентних non-Hodgkin-ових лимфома рефракторних на ритуксимаб
Бендамустин-хидрохлорид у дози од 120 mg/m² површине тела 1. и 2. дана; сваке треће недеље, најмање 6 пута.
Мултипли мијелом
Бендамустин-хидрохлорид у дози од 120 - 150 mg/m² површине тела 1. и 2. дана, преднизон примењен интравенски или орално у дози од 60 mg/m² површине тела од 1. до 4. дана; сваке четврте недеље, најмање 3 пута.
Пацијенти са оштећењем функције јетре
На основу фармакокинетичких података, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем функције јетре (серумски билирубин < 1,2 mg/dL). Препоручује се примена 30% мањих доза код пацијената са умереним оштећењем функције јетре (серумски билирубин 1,2 – 3,0 mg/dL).
Нема доступних података за пацијенте са тешким оштећењем функције јетре (вредности серумског билирубина > 3,0 mg/dL) (видети одељак 4.3).
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
На основу фармакокинетичких података, прилагођавање дозе није потребно код пацијената са клиренсом креатинина > 10 mL/min. Искуство код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега је ограничено.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност примене бендамустин-хидрохлорида код деце нису још установљене. Тренутно доступни подаци нису довољни да би се могла дати препорука о дозирању.
Старији пацијенти
Нема доказа да је код старијих пацијената потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2). Начин примене
Примењује се интравенском инфузијом у трајању од 30 - 60 минута (видети одељак 6.6). Инфузија се мора применити под надзором лекара са знањем и искуством у примени хемиотерапијских лекова.
Слаба функција коштане сржи повезана је са повећањем хематолошке токсичности која настаје као последица примене хемиотерапије. Лечење се не сме започети ако број леукоцита падне на
< 3000/микролитар и/или број тромбоцита на < 75000/микролитар (видети одељак 4.3).
Лечење треба прекинути или одложити ако број леукоцита падне на < 3000/микролитар и/или број тромбоцита на < 75000/микролитар. Лечење се може наставити након што вредности леукоцита порасту на > 4000/микролитар, а тромбоцита на > 100000/микролитар.
Број леукоцита и тромбоцита достиже најмању вредност након 14-20 дана, а обнавља се након 3-5 недеља. Tоком периода када се не примењује терапија препоручује се строго праћење крвне слике (видети одељак 4.4).
У случају нехематолошке токсичности, смањење дозе треба да се заснива на најлошијем CTC степену из претходног циклуса. Препоручује се смањење дозе за 50% у случају CTC токсичности 3. степена. Прекид лечења се препоручује у случају CTC токсичности 4. степена. Ако је код пацијената потребно прилагодити дозу, индивидуално израчуната смањена доза мора се дати 1. и 2. дана одговарајућег терапијског циклуса.
За упутство о реконституцији лека пре примене видети одељак 6.6.
-
Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
-
Током дојења.
-
Тешко оштећење функције јетре (серумски билирубин > 3,0 mg/dL).
-
Жутица.
-
Тешка супресија коштане сржи и јако изражене промене у налазима крвне слике (пад броја леукоцита на < 3000/микролитар, и/или тромбоцита на < 75000/микролитар).
-
Велике хируршке интервенције у периоду од 30 дана пре почетка примене лека.
-
Инфекције, нарочито оне које су праћене леукоцитопенијом.
-
Вакцинација против жуте грознице.
Мијелосупресија
Код пацијената лечених бендамустин-хидрохлоридом може се развити мијелосупресија. У случају мијелосупресије повезане са применом лека, број леукоцита, тромбоцита, неутрофила и вредност хемоглобина морају се одређивати барем једанпут недељно. Пре почетка следећег циклуса терапије, препоручује се да параметри буду следећи: број леукоцита > 4000/микролитар и/или тромбоцита > 100000/микролитар.
