BYANNLI® 1000mg suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - BYANNLI 1000mg
Lek BYANNLI, 6-mesečna injekcija, je indikovan kao terapija održavanja za lečenje shizofrenije kod odraslih pacijenata koji su klinički stabilni na paliperidonpalmitatu u obliku 1-mesečne ili 3-mesečne injekcije (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Pacijenti koji su odgovarajuće lečeni paliperidonpalmitatom u obliku 1-mesečne injekcije u dozama od 100 mg ili 150 mg (po mogućstvu četiri ili više meseci) ili paliperidonpalmitatom u obliku 3- mesečne injekcije u dozama od 350 mg ili 525 mg (bar jedan injekcioni ciklus) i kod kojih se ne zahteva prilagođavanje doze mogu da se prevedu na 6-mesečne injekcije paliperidonpalmitata.
Doza leka BYANNLI za pacijente odgovarajuće lečene paliperidonpalmitatom u obliku 1-mesečne injekcije
Terapiju lekom BYANNLI treba započeti u vreme sledeće zakazane doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije (± 7 dana). Da bi se utvrdila dosledna doza održavanja, preporučuje se da pacijent primi najmanje dve doze iste jačine paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije pre nego što se započne primena leka BYANNLI. Doza leka BYANNLI treba da se zasniva na
prethodnoj dozi paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije kako je prikazano u tabeli u nastavku:
Prevođenje na lek BYANNLI za pacijente odgovarajuće lečene paliperidonpalmitatom u obliku 1-mesečne injekcije
| Ukoliko je poslednja doza paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije bila | Započeti lečenje lekom BYANNLI u sledećoj dozi* |
| 100 mg | 700 mg |
| 150 mg | 1000 mg |
*Ne postoji doza leka BYANNLI ekvivalentna dozi od 25, 50 mg ili 75 mg paliperidonpalmitata u obliku 1- mesečne injekcije, i to nije ispitivano.
Doza leka BYANNLI za pacijente odgovarajuće lečene paliperidonpalmitatom u obliku 3-mesečne injekcije
Terapiju lekom BYANNLI treba započeti u vreme sledeće zakazane doze paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije (± 14 dana). Doza leka BYANNLI treba da se zasniva na prethodnoj dozi paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije kako je prikazano u tabeli u nastavku:
Prevođenje na lek BYANNLI za pacijente odgovarajuće lečene paliperidonpalmitatom u obliku 3-mesečne injekcije
| Ukoliko je poslednja doza paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije bila | Započeti lečenje lekom BYANNLI u sledećoj dozi* |
| 350 mg | 700 mg |
| 525 mg | 1000 mg |
*Ne postoji doza leka BYANNLI ekvivalentna dozi od 175 ili 263 mg paliperidonpalmitata u obliku 3- mesečne injekcije, i to nije ispitivano.
Nakon početne doze leka BYANNLI, lek BYANNLI treba primenjivati jednom na svakih 6 meseci. Ako bude neophodno, pacijenti mogu da prime injekciju do 2 nedelje pre ili do 3 nedelje posle zakazane 6-mesečne injekcije (videti i odeljak Propuštena doza).
Ako je potrebno, doza leka BYANNLI se može prilagođavati na svakih 6 meseci između doza od 700 mg i 1000 mg na osnovu podnošljivosti i/ili efikasnosti leka kod svakog pacijenta individualno. Zbog dugodelujuće prirode leka BYANNLI, odgovor pacijenta na prilagođenu dozu možda neće biti vidljiv nekoliko meseci (videti odeljak 5.2). Ako pacijent i dalje ima simptome, potrebno ga je zbrinuti u skladu sa kliničkom praksom.
Prelazak sa drugih antipsihotika
Pacijente ne treba prebacivati direktno sa drugih antipsihotika budući da primenu leka BYANNLI treba započeti tek nakon što je stanje pacijenta stabilizovano lečenjem paliperidonpalmitatom u obliku 3-mesečne ili 1-mesečne injekcije.
Prelazak sa leka BYANNLI na druge antipsihotike
Ako se prekine lečenje lekom BYANNLI, mora se uzeti u obzir da je u pitanju lek sa produženim oslobađanjem.
Prelazak sa leka BYANNLI na paliperidonpalmitat u obliku 1-mesečne injekcije
Kod prelaza sa leka BYANNLI na paliperidonpalmitat u obliku 1-mesečne injekcije, paliperidonpalmitat u obliku 1-mesečne injekcije treba primeniti kada je vreme da se primeni sledeća doza leka BYANNLI kako je prikazano u tabeli, u nastavku. Nije potrebno početno doziranje paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije koje je propisano u Sažetku karakteristika leka za ovaj lek. Doziranje paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije treba nastaviti sa primenom jednom mesečno kako je opisano u Sažetku karakteristika leka za ovaj lek.
Doze paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije kod pacijenata koji prelaze sa leka BYANNLI
| Ako je poslednja doza lekaBYANNLI | Započeti paliperidonpalmitat u obliku 1-mesečneinjekcije 6 meseci kasnije u sledećoj dozi |
| 700 mg | 100 mg |
| 1000 mg | 150 mg |
Prelazak sa leka BYANNLI na paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije
Kod prelaza sa leka BYANNLI na paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije, paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije treba primeniti kada je vreme da se primeni sledeća doza leka BYANNLI kako je prikazano u tabeli, u nastavku. Početni režim doziranja koji je propisan u Sažetku karakteristika leka za 3-mesečnu injekciju nije potreban. Doziranje paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije treba nastaviti u 3-mesečnim intervalima kako je opisano u Sažetku karakteristika leka za ovaj lek.
Doze paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije kod pacijenata koji prelaze sa leka BYANNLI
| Ako je poslednja doza leka BYANNLI | Započeti paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije 6 meseci kasnijeu sledećoj dozi |
| 700 mg | 350 mg |
| 1000 mg | 525 mg |
Prelazak sa leka BYANNLI na oralnu dnevnu terapiju paliperidonom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem
Kod prelaza sa leka BYANNLI na paliperidon u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, dnevno doziranje paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem treba započeti 6 meseci nakon poslednje doze leka BYANNLI i nastaviti lečenje paliperidonom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem kako je opisano u tabeli, u nastavku. Sledeća tabela prikazuje preporučene režime preračunavanja doze kako bi se pacijentima koji su prethodno stabilizovani različitim dozama leka BYANNLI omogućilo da održe sličnu izloženost paliperidonu sa paliperidonom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem.
