Iruzid® 20mg+12.5mg tableta

Lek Iruzid je indikovan u terapiji blage do umerene hipertenzije kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola sa pojedinačnim komponentama leka primenom u dozama koje se mogu postići pomoću leka Iruzid.

Hipertenzija

Uobičajena doza je jedna tableta, jednom dnevno. Kao i kod drugih lekova koji se uzimaju jednom dnevno, lek Iruzid treba uzeti svaki dan otprilike u isto vreme.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu biti nepogodni diuretici za primenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i nisu efikasni kod pacijenata čije su vrednosti klirensa kreatinina 30 mL/min ili manje (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

U kliničkim studijama, efikasnost i podnošljivost lizinoprila i hidrohlortiazida, primenjenih istovremeno, bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata sa hipertenzijom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene kod dece nije ustanovljena.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• preosetljivost na bilo koji drugi ACE inhibitor;

• preosetljivost na bilo koje derivate sulfonamida;

• angioedem u anamnezi povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima;

• istovremena primena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazid se ne sme započeti pre nego što prođe 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5);

• nasledni ili idiopatski angioedem;

• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min).

• anurija;

• teško oštećenje funkcije jetre;

• istovremena primena sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi smanjenja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (videti odeljak 4.8).

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Hipotenzija se češće javlja kod pacijenata kod kojih postoji gubitak volumena tečnosti izazvan prethodnom terapijom diureticima, restrikcijom soli u ishrani, dijalizom, dijarejom, povraćanjem, odnosno u teškim oblicima renin zavisne hipertenzije (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod takvih pacijenata preporučuje se određivanje elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Kod pacijenata koji imaju povećani rizik od simptomatske hipotenzije, započinjanje terapije i prilagođavanje doze treba sprovoditi pod strogim medicinskim nadzorom. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnim bolestima, jer kod takvih pacijenata prekomerni pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ukoliko nastane hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i po potrebi primeniti intravensku infuzijiu fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za sledeću dozu leka. Posle nadoknade efektivnog volumena krvi i uspostavljanja krvnog pritiska, moguće je nastaviti terapiju manjom dozom, ili se pojedine komponente leka mogu primenjivati samostalno.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, koji imaju normalan ili niži krvni pritisak, može doći do dodatnog sniženja krvnog pritiska uzimanjem lizinoprila. Ovo je očekivano dejstvo leka i ne zahteva prekid terapije, ali ako hipotenzija postane simptomatska, neophodno je smanjiti dozu ili prekinuti primenu lizinopril/hidrohlortiazida.

Aortna stenoza, stenoza mitralne valvule/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i za ostale ACE inhibitore, neophodan je oprez prilikom primene lizinoprila kod pacijenata sa stenozom mitralne valvule i opstrukcijom izlaznog puta leve komore kao što su aortna stenoza i hipertrofična kardiomiopatija.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se samo sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste i uz često i pažljivo praćenje funkcijebubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primena tiazidnih diuretika kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efektivni kod pacijenata kod kojih je vrednost klirensa kreatinina 30 mL/min ili manja (umerena ili teška bubrežna insuficijencija). Lizinopril/hidrohlortiazid ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (vrednost klirensa kreatinina ≤80 mL/min), sve dok titracija pojedinačnim komponentama ne pokaže potrebu za dozama zastupljenim u kombinaciji.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipotenzija koja se javila na početku terapije ACE inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja funkcije bubrega. Akutna bubrežna insuficijencija koja se može javiti je obično reverzibilna.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom ili stenozom arterije jedinog preostalog bubrega, lečenih ACE-inhibitorima, može doći do povećanja vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu, što uglavnom prestaje sa prekidom terapije. Najčešće su to pacijenti sa već postojećom bubrežnom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom postoji takođe povećan rizik od pojave teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod tih pacijenata, terapiju treba započeti pod strogim nadzorom lekara uz primenu malih doza i pažljivom titracijom doze. S obzirom na to da primena diuretika može dovesti do pojave bubrežne insuficijencije, preporučuje se kontrola funkcije bubrega prvih nekoliko nedelja od početka terapije ovim lekom.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez dijagnostikovane, prethodno postojeće renovaskularne bolesti, može doći do uglavnom blagog i prolaznog povećanja vrednosti uree i kreatinina u serumu, kada se lizinopril primenjuje istovremeno sa diuretikom.

Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega, pa u tom slučaju treba smanjiti dozu i/ili prekinuti primenu diuretika i/ili lizinoprila.

Prethodna terapija diureticima

Terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana pre početka primene kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid. Ako to nije moguće, terapiju treba započeti primenom samo lizinoprila, u dozi od 5 mg.

Transplantacija bubrega

Kombinaciju lizinopril/hidrohlorotiazid ne treba primenjivati kod pacijenata sa nedavno transplantiranim bubregom, jer nema iskustava sa primenom leka kod tih pacijenata.

Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi

Primena kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid nije indikovana kod pacijenata koji su na dijalizi zbog insuficijencije bubrega. Anafilaktoidne reakcije zabeležene su kod pacijenata koji prolaze kroz različite postupke hemodijalize (npr. sa visokopropusnim membranama npr. AN 69 i afereza lipoproteina male gustine (LDL), pomoću dekstran sulfata) i kod istovremene primene ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata, treba razmotriti primenu drugog tipa membrane za hemodijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Anafilaktoidne reakcije tokom postupka LDL afereze dekstran sulfatom

Retko se mogu javiti anafilaktičke reakcije opasne po život kod pacijenata koji su na LDL aferezi dekstran sulfatom, a lečeni su ACE inhibitorima. Da bi se izbegla pojava ovih reakcija, treba privremeno obustaviti primenu ACE inhibitora pre početka svake afereze.

Oštećenje funkcije jetre

Tiazidne diuretike treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, budući da male promene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu dovesti do hepatičke kome (videti odeljak 4.3). U retkim slučajevima primena ACE-inhibitora bila je povezana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom ili hepatitisom i progredira ka fulminantnij nekrozi, ponekad sa smrtnim ishodom. Mehanizam ovog sindroma nije jasan. Pacijenti koji se leče kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazid, a kod kojih se razvije žutica ili se javi značajno povećanje vrednosti enzima jetre, treba da prestanu sa uzimanjem leka i da budu pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.

Operacija/anestezija

Kod pacijenata koji treba da se podvrgnu velikoj operaciji ili tokom anestezije sa anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati stvaranje angiotenzina II, zbog kompenzatornog oslobađanja renina. Hipotenzija koja se može javiti kao posledica tog mehanizma dejstva, može se korigovati nadoknadom tečnosti.

Metabolička i endokrina dejstva

Primena ACE inhibitora i tiazida može narušiti toleranciju na glukozu. Potrebno je prilagođavanje doza antidijabetičkih lekova, uključujući i insulin. Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, nivo glukoze je potrebno pažljivo pratiti tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima. Moguće je da se pojavi latentni dijabetes melitus tokom terapije tiazidnim diureticima.

Povećanje nivoa holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima.

Kod nekih pacijenata tiazidni diuretici mogu izazvati hiperurikemiju i/ili giht. Lizinopril može povećati izlučivanje mokraćne kiseline urinom i time ublažiti hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.

Elektrolitni disbalans

Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, povremeno treba proveravati koncentracije elektrolita u serumu. Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija, hipohlorna alkaloza). Upozoravajući znaci disbalansa tečnosti i elektrolita su: suva usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, bol i grčevi u mišićima, zamor mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija, gastrointestinalni poremećaji, kao što su mučnina ili povraćanje. Diluciona hiponatremija se može javiti kod pacijenata sa edemima tokom vrućina. Gubitak hlorida uopšteno je blag i ne zahteva lečenje. Tiazidi mogu povećati izlučivanje magnezijuma što za posledicu može imati hipomagnezemiju.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati intermitento i blago povećanje koncentracije kalcijuma u serumu. Značajna hiperkalcemija može biti znak skrivenog hiperparatireoidizma. Treba prekinuti terapiju tiazidima pre sprovođenja funkcionalnih testova za paratireoidnu žlezdu.