Инфекције
Приликом примене бендамустин-хидрохлорида пријављене су озбиљне и инфекције са смртним исходом, укључујући бактеријске (пнеумонија, сепса) и опортунистичке инфекције као што је пнеумонија изазвана Pneumocystis jirovecii (PJP), инфекција varicella zoster вирусом (VZV) и инфекција цитомегаловирусом (CMV). Забележени су случајеви прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије (PML), укључујући и оне са смртним исходом, након употребе бендамустина, углавном у комбинацији са ритуксимабом или обинутузумабом. Лечење бендамустин-хидрохлоридом може узроковати продужену лимфоцитопенију (< 600/микролитар) и смањен број CD4-позитивних Т ћелија (помоћне Т ћелије) (< 200/микролитар) најмање 7-9 месеци након завршетка терапије. Лимфоцитопенија и смањење броја CD4-позитивних Т ћелија су израженији када се бендамустин комбинује са ритуксимабом. Пацијенти са лимфопенијом и смањеним бројем CD4-позитивних Т ћелија након лечења бендамустин-хидрохлоридом склонији су (опортунистичким) инфекцијама. У случају смањеног броја CD4- позитивних Т ћелија (< 200/микролитар), потребно је размотрити профилаксу пнеумоније изазвану бактеријом Pneumocystis jirovecii (PJP).
Код свих пацијената је током лечења неопходно пратити респираторне знакове и симптоме. Потребно је посаветовати пацијенте да одмах пријаве нове знакове инфекције, укључујући повишену телесну температуру или респираторне симптоме. Треба размотрити прекид терапије бендамустин-хидрохлоридом уколико се појаве знаци (опортунистичке) инфекције.
Треба узети у обзир PML у диференцијалној дијагнози код пацијената са новим или погоршаним неуролошким, когнитивним симптомима или знацима промена понашања. Ако се сумња на PML, треба предузети одговарајуће дијагностичке процедуре и обуставити лечење док се PML не искључи.
Хепатитис Б реактивација
Код пацијената који су хронични носиоци вируса хепатитиса Б дошло је до реактивације овог вируса након што су добили бендамустин-хидрохлорид. У неким случајевима је дошло до акутне инсуфицијенције јетре или фаталног исхода. Пре започињања терапије бендамустин-
хидрохлоридом пацијенте треба тестирати на инфекцију хепатитис Б вирусом (ХБВ). Потребно је консултовати експерте за болести јетре и лечење хепатитиса Б пре него што се иницира терапија код пацијената са позитивним тестовима на хепатитис Б (укључујући и оне са активним обољењем) и пацијената са позитивним тестом на ХБВ инфекцију током лечења. Код носиоца ХБВ-а који захтевају лечење бендамустин-хидрохлоридом треба пажљиво пратити знаке и симптоме активне ХБВ инфекције током терапије, као и неколико месеци након завршетка терапије (видети одељак 4.8).
Кожне реакције
Пријављен је велики број кожних реакција. Ови догађаји укључују осип, тешке кожне реакције и булозни егзантем. Током примене бендамустин-хидрохлорида пријављени су случајеви Stevens–Johnson-овог синдрома (SJS) и токсичне епидермалне некролизе (TEN) и реакција на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), неки од њих са смртним исходом. Пацијенте треба саветовати о знацима и симптомима ових реакција и да, уколико развију неки од ових симптома, одмах потраже медицинску помоћ. Неке реакције су се појавиле након примене бендамустин-хидрохлорида у комбинацији са другим антинеопластичним лековима, тако да прецизна повезаност ових реакција није сигурна. Када се кожне реакције појаве, могу прогредирати и погоршавати се наставком терапије. Ако кожне реакције прогредирају, потребно је привремено или трајно прекинути примену бендамустина. Лечење треба прекинути код тешких кожних реакција уколико се сумња на повезаност са бендамустин-хидрохлоридом.
Срчани поремећаји
За време терапије бендамустин-хидрохлоридом, концентрација калијума у крви код пацијената са срчаним поремећајима се мора пажљиво пратити и мора се надокнадити суплементима калијума када је његова концентрација К+< 3,5 мЕq/L, а потребно је урадити и ЕКГ преглед.
Приликом лечења бендамустин-хидрохлоридом пријављени су случајеви инфаркта миокарда са смртним исходом и срчанa инсуфицијенцијa. Треба пажљиво пратити пацијенте који болују или имају историју срчаних обољења.