Doze paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem za pacijente koji prelaze sa leka BYANNLI*
| Poslednja doza leka BYANNLI je | Broj meseci posle poslednje doze leka BYANNLI | ||
| 6 do 9 meseci | Više od 9, a manje od12 meseci | Više od 12 meseci | |
| Dnevna doza paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem | |||
| 700 mg | 3 mg | 6 mg | 9 mg |
| 1000 mg | 6 mg | 9 mg | 12 mg |
* Sve dnevne doze paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem treba individualno prilagoditi svakom pacijentu, uzimajući u obzir promenljive kao što su razlog za prelaz, odgovor na prethodno lečenje paliperidonom, težina psihotičnih simptoma, i/ili tendencija za razvoj neželjenih dejstava.
* Paliperidon u obliku tableta sa produženim oslobađanjem nije registrovan u Republici Srbiji.
Propuštena doza
Raspored doziranja u slučaju propuštene doze
Lek BYANNLI treba primeniti jednom na svakih 6 meseci. Kako bi se izbeglo propuštanje doze leka BYANNLI, pacijentima se injekcija može dati do 2 nedelje pre ili do 3 nedelje posle isteka 6 meseci.
Propuštene doze
| Ako je zakazana doza propuštena i vreme od poslednje injekcije iznosi | Postupanje |
| Do 6 meseci i 3 nedelje | Injekciju leka BYANNLI treba primeniti što jepre moguće i zatim nastaviti sa rasporedom za 6-mesečnu injekciju. |
| > 6 meseci i 3 nedelje sve do < 8 meseci | Injekciju leka BYANNLI ne treba primeniti. Primenite preporučeni režim za ponovno uvođenje paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije kako je opisano u tabeli, u nastavku. |
| ≥ 8 meseci do ≤11 meseci | Injekciju leka BYANNLI ne treba primeniti. Primenite preporučeni režim za ponovno uvođenje paliperidonpalmitata u obliku 1- mesečne injekcije kako je opisano u tabeli, unastavku. |
| > 11 meseci | Injekciju leka BYANNLI ne treba primeniti. Ponovo započeti lečenje paliperidonpalmitatom u obliku 1-mesečne injekcije kako je opisano u Sažetku karakteristika leka za taj lek. Lek BYANNLI zatim može ponovo da se uvede nakon što je pacijent odgovarajuće lečen paliperidonpalmitatom u obliku 1-mesečne injekcije, po mogućstvu tokom četiri ili višemeseci. |
| Preporučeni režim ponovnog započinjanja terapije nakon što je davanje leka BYANNLIpropušteno tokom > 6 meseci i 3 nedelje sve do < 8 meseci | ||
| Ako je poslednjadoza leka BYANNLI bila | Primeniti paliperidonpalmitat u obliku 1- mesečne injekcije (u deltoidnia mišić) | Zatim primeniti lek BYANNLI(u glutealni mišić) |
| 1. dan | Mesec dana nakon 1-og dana | |
| 700 mg | 100 mg | 700 mg |
| 1000 mg | 150 mg | 1000 mg |
| Preporučeni režim ponovnog započinjanja terapije nakon što je davanje leka BYANNLIpropušteno tokom ≥ 8 meseci do ≤11 meseci | |||
| Ako je poslednjadoza leka BYANNLI bila | Primeniti paliperidonpalmitat u obliku 1- mesečne injekcije (u deltoidnia mišić) | Zatim primeniti lek BYANNLI(u glutealni mišić) | |
| 1. dan | 8. dan | Mesec dana nakon 8-og dana | |
| 700 mg | 100 mg | 100 mg | 700 mg |
| 1000 mg | 100 mg | 100 mg | 1000 mg |
aVideti i Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima kako da odaberete iglu za injekciju paliperidonpalmitata u obliku 1- mesečne injekcije u deltoidni mišić na osnovu telesne mase pacijenta.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbednost primene kod starijih pacijenta od 65 godina nisu utvrđeni.
Uopšteno, preporučeno doziranje leka BYANNLI kod pacijenata starijeg životnog doba sa očuvanom funkcijom bubrega je isto kao i kod mlađih odraslih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Budući da stariji pacijenti mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, videti u nastavku odeljak Oštećenje funkcije bubrega za preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Iako lek BYANNLI nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije u plazmi oralno primenjenog paliperidona bile su povećane kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 mL/min), koji su stabilizovani bilo na 100 mg paliperidonpalmitata u obliku 1-mesečne injekcije ili 350 mg paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije mogu da se prebace samo na dozu od 700 mg leka. Doza leka BYANNLI od 1000 mg se ne preporučuje za pacijente sa blagom insuficijencijom bubrega.
Lek BYANNLI se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min).
Oštećenje funkcije jetre
Lek BYANNLI nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu iskustva sa primenom oralnog oblika paliperidona, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, kod takvih pacijenata se preporučuje oprez (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene leka BYANNLI kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek BYANNLI je namenjen samo za intramuskularnu primenu u glutealni mišić. Ne sme se primeniti ni na jedan drugi način. Svaku injekciju mora da primeni isključivo zdravstveni radnik ubrizgavajući celu dozu u jednoj injekciji. Lek treba ubrizgavati polako, duboko u gornji spoljašnji kvadrant glutealnog mišića. U slučaju nelagodnosti na mestu primene injekcije, treba razmotriti mogućnost prelaska sa jednog na drugi glutealni mišić za naredne injekcije (videti odeljak 4.8).
Lek BYANNLI se mora primenjivati isključivo korišćenjem igala tankih zidova (dužine 1 ½ inča, prečnik 20 gauge (G) t.j. 0,9 mm x 38 mm), bez obzira na telesnu masu pacijenta. Lek BYANNLI se mora primenjivati isključivo korišćenjem igala tankih zidova koje se nalaze u pakovanju leka BYANNLI. Igle iz pakovanja paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne ili 1-mesečne injekcije paliperidonpalmitata ili druge komercijalno dostupne igle ne smeju se upotrebljavati kada se primenjuje lek BYANNLI (videti Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima).
Pre primene, sadržaj napunjenog injekcionog šprica treba pregledati kako bi se uočilo eventualno prisustvo stranih čestica i promena boje. Ovaj visoko koncentrisani proizvod iziskuje posebne korake da bi se obezbedila kompletna resuspenzija.