Hiperkalemija

Kod pojedinih pacijenata lečenih ACE inhibitorom, uključujući i lizinopril, zabeleženo je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. Među pacijente kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije ubrajaju se: pacijenti sa insuficijencijom bubrega, pacijenti sa dijabetes melitusom, ili pacijenti koji istovremeno primenjuju diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma ili zamene za soli koje sadrže kalijum, ili pacijenti koji uzimaju neke druge lekove koji mogu povećati koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, kombinaciju trimetoprim/sulfametoksazol, takođe poznat kao kotrimoksazol). U slučaju da je istovremena primena spomenutih lekova opravdana, preporučuju se redovne kontrole koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji uzimaju oralne antidijabetike ili insulin, neophodno je pažljivo sprovoditi kontrolu glikemije tokom prvog meseca primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost / angioneurotski edem

Povremeno je zabeležen angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana kod pacijenata koji su lečeni inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući i lizinopril. Ovo se može se dogoditi u bilo kojem periodu terapije. U tom slučaju lečenje lizinoprilom treba odmah prekinuti i započeti adekvatno lečenje i praćenje pacijenta kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpusta pacijenta. Čak i u slučajevima kada se javi samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, može biti potrebna produžena opservacija pacijenta, pošto terapija antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.

Veoma retko su prijavljeni smrtni slučajevi usled angioedema udruženog sa edemom grkljana ili jezika. Pacijenti sa edemom jezika, glotisa ili grkljana verovatno će imati opstrukciju disajnih puteva, posebno oni koji su ranije imali operaciju disajnih puteva. U ovakvim slučajevima, treba odmah primeniti urgentnu terapiju, koja uključuje primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Ovi pacijenti moraju biti pod stalnim nadzorom lekara sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma.

Uočeno je da se angioedem uzrokovan primenom ACE inhibitora češće javlja kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Pacijenti koji u anamnezi navode podatak o angioedemu koji nije u vezi primenom ACE inhibitorima, mogu imati veći rizik od pojave angioedema tokom trajanja terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Lečenje sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti najmanje 36 sati nakon poslednje doze lizinoprila. Lečenje lizinoprilom ne sme se započeti najmanje 36 sati nakon poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak 4.5). Treba biti obazriv pri uvođenju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenta koji već koristi ACE inhibitor.

Kod pacijenata koji uzimaju tiazidne diuretike, reakcija preosetljivosti može se javiti i kod onih koji nemaju anamnestički podatak o alergiji ili bronhijalnoj astmi.

Tokom terapije tiazidima može doći i do pogoršanja ili aktivacije sistemskog eritemskog lupusa.

Desenzibilizacija

Pacijenti koji primaju ACE inhibitore tokom postupka desenzibilizacije (npr. hymenoptera venom) su

imali anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata ove reakcije su izbegavane privremenim prekidom primene ACE inhibitora, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog izlaganja leku.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija opisane su kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon prekida terapije ACE inhibitorima.

Lizinopril bi trebalo sa posebnim oprezom primenjivati kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, tokom terapije imunosupresivnim lekovima, terapije alopurinolom ili prokainamidom, kao i kod kombinacije ovih komplikujućih faktora, naročito u slučaju već postojećeg oštećenja funkcije bubrega. Kod nekih od spomenutih pacijenata razvile su se teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva nisu odgovarale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod navedenih pacijenata, preporučuje se periodična kontrola broja leukocita, a pacijente treba obučiti da prijave, ukoliko primete, bilo kakav znak infekcije.

Rasa

ACE inhibitori prouzrokuju veću učestalost angioedema kod pacijenata crne rase u odnosu na pripadnike drugih rasa.

Kao i ostali ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase, verovatno zbog veće prevalencije stanja udruženih sa niskim vrednostima renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Tokom terapije ACE inhibitorima zabeležen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, uporan i prestaje sa prekidom terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba razmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Litijum

Ne preporučuje se istovremena primena ACE inhibitora i litijuma (videti odeljak 4.5).