Мучнина, повраћање
За симптоматско лечење мучнине и повраћања може се дати антиеметик.
Синдром лизе тумора
У клиничким испитивањима, код пацијената је забележен синдром лизе тумора који је повезан са применом бендамустина. Најчешће наступа у року од 48 сати након примене прве дозе бендамустина и, уколико се не интервенише, може довести до акутне бубрежне инсуфицијенције и смрти. Превентивне мере укључују одржавање одговарајућег статуса запремине телесних течности и пажљиво праћење биохемијских параметара у крви, нарочито калијума и концентрације мокраћне киселине и потребно је размотрити примену хипоурикемијских лекова (алопуринол и расбуриказа) пре започињања терапије. Међутим, било је неколико случајева Stevens-Johnson-овог синдрома и токсичне епидермалне некролизе кад се бендамустин примењује истовремено са алопуринолом.
Анафилакса
У клиничким испитивањима често су се појављивале реакције везане за примену инфузије бендамустин-хидрохлорида. Симптоми су углавном благи и укључују повишену телесну температуру (грозницу), језу, свраб и осип. У ретким случајевима настале су тешке анафилактичке и анафилактоидне реакције. Након првог циклуса терапије пацијенте треба питати имају ли симптоме који указују на реакције везане за примену инфузије. Код пацијената који су претходно имали реакције везане за примену инфузије потребно је размотрити увођење мера за спречавање тешких реакција у наредним циклусима, укључујући антихистаминике, антипиретике и кортикостероиде.
Пацијенти који су имали 3. или виши степен алергијске реакције, обично нису били поново изложени леку.
Немеланомски канцер коже
У клиничким студијама примећен је повећан ризик од немеланомског канцера коже (базоцелуларни карцином и сквамозни целуларни карцином) код пацијената који су лечени са бендамустином. Свим пацијентима се препоручује периодични преглед коже, посебно оним пацијентима који имају факторе ризика за канцер коже.
Контрацепција
Бендамустин-хидрохлорид има тератогена и мутагена својства.
Жене не смеју затруднети за време терапије овим леком. Мушкарци не смеју зачети дете током терапије и до 6 месеци након терапије. Пре лечења бендамустин-хидрохлоридом мушкарци треба да потраже савет о чувању сперме, због могуће иреверзибилне неплодности.
Екстравазација
У случају екстравазације треба одмах прекинути примену инјекције. Иглу треба извући након кратке аспирације. Након тога потребно је охладити захваћено подручје. Руку треба подићи. Додатна примена лекова попут кортикостероида нема јасне предности.
Нису спроведена испитивања интеракција in vivo.
Када се бендамустин комбинује са мијелосупресивним лековима, бендамустин и/или истовремено примењени лекови могу имати појачано дејство на коштану срж. Свако лечење које нарушава опште стање пацијената или функцију коштане сржи може појачати токсичност бендамустина.
Комбинација бендамустинa са циклоспорином или такролимусом може да резултује прејаком имуносупресијом уз ризик од лимфопролиферације.
Цитостатици могу смањити стварање антитела након вакцинације живим вирусима и могу повећати ризик од инфекције, што може довести до смртног исхода. Овај ризик је повећан код испитаника који већ примају имуносупресивну терапију због основне болести.
Метаболизaм бендамустина укључује цитохром P450 (CYP) 1А2 изоензим (видети одељак 5.2). Cтога постоји могућност за испољавање интеракције са инхибиторима ензима CYP1А2, као што су флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.
Педијатријска популација
Испитивања интеракција спроведена су само код одраслих.
Трудноћа
Нема довољно података о примени бендамустина код трудница. У претклиничким испитивањима, бендамустин-хидрохлорид је имао ембрио/фетолетална, тератогена и генотоксична својства (видети одељак 5.3). Током трудноће бендамустин се не сме примењивати, осим уколико примена лека није апсолутно неопходна. Мајку треба обавестити о ризицима за фетус. Ако је лечење бендамустином апсолутно неопходно током трудноће или ако трудноћа наступи током лечења, пацијенте треба обавестити о ризицима за нерођено дете и пажљиво их пратити. Треба размотрити могућност генетског саветовања.