Važno je snažno protresti špric sa vrhom okrenutim naviše pokretima gore-dole, pri čemu treba olabaviti ručni zglob, i ovaj postupak treba da traje najmanje 15 sekundi. Nakratko se odmorite, pa onda protresite ponovo na isti način, veoma brzim pokretima gore-dole još 15 sekundi kako bi se obezbedilo da resuspenzija bude homogena. Lek BYANNLI treba ubrizgati odmah posle protresanja. Ako prođe više od 5 minuta pre ubrizgavanja, ponovo snažno protresite kako bi se
ponovo dobila homogena suspenzija leka (videti Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima).
Nepotpuna primena
Lek BYANNLI je lek u visokokoncentrovanom obliku i potrebni su određeni koraci u postupku pripreme kako bi seobezbedila potpuna resuspenzija leka i spreči začepljenje igle tokom ubrizgavanja. Pravilno protresanje šprica može da umanji verovatnoću primene nepotpune injekcije. Sposobnost resuspendovanja ovog visokokoncentrovanog leka može se poboljšati transportom i čuvanjem kartonske ambalaže u horizontalnom položaju. Pažljivo pratiti detaljna uputstva data u odeljku Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima, kako bi se izbegla nepotpuna primena injekcije.
Međutim, u slučaju ubrizgavanja nepotpune doze, preostala doza iz šprica ne sme se ponovo ubrizgavati i ne sme se dati druga doza leka, budući da je teško proceniti koliki je deo doze stvarno primenjen. Potrebno je pažljivo pratiti pacijenta i zbrinuti ga kako je klinički primereno do naredne zakazane 6- mesečne injekcije leka BYANNLI.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Primena kod pacijenata u stanju akutne agitiranosti ili u teškom psihotičnom stanju
Lek BYANNLI se ne sme koristiti za zbrinjavanje stanja akutne agitiranosti ili teških psihotičnih stanja kada je potrebna trenutna kontrola simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kod propisivanja paliperidona pacijentima za koje se zna da imaju kardiovaskularnu bolest ili produženje QT intervala u porodičnoj anamnezi, kao i kod istovremene primene drugih lekova za koje se smatra da produžavaju QT interval.
Maligni neuroleptički sindrom
Prilikom primene paliperidona zabeležena je pojava malignog neuroleptičkog sindroma (MNS), koji odlikuju hipertermija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmenjena svest i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu insuficijenciju bubrega. Ako se kod pacijenta jave znaci ili simptomi koji ukazuju na MNS, potrebno je prekinuti primenu paliperidona. Potrebno je da se uzme u obzir dugodelujuća priroda leka BYANNLI.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi
Lekovi koji su antagonisti dopaminskih receptora povezani su sa javljanjem tardivne diskinezije koja se karakteriše ritmičkim, nevoljnim pokretima, najčešće jezika i/ili lica. Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti mogućnost prekida terapije svim antipsihoticima, uključujući i paliperidon. Potrebno je da se uzme u obzir dugodelujuća priroda leka BYANNLI.
Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju psihostimulanse (npr. metilfenidat) i paliperidon potreban je oprez, s obzirom na to da se ekstrapiramidalni simptomi mogu pojaviti prilikom prilagođavanja doze jednog ili oba leka. Preporučuje se postepeno ukidanje terapije stimulansom (videti odeljak 4.5).
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Prilikom primene paliperidona zabeleženi su slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze. Pacijente sa klinički značajnim smanjenjem broja leukocita (engl. white blood cell count, WBC) u istoriji bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lekovima, treba pratiti tokom prvih nekoliko meseci terapije, a na prvi znak klinički značajnog pada WBC, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak terapije lekom BYANNLI. Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog groznice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, i hitno ih lečiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Kod pacijenata sa teškom neutropenijom (ukupan broj neutrofila < 1 x 109/L) terapiju lekom BYANNLI treba obustaviti i pratiti vrednosti broja leukocita do oporavka. Potrebno je da se uzme u obzir dugodelujuća priroda leka BYANNLI.
Reakcije preosetljivosti
Reakcije preosetljivosti mogu da se jave čak i kod pacijenata koji su prethodno podnosili terapiju risperidonom ili paliperidonom, primenjenim oralno (videti odeljak 4.8).
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Tokom terapije paliperidonom prijavljeni su slučajevi hiperglikemije, dijabetes melitusa i egzacerbacije već postojećeg dijabetesa, uključujući dijabetesnu komu i ketoacidozu. Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa uobičajenim smernicama za primenu antipsihotika. Pacijente koji su na terapijie lekom BYANNLI treba pratiti da se uoče eventualni simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom treba redovno pratiti da se uoči eventualno pogoršanje kontrole koncentracije glukoze.
Povećanje telesne mase
Značajno povećanje telesne mase je prijavljeno prilikom upotrebe leka BYANNLI. Telesnu masu je potrebno redovno pratiti (videti odeljak 4.8).
Primena kod pacijenata sa tumorima zavisnim od prolaktina
Ispitivanja na kulturama tkiva ukazuju na to da prolaktin može da podstakne rast ćelija tumora dojke kod ljudi. Iako u dosadašnjim kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima nije ustanovljena jasna veza sa primenom antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom istorijom bolesti. Paliperidon treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji već imaju tumor koji može da bude zavisan od prolaktina.
Ortostatska hipotenzija
Pošto deluje kao alfa-adrenergički blokator, paliperidon može kod nekih pacijenata da izazove ortostatsku hipotenziju. Lek BYANNLI treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatom kardiovaskularnom bolešću (npr. srčana insuficijencija, infarkt miokarda ili ishemija, smetnje u sprovođenju), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidracija i hipovolemija).
Epileptični napadi (konvulzije)
Lek BYANNLI treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa epileptičnim napadima u istoriji bolesti ili drugim stanjima koja mogu da smanje prag za pojavu konvulzija.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koncentracije paliperidona u plazmi su povećane. Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 mL/min do < 80 mL/min) koji su stabilizovani na paliperidonpalmitatu u obliku 1-mesečne ili 3-mesečne injekcije mogu da pređu na lek BYANNLI (videti odeljak 4.2). Lek BYANNLI u dozi od 1000 mg se ne preporučuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lek BYANNLI se uopšte ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon primenjuje kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti sa demencijom
Lek BYANNLI nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom. Lek BYANNLI se ne preporučuje za lečenje pacijenata starijih pacijenata sa demencijom zbog povećanog rizika od ukupnog mortaliteta i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija.
Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona navedeno u tekstu u nastavku važi i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja pokazala je da su stariji pacijenti sa demencijom koji su lečeni drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imali povećan rizik od smrti u odnosu na placebo. Incidenca mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata lečenih risperidonom, u poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali placebo.