Anti-doping test

Prisustvo hidrohlortiazida može izazvati pozitivan rezultat analize pri anti-doping testiranju.

Trudnoća

Ne treba započinjati terapiju ACE inhibitorima tokom trudnoće. Izuzev u slučaju kada se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugi antihipertenzivni lek sa utvrđenim bezbednosnim profilom za primenu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i uključiti odgovarajuću terapiju drugim lekovima (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Lekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može da dovede do horoidalne efuzije sa defektima vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi ove bolesti uključuju akutni početak smanjenja oštrine vida ili bol u oku i obično se javlja unutar nekoliko sati ili nedelja od početka primene leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida.

Primarna terapija podrazumeva da se što pre prekine primena leka. Može biti potrebno da se razmisli o brzoj medikamentoznoj ili hirurškoj terapiji ukoliko se intraokularni pritisak ne stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon primene hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki, teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon primene hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Iruzid i primeniti odgovarajuće lečenje. Hidrohlortiazid se ne sme davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Antihipertenzivi

Kada se kombinuje sa drugim antihipertenzivnim lekovima, zabeležen je dodatni pad krvnog pritiska. Istovremena primena gliceriltrinitrata i drugih nitrata, ili drugih vazodilatatora može dodatno sniziti krvni pritisak.

Treba izbegavati kombinovanu primenu lizinoprila sa lekovima koji sadrže aliskiren (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-anigotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala kombinovanom primenom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji mogu povećati rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizika od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa sa racekadotrilom, mTOR-a inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema(videti odeljak 4.4).

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora. Primena diuretika i ACE inhibitora smanjuju bubrežni klirens litijuma što predstavlja visok rizik za nastanak toksičnosti litijuma. Istovremena primena kombinacije lizinoprila/hidrohlortiazid sa litijumom se zbog toga ne preporučuje, međutim, ukoliko je ona neophodna, potrebna je pažljiva kontrola koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Dodaci kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamena za so koja sadrži kalijum, te drugi lekovi koji mogu povećati novoe kalijuma u serumu

Efekat tiazidnih diuretika da povećano izlučuju kalijum obično se smanjuje dejstvom lizinoprila da čuva kalijum. Nivoi kalijuma u serumu uopšteno ostaju unutar normalnih vrednosti, ali se u nekim slučajevima ipak javljala hiperkalijemija. Primena diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), dodataka kalijuma, lekova koji štede kalijum ili zamena za so koja sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili dijabetesom, može dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Oprez je takođe potreban kod istovremene primene lizinoprila s drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Zbog toga se istovremena primena leka Iruzid i gore navedenih lekova ne preporučuje. Ako je

potrebna istovremena primena lizinoprila i hidrohlortiazida i bilo kojeg od ovih lekova, potreban je oprez uz često praćenje kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji izazivaju aritmiju tipa torsades de pointes

Zbog rizika od nastanka hipokalemije, neophodan je oprez prilikom istovremene primene hidrohlortiazida i lekova koji izazivaju aritmiju tipa torsades de pointes (npr. neki antiaritmici, neki antipsihotici i drugi lekovi za koje se zna da izazivaju torsades de pointes).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može prouzrokovati dalje sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi uključujući i acetilsalicilnu kiselinu

Hronična primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova (selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina > 3g/dan i neselektivni nesteroidni antiinflamatorni lekovi) može smanjiti antihipertenzivno i diuretsko dejstvo ACE inhibitora i tiazidnih diuretika. ACE inhibitori i nesteroidni antiinflamatorni lekovi imaju aditivno dejstvo na povećanje koncentracije kalijuma u serumu, što može rezultirati slabljenjem funkcije bubrega. Spomenuta dejstva obično su reverzibilna. Retko može doći i do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenata sa već kompromitovanom funkcijom bubrega, kao što su stariji ili dehidrirani pacijenti.