Плодност
Жене током репродуктивног периода морају користити ефективне методе контрацепције пре и током терапије бендамустином.
Мушкарцима који се лече бендамустином саветује се да не зачињу дете током лечења и до 6 месеци након престанка лечења. Треба потражити савет о чувању сперме пре почетка лечења због могућности појаве иреверзибилне неплодности услед терапије бендамустином.
Дојење
Није познато да ли се бендамустин излучује у мајчино млеко, због чега је бендамустин контраиндикован током дојења (видети одељак 4.3). Дојење се мора прекинути током лечења бендамустином.
Лек бендамустин има велики утицај на способност управљања возилима или руковања машинама. Током лечења бендамустином пријављене су атаксија, периферна неуропатија и поспаност (видети одељак 4.8). Пацијенте треба упозорити да, ако осете ове симптоме, избегавају потенцијално опасне активности као што су управљање возилима и руковање машинама.
Најчешћа нежељене реакције бендамустин-хидрохлорида су хематолошке нежељене реакције (леукопенија, тромбоцитопенија), дерматолошка токсичност (алергијске реакције), општи симптоми (повишена телесна температура) и гастроинтестинални симптоми (мучнина, повраћање).
Следећа табела показује податке добијене током клиничких испитивања примене бендамустин- хидрохлорида.
| MedDRA | Веома често | Често | Повремено | Ретко | Веома | Непознато | |
| класификација | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 до | ≥ 1/1000 до | ≥ 1/10000 | ретко | (не може се | |
| Класа | < 1/10 | < 1/100 | до < 1/1 000 | < 1/10000 | проценити | ||
| система | на основу | ||||||
| органа | доступних | ||||||
| података) | |||||||
| Инфекције | и | Инфекција NOS | Пнеумонија | Сепса | Примарно | ||
| инфестације | укључујући | изазвана | атипично | ||||
| опортунистичке | Pneumocystis | запаљење | |||||
| инфекције (нпр. | jirovecii | плућа | |||||
| Херпес зостер, | |||||||
| цитомегало- | |||||||
| вирус, | |||||||
| хепатитис Б) | |||||||
| Неоплазме- | Синдром | Мијело- | |||||
| бенигне, | лизе тумора | диспласти- | |||||
| малигне и | чни синдром, | ||||||
| неспецифичне | акутна | ||||||
| (укључујући | мијелоидна | ||||||
| цисте и | леукемија | ||||||
| полипе) | |||||||
| Поремећаји | Леукопенија | Хеморагија, | Панцитопе- | Инсуфиције | Хемолиза | ||
| крви и лимфног | NOS, | Aнемија, | нија | нција | |||
| система | Тромбоцитопе- | Неутропени- | коштане | ||||
| нија, | ја | сржи | |||||
| Лимфопенија | |||||||
| Поремећаји имунског система | Преосетљи- вост NOS | Анафила- ктичка реакција, Aнафила- ктоиднареакција | Анафила- ктички шок | |||
| Поремећаји | Главобоља | Несаница, | Поспаност, | Дисгеузија, | ||
| нервног система | Вртоглавица | Aфонија | Парестезија, | |||
| Периферна | ||||||
| сензорна | ||||||
| неуропатија, | ||||||
| Aнтихолине | ||||||
| ргички | ||||||
| синдром, | ||||||
| Неуролошки | ||||||
| поремећаји, | ||||||
| Aтаксија, | ||||||
| Eнцефали- | ||||||
| тис | ||||||
| Кардиолошки | Поремећај | Перикардија- | Тахикарди- | Aтријална | ||
| поремећаји | срчане | лни изливи | ја | фибрилаци- | ||
| функције, | Инфаркт | ја | ||||
| као што су | миокарда, | |||||
| палпитације, | Срчана | |||||
| aнгина | инсуфиције- | |||||
| пекторис, | нција | |||||
| Aритмија | ||||||
| Васкуларни | Хипотензија, | Акутна | Флебитис | |||