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u populaciji sa demencijom, zabeležen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih reakcija sa primenom nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim telima
Lekari treba da procene odnos koristi i rizika kada prepisuju lek BYANNLI pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa Levijevim telima (engl. Dementia with Lewy bodies, DLB) budući da obe grupe pacijenata mogu da imaju povećan rizik od razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome, pojava te povećane osetljivosti može da uključi i konfuznost, otupelost i posturalnu nestabilnost sa čestim padovima.
Prijapizam
Prijavljeno je da antipsihotički lekovi (uključujući paliperidon) koji blokiraju alfa-adrenergičke receptore izazivaju prijapizam. Pacijentima treba savetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe u roku od 4 sata.
Regulisanje telesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje da narušavaju sposobnost organizma da smanji osnovnu telesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća zaštita kada se lek BYANNLI propisuje pacijentima koji
će biti izloženi uslovima koji mogu da doprinesu povećanju osnovne telesne temperature, npr. intenzivnom treningu, izlaganju velikim vrućinama, istovremenom uzimanju lekova sa antiholinergičkim delovanjem ili dehidraciji.
Venska tromboembolija
Tokom terapije antipsihoticima prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (engl. venous thromboembolism, VTE). Budući da pacijenti koji se leče antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, pre i tokom terapije lekom BYANNLI potrebno je da se utvrde svi mogući faktori rizika za VTE i preduzmu preventivne mere.
Antiemetičko dejstvo
U pretkliničkim ispitivanjima sa paliperidonom uočeno je antiemetičko dejstvo. Ako se javi kod ljudi, to dejstvo može da prikrije znake i simptome predoziranja nekim lekovima ili stanja poput opstrukcije creva, Rejovog sindroma i tumora mozga.
Primena
Mora se paziti da se izbegne nehotično ubrizgavanje leka BYANNLI u krvni sud. Intraoperativni sindrom meke dužice
Intraoperativni sindrom meke dužice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), zabeležen je
tokom operacije katarakte kod pacijenata na terapiji lekovima koji deluju kao alfa 1a-adrenergički antagonisti, kao što je lek BYANNLI (videti odeljak 4.8).
IFIS može da poveća rizik od komplikacija na očima tokom i posle operacije. Pre hirurške intervencije, oftalmološki hirurg mora da bude upoznat sa time da li pacijent trenutno uzima ili je ranije uzimao lekove koji deluju kao alfa 1a-adrenergički antagonisti. Potencijalna korist od prekida lečenja alfa 1 blokatorima pre operacije katarakte nije utvrđena, pa se mora proceniti u odnosu na rizik od prekida antipsihotične terapije.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
Preporučuje se oprez kad se lek BYANNLI propisuje zajedno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. antiaritmicima IA grupe (npr. hinidin, dizopiramid) i antiaritmicima III grupe (npr. amjodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim antibioticima (npr. fluorohinoloni), nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin). Ovaj spisak je samo okvirne prirode i nije sveobuhvatan.
Mogući uticaj leka BYANNLI na dejstvo drugih lekova
Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije sa lekovima koji se metabolizuju preko izoenzima citohroma P450.
S obzirom na to da paliperidon primarno utiče na centralni nervni sistem (CNS) (videti odeljak 4.8), lek BYANNLI treba primenjivati uz oprez u kombinaciji sa drugim lekovima sa centralnim delovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opioidima, itd. ili sa alkoholom.
Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako se takva kombinacija smatra neophodnom, naročito u terminalnom stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najmanju efektivnu dozu svakog od ovih lekova.
Zbog svog potencijala da izazove ortostatsku hipotenziju (videti odeljak 4.4), može se uočiti aditivno dejstvo kad se lek BYANNLI primenjuje zajedno sa drugim lekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugim antipsihoticima ili tricikličkim antidepresivima.
Preporučuje se oprez ako se paliperidon primenjuje zajedno sa drugim lekovima za koje se zna da smanjuju prag za konvulzije (tj. fenotiazinima ili butirofenonima, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (engl. Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors, SSRIs), tramadolom, meflokinom itd.).
Istovremena primena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa divalproeks-natrijumom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u stanju ravnoteže.
Ispitivanja interakcija između leka BYANNLI i litijuma nisu sprovedena; međutim, nije verovatna pojava farmakokinetičke interakcije.
Mogući uticaj drugih lekova na dejstvo leka BYANNLI
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza ni in vitro, ni in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istovremena primena oralnog paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6 inhibitorom, nije pokazala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.
Istovremena primena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno uzrokovala je sniženje srednje vrednosti Cmax u stanju ravnoteže i vrednost PIK paliperidona za približno 37%. To smanjenje je u znatnoj meri uzrokovano povećanjem renalnog klirensa paliperidona za 35%, što je verovatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine aktivne supstance koja se u nepromenjenom obliku izluči u urinu ukazuje na malo dejstvo na metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona kada se primenjuje zajedno sa karbamazepinom. Kod primene većih doza karbamazepina može da dođe do većih smanjenja koncentracije paliperidona u plazmi. Kad se uvodi karbamazepin, dozu leka BYANNLI treba ponovno proceniti i po potrebi povećati. I obrnuto, kad se karbamazepin obustavlja, dozu leka BYANNLI treba ponovno proceniti i po potrebi smanjiti. Potrebno je da se uzme u obzir dugodelujuća priroda leka BYANNLI.
Istovremena primena jedne doze oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks-natrijumom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem (dve tablete od 500 mg jednom dnevno) dovela je do povećanja vrednosti Cmax i PIK paliperidona za približno 50%, što je verovatno rezultat povećane oralne resorpcije. Budući da nije uočeno dejstvo na sistemski klirens, ne očekuje se klinički značajna interakcija između divalproeks-natrijuma u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i leka BYANNLI u obliku intramuskularne injekcije. Ova interakcija nije ispitivana sa lekom BYANNLI.
Istovremena primena leka BYANNLI sa risperidonom ili oralnim paliperidonom
Budući da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, potreban je oprez kada se lek BYANNLI primenjuje istovremeno sa risperidonom ili sa oralnim paliperidonom tokom dužih vremenskih perioda. Podaci o bezbednosti koji uključuju istovremenu primenu leka BYANNLI i drugih antipsihotika su ograničeni.
Istovremena primena leka BYANNLI sa psihostimulansima
Kombinovana primena psihostimulanasa (npr. metilfenidata) sa paliperidonom može da dovede do ekstrapiramidalnih simptoma nakon izmene u jednoj ili obema terapijama (videti odeljak 4.4).