Zlato

Nitroidna reakcija (simptomi vazodilatacije, uključujući nalete crvenila, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koja može biti veoma teška) nakon parenteralne primene zlata (npr. natrijum-aurotiomalat) zabeležena je češće kod pacijenata koji su istovremeno primali i ACE inhibitore.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Tiazidi mogu smanjiti odgovor arterija na noradrenalin, ali nedovoljno da spreče terapijsko dejstvo leka.

Antidijabetički lekovi

Terapija tiazidnim diureticima može narušiti toleranciju na glukozu. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Potreba za drugim antidijabetičkim lekovima, uključujući i insulin, kod dijabetičara može biti povećana, smanjena ili nepromenjena.

Hiperglikemijsko dejstvo diazoksida može biti povećano tiazidima.

Amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi, kortikotropin (ACTH) ili stimulantni laksativi

Dejstvo hidrohlortiazida na smanjenje koncentracije kalijuma, može biti pojačano lekovima koji su povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalemijom (drugi diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, amfotericin, karbenoksolon, derivati salicilne kiseline).

Hipokalemija se može razviti tokom istovremene primene sa steroidima ili adenokortikotropnim hormonom (ACTH).

Soli kalcijuma

Pri istovremenoj primeni soli kalcijuma sa tiazidnim diureticima, zbog smanjenog izlučivanja, može doći do povećanja koncentracije kalcijuma u serumu. Ukoliko je propisana primena suplemenata kalcijuma ili vitamina D, treba redovno kontrolisati koncentracije kalcijuma u serumu i na osnovu njihovih vrednosti prilagođavati dozu.

Kardiotonični glikozidi

Hipokalemija može učiniti osetljivim ili pogoršati odgovor srca na toksična dejstva digitalisa (povećana nadražljivost komora).

Holestiramin i holestipol

Ovi lekovi mogu smanjiti resorpciju hidrohlortiazida. Zbog toga sulfonamidne diuretike treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 4-6 sati nakon primene ovih lekova.

Nedepolarizujući mišićni relaksansi

Hidrohlortiazid može povećati osetljivost na nedepolarizujuće mišićne relaksanse (tubokurarin).

Trimetoprim

Istovremena primena ACE inhibitora i tiazidnih diuretika sa trimetoprimom povećava rizik od hiperkalemije.

Sotalol

Hipokalemija izazvana tiazidima može povećati rizik od nastanka aritmija izazvanih sotalolom.

Alopurinol

Istovremena primena ACE inhibitora i alopurinola povećava rizik od oštećenja bubrega i može prouzrokovati povećani rizik od razvoja leukopenije.

Ciklosporin

Istovremena primena ACE inhibitora i ciklosporina može da poveća rizik od oštećenja bubrega I hiperkalemije.

Istovremena primena ACE inhibitora i ciklosporina može da poveća rizik od nastanka hiperurikemije i komplikacija gihta.

Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija se može javiti tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Lovastatin

Istovremena primena ACE inhibitora i lovastatina povećava rizik od hiperkalemije.

Citostatici, imunosupresivi, prokainamid

Tiazidi mogu da smanje renalno izlučivanje citotoksičnih lekova (kao što su ciklofosfamid, metotreksat) i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo (videti odeljak 4.4).

Amantadin

Tiazidi povećavaju rizik od nastanka neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Alkohol, barbiturati ili anestetici

Posturalna hipotenzija može biti pogoršana istovremenom primenom alkohola, barbiturata ili anestetika.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid može imati blag do umeren uticaj na pomenute sposobnosti (videti odeljak 4.7).

Trudnoća

ACE inhibitori:

Iako nema konačnih epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, međutim, čak i malo povećanje rizik se ne može isključiti. Osim ukoliko se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju, koja ima potvrđen bezbedonosni profil u trudnoći.

Kad se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće uvesti terapiju drugim lekovima.