| поремећаји | Хипертензија | циркулато- | ||||
| рна | ||||||
| инсуфиције | ||||||
| нција | ||||||
| Респираторни, | Поремећај | Плућна | Пнеумони- | |||
| торакални и | функције | фиброза | тис | |||
| медијастинални | плућа | Плућно | ||||
| поремећаји | алвеоларно | |||||
| крварење | ||||||
| Гастроинтести- | Мучнина, | Дијареја, | Хемораги- | |||
| нални | повраћање | Констипаци- | јски | |||
| поремећаји | ја, | езофагитис, | ||||
| Стоматитис | Гастроинте- | |||||
| стинално | ||||||
| крварење | ||||||
| Хепатобилија-рни поремећаји | Инсуфиције-нција јетре | |||||
| Поремећаји | Aлопеција, | Eритем, | Stevens – | |||
| коже и | Поремећаји | Дерматитис | Johnson-ов | |||
| поткожног | коже NOS, | Пруритус, | синдром, | |||
| ткива | Уртикарија | Maкулопа- | Токсична | |||
| пуларни | епидерма- | |||||
| осип, | лна | |||||
| Хиперхи- | некролиза | |||||
| дроза | (TEN), | |||||
| Реакција на |
| лек саеозинофи- лијом и системским симптоми-ма (DRESS)* | ||||||
| Поремећајирепродуктивног система и дојки | Аменореја | Неплодност | ||||
| Општи поремећаји иреакције на месту примене | Запаљење слузокожа,Замор, Пирексија | Бол, Језа, Дехидрата-ција, Aнорексија | Вишеструка инсуфицијенција органа | |||
| Испитивања | Смањење | Повећање | ||||
| вредности | вредности | |||||
| хемоглобина, | AST и ALT, | |||||
| Повећање | Повећање | |||||
| вредности | вредности | |||||
| креатинина, | алкалне | |||||
| Повећање | фосфатазе, | |||||
| вредности урее | Повећање | |||||
| вредности | ||||||
| билирубина, | ||||||
| Хипокалеми- | ||||||
| ја | ||||||
| Поремећаји | Бубрежна | |||||
| бубрега и | инсуфиције | |||||
| уринарног | нција, | |||||
| система | Нефрогени | |||||
| дијабетес | ||||||
| (енгл. | ||||||
| Nephrogenic | ||||||
| diabetes | ||||||
| insipidus) |
NOS = Није другачије дефинисано (енгл. Not otherwise specified) (*= комбинована терапија са ритуксимабом)
Опис одабраних нежељених реакција
Забележени су изоловани случајеви некрозе након случајне екстраваскуларне примене лека и синдром лизе тумора и анафилакса.
Повећан је ризик од мијелодиспластичног синдрома и акутних мијелоидних леукемија код пацијената лечених алкилирајућим лековима (укључујући бендамустин). Секундарно малигно обољење се може развити неколико година након престанка хемиотерапије.
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Након примене бендамустина инфузијом у трајању од 30 минута једном на сваке 3. недеље, највећа подношљива доза (МТD) била је 280 mg/m². Кардиолошки догађаји који су се појавили, CTC 2. степена и који су били у складу са исхемијским променама ЕКГ-а, сматрани су дозно ограничавајућим.
У накнадном испитивању када је била примењена инфузија бендамустина у трајању од 30 минута 1. и 2. дана сваке 3. недеље откривено је да је МТD био 180 mg/m2. Токсичност која ограничава дозу је била тромбоцитопенија 4. степена. Срчана токсичност није ограничавала дозу код оваквог распореда примене.
Мере против предозирања
Не постоји специфични антидот. Као делотворна противмера за контролу хематолошких нежељених дејстава може се применити пресађивање коштане сржи и давање трансфузија (тромбоцити, концентрат еритроцита) или се могу давати хематолошки фактори раста.
Бендамустин-хидрохлорид и његови метаболити могу се уклонити дијализом само у малој мери.