Žene u reproduktivnom periodu
Očekuje se da se izloženost plazme paliperidonu posle samo jedne doze leka BYANNLI zadrži čak do 4 godine (videti odeljak 5.2). Navedeno je potrebno uzeti u obzir prilikom započinjanja terapija kod žena koje su u reproduktivnom periodu, uzimajući u obzir eventualnu buduću trudnoću ili dojenje. Lek BYANNLI treba primeniti kod žena koje planiraju trudnoću samo u slučajevima kada je to neophodno.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni paliperidona u trudnoći. U ispitivanjima na životinjama paliperidonpalmitat primenjen intramuskularno i paliperidon primenjen oralno nisu bili teratogeni, ali su zabeleženi drugi tipovi reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena paliperidonu, posle rođenja postoji rizik od neželjenih reakcija koje uključuju ekstrapiramidne simptome i/ili simptome obustave, koji mogu da variraju u težini i trajanju. Prijavljeni su još i agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadgledati.
Paliperidon je otkrivan u plazmi i do 18 meseci posle primene jedne doze paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije. Očekuje se da se izloženost plazme paliperidonu posle samo jedne doze leka BYANNLI zadrži čak do 4 godine (videti odeljak 5.2). Izloženost majke leku BYANNLI pre i tokom trudnoće može da dovede do neželjenih reakcija kod novorođenčeta. Lek BYANNLI ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ukoliko je jasno da je primena neophodna.
Dojenje
Ukoliko dojilja prima terapijske doze leka, paliperidon se izlučuje u majčino mleko u tolikoj meri da su verovatni uticaji na odojčad. Budući da se očekuje da se izloženost plazme paliperidonu posle samo jedne doze leka BYANNLI zadrži čak do 4 godine (videti odeljak 5.2), odojčad koja se hrane majčinim mlekom mogu da budu izložena riziku čak i ako je majka primala lek BYANNLI mnogo pre dojenja. Pacijentkinje koje su trenutno na terapiji ili one koje su lek BYANNLI primale u prethodne 4 godine ne treba da doje.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima nije zabeležen relevantan uticaj na plodnost.
Paliperidon može imati mali ili umereni uticaj na sposobnost za upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog mogućeg uticaja na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa zamagljeni vid (videti odeljak 4.8). Zbog toga, pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne odredi njihova individualna osetljivost na lek BYANNLI.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek prijavljene kod ≥ 5 % pacijenata u dvostruko slepom, randomizovanom kontrolisanom kliničkom ispitivanju leka BYANNLI su bile infekcija gornjih disajnih puteva, reakcija na mestu primene injekcije, povećanje telesne mase, glavobolja i parkinsonizam.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Navedene su sve neželjene reakcije na lek koje su prijavljene za paliperidon po kategoriji učestalosti procenjenoj iz kliničkih ispitivanja paliperidonpalmitata. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije na lek prikazane su prema opadajućoj ozbiljnosti.
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija na lek | ||||
| Učestalost | |||||
| Veoma često | Često | Povremeno | Retko | Nepoznatoa | |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija urinarnog trakta, grip | pneumonija, bronhitis, infekcija respiratornog sistema, sinuzitis, cistitis, infekcija uha, tonzilitis, onihomikoza,celulitis, supkutani apsces | infekcija oka, akarodermatiti s | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | smanjen broj leukocita, anemija | neutropenija, trombocitopen ija, povećanbroj eozinofila | agranulocitoza | ||
| Poremećajiimunskog sistema | preosetljivost | anafilaktička reakcija | |||
| Endokrini poremećaji | hiperprolaktine mijab | neodgovarajuć a sekrecija antidiuretskog hormona, prisustvoglukoze u urinu | |||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | hiperglikemija, povećanje telesne mase, smanjenjetelesne mase, | dijabetes melitusd, hiperinsulinemij a, pojačan apetit,anoreksija, | dijabetesna ketoacidoza, hipoglikemija, polidipsija | intoksikacija vodom | |
| smanjen apetit | povećane vrednosti triglicerida u krvi, povećane vrednostiholesterola u krvi | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanic ae | agitacija, depresija, anksioznost | poremećaj sna, manija, smanjen libido, nervoza, noćne more | katatonija, stanje konfuzije, somnabulizam,efekat otupelosti,anorgazmija | poremećaj ishrane u povezan sa spavanjem |
| Poremećaji nervnog sistema | parkinsonizamc, akatizijac, sedacija/ somnolencija, distonijac, vrtoglavica, diskinezijac, tremor, glavobolja | tardivna diskinezija, sinkopa, psihomotorna hiperaktivnost, posturalna vrtoglavica, poremećaj pažnje, dizartrija, disgeuzija, hipoestezija, parestezija | neuroleptički maligni sindrom, cerebralna ishemija, neodgovaranje na nadražaje, gubitak svesti, smanjen stepen svesti, konvulzijee, poremećaj ravnoteže, izmenjena koordinacija,titubacija glave | dijabetesna koma | |
| Poremećaji oka | Zamućen vid, konjunktivitis, suvo oko | glaukom, poremećaj pokreta oka, kolutanje oka, fotofobija, pojačano suzenje, hiperemijaoka | Sindrome meke dužice ( floppy iris)(intraoperati vni) | ||
| Poremećajiuha i lavirinta | vertigo,tinitus, bol u uhu | ||||
| Kardiološki Poremećaji | tahikardija | atrioventrikularn i blok, poremećaj sprovođenja, produženi QT interval na elektrokardiogra mu, sindromposturalne ortostatske | atrijalna fibrilacija, sinusna aritmija |
| tahikardije, bradikardija, abnormalnosti u elektrokardiogra mu,palpitacije | |||||
| Vaskularni Poremećaji | hipertenzija | hipotenzija, ortostatska hipotenzija | Plućna embolija, venskatromboza, naleti crvenila | ishemija | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | kašalj, zapušen nos | dispneja, faringolaringeal ni bol, epistaksa | sindrom apneje u snu,pulmonalna kongestija, kongestija respiratornog trakta, krepitacije,zviždanje pri disanju | hiperventilacija, aspiraciona pneumonija,disfo nija | |
| Gastrointestin alni poremećaji | bol u abdomenu, povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, dispepsija,bol zuba | nelagodnost u abdomenu, gastroenteritis, disfagija, suva usta, flatulencija | pankreatitis, opstrukcija creva, otečen jezik,inkontinencija stolice, fekalom,heilitis | ileus | |