Poznato je da primena ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva humanu fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju (videti odeljak 5.3)).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, potrebno je ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje ploda. Neophodno je pažljivo pratiti odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore zbog mogućnosti razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Ograničena su iskustva vezana za primenu hidrohlortiazida tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva, primena hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti feto-placentarnu perfuziju i prouzrokovati fetalne i neonatalne promene kao što su: ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid ne treba primjenjivati u terapiji gestacijskih edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentarne hipoperfuzije, a bez povoljnog dejstva na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba primenjivati u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica osim u retkim slučajevima kada nije moguće sprovesti drugi vid lečenja.

Dojenje

ACE inhibitori

S obzirom da nema dostupnih podataka o kombinovanoj primeni lizinoprila i hidrohlortiazida u periodu dojenja, primena kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid se ne preporučuje, a prednost se daje drugoj terapiji sa bolje potvrđenim profilom bezbednosti tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčadi ili nedonoščadi.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidni diuretici u velikim dozama dovode do intenzivne diureze koja može inhibirati stvaranje mleka. Ne preporučuje se primena lizinopril/hidrohlortiazida tokom dojenja. Ukoliko se ipak lizinopril/hidrohlortiazid primenjuje tokom dojenja, treba ga primeniti u najmanjim mogućim terapijskim dozama.

Kao i drugi antihipertenzivi, kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid može imati blago do umereno dejstvo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Posebno se to odnosi na početak terapije, kada se doza leka promeni ili ako se lek primenjuje istovremeno sa alkoholom, ali ovi efekti leka zavise i od individualne osetljivosti.

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir mogućnost pojave vrtoglavice i umora.

Tokom primene lizinoprila i/ili hidrohlortiazida primećena su i prijavljena sledeća neželjena dejstva, uz sledeću učestalost: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (≥1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Najčešća prijavljena neželjena dejstva koja su se javljala kod 1-10% pacijenata tokom terapije bila su: kašalj, vrtoglavica, hipotenzija i glavobolja. Tokom kliničkih studija, neželjena dejstva su bila uglavnom blaga i prolazna, a u većini slučajeva nisu zahtevala prekid terapije.

Lizinopril:

*Veoma retko, kod nekih pacijenata su bili zabeleženi slučajevi neželjene progresije hepatitisa u hepatičku insuficijenciju. Pacijenti koji su na terapiji kombinacijom lizinoprila i hidrohlortiazida, a pojavi im se žutica ili značajno povećanje vrednosti enzima jetre, treba da prekinu primenu lizinoprila/hidrohlortiazida i da budu pod adekvatnim medicinskim nadzorom.

** Zabeležen je i skup simptoma koji uključuju jedan ili više dalje navedenih simptoma: povišena telesna temperatura, vaskulitis, mijalgija, artralgija/artritis, pozitivan test na antinuklearna antitela (ANA), ubrzana sedimentacija eritrocita, eozinofilija i leukocitoza, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije koje se mogu pojaviti.

Hidrohlortiazid

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključiti: hipotenzija, cirkulatorni šok, poremećaj ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.

Simptomi koji se mogu javiti zbog predoziranja hidrohlortiazidom su: pojačana diureza, depresija svesti (uključujući komu), konvulzije, pareza, srčana aritmija i akutna insuficijencija bubrega.

Ako je istovremeno primenjen i digitalis, hipokalemija može potencirati nastanak srčanih aritmija.

Terapija

Preporučuje se primena intravenske infuzije fiziološkog rastvora. Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijent se mora postaviti u ležeći položaj. Ukoliko je dostupan, može se razmotriti primena terapije infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Ako je od predoziranja proteklo kratko vreme, neophodno je preduzeti mere za eliminaciju lizinoprila (tj. izazvati povraćanje, izvršiti ispiranje želuca, primeniti neki adsorbent i natrijum-sulfat). Iz cirkulacije lizinopril se može odstraniti hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Ukoliko je prisutna bradikardija rezistentna na terapiju, može se primeniti srčani elektrostimulator (engl. pacemaker). Preporučuje se učestali monitoring vitalnih znakova, koncentracije elektrolita u serumu i koncentracije kreatinina.

Bradikardija ili prekomerne reakcije vagusa treba lečiti primenom atropina.