Farmakološki podaci - Bendamustin 25mg
Фармакотерапијска група: Aнтинеопластици; азотни пликавци
АТЦ шифра: L01AA09
Бендамустин-хидрохлорид је алкилирајући антинеопластик са јединственим деловањем. Антинеопластично и цитоцидно дејство бендамустин-хидрохлорида заснива се на унакрсном повезивању једноструких и двоструких ДНК ланаца алкилацијом. Последица тога је оштећење функције ДНК матрикса и онемогућавање синтезе и поправке ДНК. Антитуморско дејство бендамустин-хидрохлорида показало се у неколико испитивања in vitro на различитим људским туморским ћелијским линијама (карцином дојке, не-микроцелуларни и микроцелуларни карцином плућа, карцином јајника и различите леукемије) и in vivo у различитим експерименталним туморским моделима на туморима мишева, пацова и туморима људског порекла (меланом, карцином дојке, сарком, лимфом, леукемија и микроцелуларни карцином плућа).
Профил деловања бендамустин-хидрохлорида на ћелијске линије људских тумора разликује се од профила деловања других алкилирајућих средстава. Активна супстанца показала је врло малу до никакву унакрсну резистенцију код ћелијских линија људских тумора са различитим механизмима резистенције делимично због упоредиво трајне ДНК интеракције. Уз то се у клиничким испитивањима показало да не постоји потпуна унакрсна резистенција између бендамустина и антрациклина, алкилирајућих лекова или ритуксимаба. Међутим, број процењиваних испитника је мали.
Хронична лимфоцитна леукемија
Индикација за примену у хроничној лимфоцитној леукемији је подржана само у једном клиничком испитивању, отвореног типа у којем се бендамустин поредио са хлорамбуцилом. У
овом проспективном, мултицентричном, рандомизованом испитивању, било је укључено 319 претходно нелечених пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом Binet стадијума B или C, који захтевају лечење. Прва линија терапије бендамустин-хидрохлоридом у дози од 100 mg/m² i.v. 1. и 2. дана (BEN) је поређена са лечењем хлорамбуцилом у дози од 0,8 mg/kg 1. и
15. дана (CLB) током 6 циклуса код обе групе испитаника. Пацијенти су примали алопуринол због спречавања синдрома лизе тумора.
Пацијенти који су примали BEN терапију имали су значајно дужу медијану преживљавања без напредовања болести у односу на пацијенте који су били лечени CLB терапијом (21,5 према 8,3 месеци, p < 0,0001 на последњој провери током праћења лечења). Укупно преживљавање није било статистички значајно (није се постигла медијана). Медијана ремисије била је 19 месеци код испитаника на BEN терапији и 6 месеци на терапији CLB-ом (p < 0,0001). Приликом процене безбедности примене обе терапије, није показано неко неочекивано нежељено дејство, нити учесталост појаве нежељених дејстава. Доза терапије BEN била је смањена код 34% пацијената. Лечење терапијом BEN прекинуто је код 3,9% пацијената због алергијских реакција.
Индолентни non-Hodgkin-ови лимфоми
Индикација за индолентне non-Hodgkin-ове лимфоме се заснива на два неконтролисана испитивања фазе II.
У основном проспективном, мултицентричном испитивању отвореног типа, 100 пацијената са индолентним non-Hodgkin-овим лимфомом B-ћелија рефракторним на монотерапију или комбиновану терапију са ритуксимабом, било је лечено терапијом BEN као јединим леком. Пацијенти су примили медијану од 3 претходна циклуса хемиотерапије или биолошке терапије. Медијана претходних циклуса лека ритуксимаб била је 2. Код пацијената није било терапијског одговора или је дошло до прогресије болести током 6 месеци након лечења ритуксимабом. Доза BEN терапије износила је 120 mg/m² i.v. 1. и 2. дана и планирано је да се примењује најмање 6 циклуса. Трајање лечења зависило је од одговора (планирано је 6 циклуса). Стопа укупног одговора (енг. Overall Response Rate) била је 75% укључујући 17% потпуних (CR и CRu) и 58% делимичних одговора, према процени независног одбора за процену. Медијана трајања ремисије износила је 40 недеља. BEN су пацијенти генерално добро подносили када се давао у овој дози и према овом распореду.