| Hepatobilijarn i poremećaji | povećane vrednosti transaminaze | povećanevredno st gama- glutamiltransfer aze, povećane vrednostienzima jetre | žutica | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | urtikarija, pruritus, osip, alopecija, ekcem, suva koža, eritem, akne | reakcija kože uzrokovane primenom leka, hiperkeratoza, seboroični dermatitis,perut | Stevens-Johnson- ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, angioedem, promena bojekože | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | mišićno-koštani bol, bol u leđima, artralgija | povišena vrednost kreatin fosfokinaze u krvi, mišićni spazmi, ukočenost zglobova,mišićna slabost | rabdomioliza, oticanje zglobova | neuobičajeno držanje tela | |
| Poremećajibubrega i | urinarnainkontinencija, | urinarnaretencija |
| urinarnogsistema | polakiurija,dizurija | ||||
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja | Sindrom obustave leka kod novorođenčeta (videti odeljak4.6) | ||||
| Poremećaji reproduktivno g sistema i dojki | amenoreja | erektilna disfunkcija, poremećaj ejakulacije, poremećaj menstruacijee, ginekomastija, galaktoreja, seksualna disfunkcija, bolu dojkama | Prijapizam, nelagodnost u dojkama, nabreklost dojki, uvećanje dojki, vaginalni sekret | ||
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | pireksija, astenija, zamor, reakcija na mestu davanja injekcije | edem lica, edeme, povišena telesna temperatura, poremećaj hoda, bol u grudima, nelagodnost u grudima, opšta slabost, induracija | hipotermija, jeza, žeđ, sindrom obustave primene leka, apsces na mestu ubrizgavanja, celulitis na mestu ubrizgavanja, cistana mestu ubrizgavanja, hematom na mestuubrizgavanja | snižena telesna temperatura, nekroza na mestu ubrizgavanja, ulkusna mestu ubrizgavanja | |
| Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije | pad |
a Učestalost neželjenih reakcija je određena kao „nepoznato” jer nisu bile zabeležene u kliničkim ispitivanjima sa paliperidonpalmitatom. One su proizašle ili iz spontanih prijava nakon stavljanja leka na tržište čija se učestalost ne može odrediti ili su proizašle iz podataka kliničkih ispitivanja sa risperidonom (bilo kojom formulacijom) ili oralnim paliperidonom i/ili iz prijava nakon njihovog stavljanja na tržište.
b Videti odeljak „Hiperprolaktinemija“ u nastavku.
c Videti odeljak „Ekstrapiramidni simptomi“ u nastavku.
d U placebom kontrolisanim studijama, dijabetes melitus je bio prijavljen kod 0,32% ispitanika koji su lečeni injekcijom paliperidonpalmitata jednom mesečno u odnosu na stopu od 0,39% u grupi koja je primala placebo. Ukupna incidenca iz svih kliničkih studija je bila 0,65% kod svih ispitanika lečenih injekcijom paliperidon palmitata jednom mesečno.
e Nesanica uključuje: početnu nesanicu (otežano uspavljivanje), nesanicu tokom noći (otežano održavanje sna); Konvulzije uključuju: grand mal napade; Edem uključuje: generalizovani edem,
periferni edem, testasti edem; Poremećaj menstrualnog ciklusa uključuje: kašnjenja menstrualnog krvarenja, neredovan menstrualni ciklus, oligomenoreju.
Neželjena dejstva zabeležena sa formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, zato su profili neželjenih reakcija na ova jedinjenja (uključujući i oralne formulacije i one koje se primenjuju injekcijom) međusobno povezani.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Anafilaktička reakcija
Slučajevi anafilaktičke reakcije posle ubrizgavanja paliperidon palmitata u obliku 1-mesečne injekcije bili su prijavljeni retko tokom perioda nakon stavljanja leka na tržište kod pacijenata koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (videti odeljak 4.4).
Reakcije na mestu primene injekcije
U kliničkim ispitivanjima leka BYANNLI, 10,7 % ispitanika prijavilo je neželjenu reakciju u vezi sa mestom primene injekcije (4,5% kod ispitanika koji su primali kao poredbeni paliperidon palmitat u 3-mesečnim injekcijama). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan, niti je doveo do obustave terapije. Na osnovu kliničke procene istraživača, induracija, crvenilo i otoci nisu bili prisutni ili su bili blagi u ≥ 95% procena. Bol na mestu ubrizgavanja koji su ispitanici ocenjivali vizuelnom analognom skalom, bio je mali, a intenzitet se sa vremenom smanjivao.
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
U kliničkim ispitivanjima leka BYANNLI, akatizija je zabeležena kod 3,6 %, diskinezija kod 1,5%, distonija kod 0,6%, parkinsonizam kod 5,0%, i tremor kod 0,2% ispitanika.
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS) uključivali su objedinjenu analizu sledećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje ekstrapiramidalni poremećaj, ekstrapiramidalne simptome, fenomen „on-off'“, Parkinsonovu bolest, parkinsoničnu krizu, hipersekreciju pljuvačke, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, salivaciju, rigidnost sa fenomenom zupčastog točka, bradikineziju, hipokineziju, lica nalik na masku, stegnutost mišića, akineziju, rigiditet potiljka, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, izmenjen glabelarni refleks, i parkinsonični tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (uključuje diskineziju, horeju, poremećaj kretanja, mišićne trzaje, horeoatetozu, atetozu i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, cervikalni spazam, emprostotonus, okulogirnu krizu, oromandibularnu distoniju, risus sardonicus, tetaniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), kao i tremor (uključuje tremor i akcioni tremor).
Promene telesne mase
U kliničkom ispitivanju leka BYANNLI u trajanju od 12 meseci, broj ispitanika sa neuobičajenim procentom promene telesne mase od početka do kraja dvostruko-slepog perioda lečenja prikazan je u tabeli, u nastavku. Ukupna srednja vrednost promena telesne mase od početka do kraja dvostruko- slepog perioda lečenja bila je +0,10 kg za pacijente koji su primali BYANNLI i +0,96 kg za one koji su primali paliperidonpalmitat u 3-mesečnim injekcijama. Kod ispitanika starosti od 18 do 25 godina, srednja (SD) promena težine od -0,65 (4,955) kg zabeležena je u grupi koja je primala lek BYANNLI, a +4,33 (7,112) kg u grupi koja je primala paliperidonpalmitat u 3-mesečnim injekcijama. Za gojazne ispitanike (ITM 25 do < 30), zabeležena je srednja promena težine od -0,53 kg grupi koja je primala lek BYANNLI i +1,15 kg u grupi koja je primala paliperidonpalmitat u 3-mesečnim injekcijama.