Индикација је подржана и другим проспективним, мултицентричним испитивањем отвореног типа које је укључило 77 пацијената. Популација пацијената била је хетерогенија и укључивала је пацијенте са индолентним или трансформисаним non-Hodgkin-овим лимфомима B ћелија рефракторним на монотерапију или комбиновану терапију ритуксимабом. Пацијенти нису имали терапијски одговор или је дошло до напредовања болести током 6 месеци или су имали неповољну реакцију на претходно лечење ритуксимабом. Пацијенти су примили медијану од 3 претходна циклуса хемиотерапије или биолошке терапије. Медијана претходних циклуса ритуксимаба била је 2.
Стопа укупног одговора била је 76% уз медијану трајања одговора од 5 месеци (29 [95% CI 22,1 -43,1] недеља).
Мултипли мијелом
Проспективно, мултицентрично, рандомизовано испитивање отвореног типа укључило је 131 пацијента са узнапредовалим мултиплим мијеломом (Durie-Salmon стадијум II уз прогресију болести или стадијум III). Прва линија терапије бендамустин-хидрохлоридом у комбинацији са преднизоном (BP) поређена је са лечењем мелфаланом и преднизоном (МP). Подношљивост код обе терапијске групе је била у складу са познатим безбедносним профилом примењених лекова уз значајно више смањења дозе у групи која је примала BP. Примењивала се доза бендамустин-хидрохлорида од 150 mg/m² i.v. 1. и 2. дана или мелфалана од 15 mg/m² i.v. 1. дана, оба у комбинацији са преднизоном. Трајање лечења зависило је од одговора и у просеку је износило 6,8 циклуса у групи која је примала BP и 8,7 циклуса у групи која је примала MP. Пацијенти лечени BP терапијом имали су дужу медијану преживљавања без прогресије болести него пацијенти лечени МP терапијом (15 [95% CI 12-21] насупрот 12 [95% CI 10-14]
месеци) (p=0,0566). Медијана времена неуспеха лечења износила је 14 месеци у групи која је примала BP и 9 месеци у групи која је примала MP. Ремисија је трајала 18 месеци уз BP и 12 месеци уз МP. Разлика у укупном преживљавању није била значајна (35 месеци уз BP насупрот 33 месеца уз МP). Подношљивост код обе терапијске групе је била у складу са познатим безбедносним профилом примењених лекова уз значајно више смањења дозе у групи која је примала BP.
Дистрибуција
Полувреме елиминације t1/2ß након интравенске инфузије дозе од 120 mg/m2 површине тела у трајању од 30 минута код 12 испитаника износило је 28,2 минута.
Након интравенске инфузије у трајању од 30 минута, средњи волумен дистрибуције износио је 19,3 L. У стању динамичке равнотеже након интравенске болус инјекције, волумен дистрибуције износио је 15,8-20,5 L.
Више од 95% активне супстанце везано је за протеине плазме (првенствено албумин).
Биотрансформација
Главни пут клиренса бендамустина је хидролиза до монохидрокси- и дихидрокси- бендамустина. У стварању N-десметил-бендамустина и гама-хидрокси-бендамустина метаболизмом у јетри учествује цитохром P450 (CYP) 1А2 изоензимa. Други главни пут метаболизма бендамустина укључује коњугацију са глутатионом.
In vitro бендамустин не инхибира CYP 1А4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 или CYP 3А4.
Елиминација
Просечни укупни клиренс након интравенске инфузије дозе од 120 mg/m2 површине тела у трајању од 30 минута код 12 испитаника износио је 639,4 mL/min. Отприлике 20% примењене дозе је откривено у мокраћи за 24 сата. Количине излучене мокраћом у опадајућем низу су: монохидрокси-бендамустин > бендамустин > дихидрокси-бендамустин > оксидовани метаболит > N-десметил бендамустин. Путем жучи првенствено се елиминишу метаболити са поларним групама.
Оштећење функције јетре
Код пацијената код којих је 30 - 70% јетре захваћено тумором и благим оштећењем функције јетре (серумски билирубин < 1,2 mg/dL), фармакокинетичко дејство није било промењено. Није било значајне разлике у вредности Cmax, tmax, ПИК, t1/2ß , волумену дистрибуције и клиренсу у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре и бубрега. Вредности ПИК-а и укупног клиренса бендамустина из тела су обрнуто пропорцијални са концентрацијом билирубина у серуму.
Оштећење функције бубрега
Код пацијената са клиренсом креатинина > 10 mL/min укључујући пацијенте на дијализи није забележена значајна разлика у вредности Cmax, tmax, ПИК, t1/2ß, волумену дистрибуције и клиренсу у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре и бубрега.
Старији пацијенти
У фармакокинетичко испитивање били су укључени испитаници старости до 84 године. Старије животно доба не утиче на фармакокинетику бендамустина.
Farmaceutski podaci - Bendamustin 25mg
Овај лек се не сме мешати са другим лековима, осим са онима који су наведени у одељку 6.6.
Рок употребе неотвореног лека: 3 године. Раствор за инфузију
Након реконституције и разблаживања лека у полиетиленским кесама, раствор треба одмах употребити.
Неотворени лек чувати у спољашњем паковању (картонска кутија) ради заштите од светлости. За услове чувања након реконституције или разблаживања лека видети одељак 6.3.
Bendamustin Alkaloid, 25 mg, прашак за концентрат за раствор за инфузију:
Унутрашње паковање је бочица од тамног стакла хидролитичке групе I од 25 mL са чепом од бромбутил гуме обложене флуорополимером и алуминијумском капицом са системом “flip- top“ и полипропиленским поклопцем плаве боје.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 5 стаклених бочица и Упутство за лек.
Bendamustin Alkaloid, 100 mg, прашак за концентрат за раствор за инфузију:
Унутрашње паковање је бочица од тамног стакла хидролитичке групе I од 50 mL са чепом од бромбутил гуме обложене флуорополимером и алуминијумском капицом са системом “flip- top” и полипропиленским поклопцем плаве боје.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 5 стаклених бочица и Упутство за лек.
(и друга упутства за руковање леком)
Приликом руковања бендамустин-хидрохлоридом треба избегавати удисање и контакт са кожом или слузницама (носите рукавице и заштитну одећу!). Контаминиране делове тела треба пажљиво испрати водом и сапуном, очи треба испрати физиолошком раствором. Ако је могуће, препоручује се рад на посебним сигурносним радним столовима (са ламинарним протоком) са водоотпорном адсорбујућом фолијом за једнократну употребу. Труднице не смеју руковати цитостатицима.
Прашак за концентрат за раствор за инфузију мора се реконституисати са водом за инјекције, разблажити раствором натријум-хлорида од 9 mg/mL (0,9%) за инјекције и потом применити интравенском инфузијом. Треба користити асептичну технику.
-
Реконституција
Прашак треба реконституисати одмах након отварања бочице.
Bendamustin Alkaloid, 25 mg, прашак за концентрат за раствор за инфузију:
Растворите једну бочицу лека Bendamustin Alkaloid која садржи 25 mg бендамустин- хидрохлорида са 10 mL воде за инјекције тако што ћете је протрести;
Један милилитар реконституисаног концентрата садржи 2,5 mg бендамустин-хидрохлорида и изгледа као бистри, безбојни раствор.
Bendamustin Alkaloid, 100 mg, прашак за концентрат за раствор за инфузију:
Растворите једну бочицу лека Bendamustin Alkaloid која садржи 100 mg бендамустин- хидрохлорида са 40 mL воде за инјекције тако што ћете је протрести.
Један милилитар реконституисаног концентрата садржи 2,5 mg бендамустин-хидрохлорида и изгледа као бистри, безбојни раствор.
-
Разблаживање
Чим се добије бистар раствор (обично након 5-10 минута), одмах разблажите укупну препоручену дозу лека Bendamustin Alkaloid са 0,9% раствором натријум-хлорида како би се добила коначна запремина од приближно 500 mL.
Лек Bendamustin Alkaloid се мора разблажити 0,9% раствором натријум-хлорида и не сме се разблаживати ни једним другим раствором за интравенску примену.
-
Примена
Раствор се примењује интравенском инфузијом током 30-60 минута. Бочице су намењене за једнократну употребу.
Сву неискоришћену количину лека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити, у складу са важећим прописима.