Broj pacijenata sa neuobičajenim procentom promene telesne mase od početka do kraja dvostruko-slepog perioda lečenja
| Procenat promene telesne mase | PP3M1(N=219) | BYANNLI(N=473) |
| Smanjenje ≥ 7% | 15 (6,8%) | 43 (9,1%) |
| Povećanje ≥ 7% | 29 (13,2%) | 50 (10,6%) |
PP3M1 paliperidonpalmitat u 3-mesečnim injekcijama
Hiperprolaktinemija
U kliničkom ispitivanju leka BYANNLI u trajanju od 12 meseci, srednja (SD) promena koncentracije prolaktina od početka dvostruko-slepog perioda lečenja iznosila je -2,19 (13,61) μg/L za muškarce, a - 4,83 (34,39) mikrograma/L za žene u grupi koja je primala paliperidonpalmitat u 6-mesečnim injekcijama; u grupi koja je primala paliperidonpalmitat u 3-mesečnim injekcijama promena je iznosila 1,56 (19,08)◦ mikrograma/L za muškarce, i 9,03 (40,94) mikrograma/L za žene. Tokom ove dvostruko-slepe faze kod 3 žene (4,3%) u grupi koja je primala paliperidonpalmitat u 3-mesečnim injekcijama i 5 žena (3,3%) u grupi koja je primala paliperidonpalmitat u 6-mesečnim injekcijama došlo je do amenoreje.
Dejstva koja se odnose na klasu lekova
Kod primene antipsihotika može doći do produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i Torsade de pointes.
Uz lečenje antipsihoticima prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze (nepoznata učestalost).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Uopšteno, očekivani znaci i simptomi su oni koji proizilaze iz prekomerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Kod jednog pacijenta posle predoziranja oralnim oblikom paliperidona prijavljene su Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lekova.
Zbrinjavanje
Kod procene potrebnog lečenja i oporavka treba uzeti u obzir produženo oslobađanje leka i dugo poluvreme eliminacije paliperidona. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primeniti opšte potporne mere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost disajnih puteva i obezbediti odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti praćenje kardiovaskularne funkcije što treba da uključuje kontinuirani elektrokardiografski monitoring kako bi se uočile moguće aritmije. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba korigovati odgovarajućim merama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetici. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma treba primeniti antiholinergičke lekove. Pacijenta je potrebno strogo nadzirati i nastaviti praćenje sve do oporavka.
Farmakološki podaci - BYANNLI 1000mg
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici
ATC šifra: N05AX13
Lek BYANNLI sadrži racemsku smešu (+)- i (-)-paliperidona. Mehanizam dejstva
Paliperidon je selektivni blokator dejstva monoamina, čija se farmakološka svojstva razlikuju od svojstava klasičnih neuroleptika. Paliperidon se snažno vezuje na serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2 receptore. Paliperidon takođe blokira i alfa 1-adrenergičke receptore, i u nešto manjoj meri H1 histaminske i alfa 2-adrenergičke receptore. Farmakološko delovanje (+)- i (-)- enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slično.
Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan antagonist D2 receptora, za koji se veruje da ublažava simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje smanjuje motorne funkcije od klasičnih neuroleptika. Dominantni centralni antagonizam serotonina može da ublaži svojstvo paliperidona da izaziva ekstrapiramidalna neželjena dejstva.
Klinička efikasnost
Efikasnost leka BYANNLI u terapiji shizofrenije kod ispitanika koji su prethodno odgovarajuće lečeni paliperidonpalmitatom u obliku 1-mesečne injekcije tokom najmanje četiri meseca ili paliperidonpalmitatom u obliku 3-mesečne injekcije tokom najmanje jednog tromesečnog ciklusa procenjena je u jednom multicentričnom, intervencijskom, randomizovanom, dvostruko slepom, aktivnim lekom kontrolisanom sa paralelnim grupama 3. faze ispitivanju odsustva inferiornosti kod odraslih. Primarni ishod je bio vreme do relapsa.
Ova studija se sastojala od perioda otvorene primene koji je uključivao skrining, prelazak i održavanje, a potom je sledio dvostruko-slepi period od 12 meseci kada su pacijenti randomizovani da primaju ili lek BYANNLI ili paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije. 702 odgovarajuće lečena pacijenta su randomizovana u odnosu 2:1 da primaju lek BYANNLI (478 pacijenata) ili paliperidon-palmitat u obliku 3-mesečne injekcije (224 pacijenta). Pacijenti su primili ili 2 ciklusa injekcija leka BYANNLI (ukupno 4 injekcije, odnosno; lek BYANNLI naizmenično sa placebom) ili 4 injekcije 3-mesečne doze paliperidonpalmitata u razmaku od 3 meseca na redovnim zakazanim posetama tokom dvostruko-slepog perioda. Korekcija doze nije bila dozvoljena tokom dvostruko- slepog perioda. Pacijenti su ostali u ovom periodu ispitivanja sve do pojave relapsa, dok nisu ispunili kriterijume za obustavu leka/prekid ili do završetka ispitivanja.
U ovom dvostruko-slepom periodu ispitivanja, relaps je zabeležen kod 7,5% pacijenata u grupi koja je primala lek BYANNLI i kod 4,9% pacijenata koji su primali paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije. Razlika procenjena metodom Kaplan-Meier-a (lek BYANNLI – paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije) iznosila je 2,9% (95% CI: -1,1% do 6,8%). Kaplan-Meier-ov grafikon (u granicama intervala pouzdanosti od 95%) vremena od randomizacije do pretećeg relapsa tokom
dvostruko-slepog, odgovarajuće kontrolisanog perioda od 12 meseci tokom koga su pacijenti primali BYANNLI 700 i 1000 mg, odnosno paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije u dozama od 350 mg i 525 mg prikazan je na Slici 1.
Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafikon (u granicama intervala pouzdanosti od 95%) procenata ispitanika bez relapsa
Rezultati efikasnosti bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata (pol, starost i rasa) u obe terapijske grupe.
Utvrđeno je da efikasnost leka BYANNLI nije bila inferiorna u odnosu na paliperidonpalmitat u obliku 3-mesečne injekcije kod odraslih sa dijagnozom shizofrenije po klasifikaciji DSM-5 (engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5). Gornja granica intervala pouzdanosti od 95% (6,8%) bila je manja od 10%, što je prethodno utvrđeno kao granica koja potvrđuje odsustvo inferiornosti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka BYANNLI u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa shizofrenijom. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
Farmakokinetika leka BYANNLI prikazana je samo posle glutealne primene.
Resorpcija i distribucija
Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi, paliperidonpalmitat u obliku 6-mesečne injekcije se posle intramuskularne injekcije sporo rastvara pre nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u sistemsku cirkulaciju. Oslobađanje aktivne supstance posle jedne doze paliperidonpalmitata u obliku 3-mesečne injekcije počinje već prvog dana i traje do kraja 18 meseci. Očekuje se da oslobađanje leka
BYANNLI traje još duže. Koncentracije paliperidona u plazmi ispitivane su samo do 6 meseci po primeni leka BYANNLI. Na osnovu simulacije populacione farmakokinetike, očekuje se da se koncentracije paliperidona u plazmi zadrže do približno 4 godine posle jednokratne doze leka BYANNLI od 1000 mg. Očekuje se i da ove zaostale koncentracije paliperidona tokom te 4 godine posle pojedinačne doze leka BYANNLI od 1000 mg budu male (< 1% prosečnih koncentracija u stanju ravnoteže).
Podaci navedeni u ovom odeljku baziraju se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Nakon jedne intramuskularne injekcije od 700 mg ili 1000 mg leka BYANNLI u glutealni mišić koncentracije paliperidona u plazmi postepeno rastu do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi, koje se očekuju 33. dana, odnosno 35. dana. Profil oslobađanja i režim doziranja leka BYANNLI dovode do održanih terapijskih koncentracija tokom 6 meseci. Vrednosti Cmax i PIKmax leka BYANNLI bile su približno proporcionalne dozi u rasponu od 700 mg do1000 mg. Medijana odnosa između maksimalnih i minimalnih koncentracija (pred narednu dozu) u stanju ravnoteže iznosi približno 3,0.
Vezivanje racemskog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%. Biotransformacija i eliminacija
U jednom ispitivanju oralnog 14C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, nedelju dana posle primene jednokratne oralne doze od 1 mg 14C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon u jetri ne metabolizuje u velikoj meri. Približno 80% primenjene radioaktivne doze izlučeno je u urinu, a 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 10% doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 učestvuju u metabolizmu paliperidona, nema dokaza in vivo da ovi izoenzimi igraju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da posle oralne primene paliperdona nema značajne razlike u prividnom klirensu paliperidona između brzih i sporih metabolizera supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lekova koje metabolizuju izoenzimi citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro ispitivanja pokazala su da je paliperidon supstrat P-glikoproteina a u velikim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nema podataka iz in vivo ispitivanja, i nije utvrđena klinička relevantnost.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, medijana prividnog biološkog poluvremena paliperidona posle glutealne primene leka BYANNLI u dozi od 700 mg iznosi 148 dana, a kada se primenjuje 1000 mg iznosi 159 dana.
Dugodelujuća 6-mesečna injekcija paliperidonpalmitata u poređenju sa drugim oblicima paliperidona
Lek BYANNLI je dizajniran tako da oslobađa paliperidon tokom perioda od 6 meseci, dok se paliperidonpalmitat u obliku 1-mesečne injekcije primenjuje jednom mesečno, onaj u obliku 3- mesečne injekcije primenjuje jednom na svaka 3 meseca. Lek BYANNLI u dozama od 700 mg i 1000 mg dovodi do izloženosti paliperidonu sličnoj onoj sa odgovarajućim dozama paliperidonpalmitat u obliku 1-mesečne ili 3-mesečne injekcije ili odgovarajućim dozama tableta paliperidona sa produženim oslobađanjem jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Paliperidon se u jetri ne metabolizuje u velikoj meri. Iako lek BYANNLI nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. U jednom ispitivanju oralnog paliperidona kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B), koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod zdravih ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškom oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Lek BYANNLI nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dispozicija pojedinačne oralne doze od 3 mg tableta paliperidona sa produženim oslobađanjem ispitivana je kod ispitanika sa različitim stepenima funkcije bubrega. Eliminacija paliperidona se smanjila sa smanjenjem procenjenog klirensa kreatinina. Kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za prosečno 32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80 mL/min), 64% kod umerenog (CrCl = 30 do < 50 mL/min) i 71% kod teškog (CrCl = 10 do < 30 mL/min) oštećenja funkcije bubrega, što odgovara prosečnom porastu izloženosti (PIKinf) za 1,5; 2,6 i 4,8 puta, redom, u odnosu na zdrave ispitanike.
Stariji pacijenti
Populaciona farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane sa životnim dobom.
Indeks telesne mase ((engl. Body mass index, BMI)/ telesna masa
Smanjena vrednost Cmax zabeležena je kod ispitanika sa prekomernom telesnom masom i kod gojaznih ispitanika. U prividnom stanju ravnoteže sa lekom BYANNLI, najmanje koncentracije bile su slične kod ispitanika sa normalnom telesnom masom, sa prekomernom telesnom masom i kod gojaznih ispitanika.
Rasa
Populaciona farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane sa rasom. Pol
Populaciona farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane sa polom. Pušački status
Na osnovu in vitro ispitivanja u kojima su korišćeni enzimi jetre ljudi, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje zato ne treba da utiče na farmakokinetiku paliperidona. Dejstvo pušenja na farmakokinetiku paliperdona nije ispitivano sa lekom BYANNLI. Populaciona farmakokinetička analiza na osnovu podataka sa oralnim paliperidonom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem pokazala je nešto manju izloženost paliperidonu kod pušača u poređenju sa nepušačima. Ta razlika verovatno nije klinički relevantna.
Farmaceutski podaci - BYANNLI 1000mg
Polisorbat 20;
Polietilenglikol 4000; Limunska kiselina, monohidrat;
Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat;
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije.
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Transportovati i čuvati u horizontalnom položaju. Za ispravnu orijentaciju pratite strelice na kartonskoj ambalaži.
Unutrašnje pakovanje je injekcioni špric od kopolimera cikloolefina, sa čepom (brombutil guma) i graničnikom klipa (brombutil guma), telom klipa (plastičnim – PP) i graničnikom (nastavak za prste – finger flange od homopoliprpilena).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjeni injekcioni špric, jednu iglu i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Ovaj lek treba transportovati i čuvati u horizontalnom položaju da se poboljša sposobnost ovog visoko koncentrisanog leka da se resuspenduje i da se spreči začepljenje igle.
Špric treba veoma brzo tresti najmanje 15 sekundi, a onda posle kraće pauze ponovo tresti još 15 seklundti. Pre uzbrizgavanja suspenziju treba pažljivo pregledati. Kada je dobro promešan, ovaj lek je ujednačen, gust i mlečno bele boje. Detaljna uputstva za upotrebu i rukovanje lekom BYANNLI nalaze su u Uputstvu za lek (videti odeljak Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.