CoArprenessa 10mg+2.5mg tableta

Lek CoArprenessa od 10 mg/2,5 mg je namenjen kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije kod pacijenata kod kojih je već uspostavljena kontrola krvnog pritiska perindoprilom i indapamidom koji su istovremeno primenjivani u istim dozama.

Način primene

Uobičajena doza je jedna tableta leka CoArprenessa od 10 mg/2,5 mg na dan u vidu pojedinačne doze, poželjno je lek popiti ujutru pre doručka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata koncentracija kreatinin u plazmi se mora procenjivati u odnosu na životno doba, telesnu masu i pol. Stariji pacijenti mogu da se leče ovim lekom ako je funkcija bubrega očuvana i nakon procene odgovora krvnog pritiska.

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4):

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata kod pacijenata sa teškim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirens kreatinina manja od 60 mL/min).

Uobičajno medicinsko praćenje uključuje često određivanje i praćenje vrednosti kalijuma i kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Terapija je kontraindikovana kod teškog oštećenja funkcije jetre.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost perindopril arginina/indapamida kod pedijatrijske populacije nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka.

Lek CoArprenessa ne treba primenjivati kod dece i adolescenata. Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

Za perindopril:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi ACE inhibitor,

• angioedem (Quincke-ov edem) u anamnezi, povezan sa prethodnom primenom terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.4),

• nasledni ili idiopatski angioedem,

• drugi ili treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

  • istovremena primena leka CoArprenessa, 10 mg/2,5 mg sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindilovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

  • istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  • terapija lekom CoArprenessa 10 mg/2,5 mg se ne može započeti ranije od 36 sati nakon poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  • ekstrakorporealne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),

  • značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

    Za indapamid:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili neke druge sulfonamide,

• teško i umereno oštećenje funkcije buberga (vrednost klirens kreatinina manja od 60 mL/min),

• hepatička encefalopatija,

• teško oštećenje funkcije jetre,

• hipokalemija.

  Za lek CoArprenessa:

• preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Pošto ne postoji dovoljno kliničkih iskustava, lek CoArprenessa ne treba koristiti kod:

• pacijenata na dijalizi,

• pacijenata sa nelečenom dekompenzovanom insuficijencijom srca.

Posebne populacije

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Litijum

Primena litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Povezano sa perindoprilom:

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i nastanak akutne insuficijencije bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Istovremena primena perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama vrednosti kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa retko zabeležen kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U tom slučaju, terapiju perindoprilom treba odmah prekinuti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, simptomi se obično povlače bez terapije, mada primena antihistaminika može biti od koristi u ublažavanju simptoma.

Angionedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, koji mogu da izazovu opstrukciju disajnih puteva, treba odmah uvesti odgovarajuću terapiju, koja uključuje supkutanu primenu rastvora epinefrina 1:1000 (0,3 mL do 0,5 mL) i/ili druge mere koje obezbeđuju prohodne disajne puteve.

Kod pacijenata crne rase koji su dobijali ACE inhibitore zabeležena je veća incidenca angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji veći rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja), a u nekim slučajevima nije bilo prethodne pojave angioedema i normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili pri operativnom zahvatu, a simptomi su se povukli po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba isključiti u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore kod kojih se javio bol u abdomenu.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od

nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne prođe 36 od uzimanja poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena upotreba ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. otoka disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak 4.5). Oprez je neophodan kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima kod kojih je došlo do pojave neprekidnih, produženih, životno ugrožavajućih anafilaktoidnih reakcija dok su tokom terapije ACE inhibitorima bili podvrgnuti terapijskom postupku desenzitizacije otrovom opnokrilaca (pčele, osa). ACE inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod alergičnih pacijenata koji su podvrgnuti desenzibilizaciji i izbegavati kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovom. Međutim, moguće je sprečiti pojavu ovih reakcija privremenim prekidanjem terapije ACE inhibitorima najmanje 24 sata ranije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilizacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitore, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^®), koji su istovremeno bili na terapiji ACE inhibitorima, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrana za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju dobro na antihipertnzivne lekove koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Povezano sa indapamidom:

Hepatička encefalopatija

Kada je oštećena funkcija jetre, posebno u slučajevima narušene ravnoteže elektrolita, hepatička encefalopatija može progredirati do hepatičke kome. Ukoliko do ovoga dođe, istog trenutka treba prekinuti sa primenom diuretika.

Fotosenzitivnost

Slučajevi reakcija fotosenzitivnosti su prijavljeni kod pacijenata koji su primali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljke 4.8). Ukoliko reakcija fotosenzitivnosti nastane u toku terapije, preporučeno je da terapiju treba prekinuti. Ukoliko se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, potrebno je zaštiti izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Mere opreza pri upotrebi leka

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Oštećenje funkcije bubrega

U slučaju teškog i umerenog oštećenja funkcije bubrega (vrednost klirens kreatinina <60 mL/min), terapija je kontraindikovana.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija i kod kojih analize krvi pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je ponovo početi ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumeva učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina dve nedelje nakon početka terapije a zatim svaka dva meseca tokom uspostavljanja stabilnog terapijskog odgovora. Insuficijencija bubrega zabeležena je uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije.

Ovaj lek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežnih arterija ili stenoze arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita:

Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije kod pacijenata sa prethodno postojećim postojećom deplecijom natrijuma (posebno kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Zato je potrebno sprovesti sistematsko ispitivanje kliničkih znakova koji ukazuju na depleciju vode i elektrolita, koji se mogu javiti usled interkurentne epizode dijareje ili povraćanja. Kod pacijenata kod kojih postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, primenjuje se intravenska infuzija fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak terapije. Nakon uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, ponovo se može početi terapija uz smanjenu dozu leka ili sa samo jednom komponenetom.

Koncentracija kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata koji boluju od dijabetesa ili kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kao i kod drugih antihipertenzivnih lekova koji sadrže diuretik, treba redovno pratiti koncentracije kalijuma u plazmi.

Povezano sa perindoprilom:

Kašalj

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što prestaje nakon obustave terapije. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko terapija ACE inhibitorom i dalje ima prednost, može se razmotriti nastavak terapije.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod dece i adolescenata, primenjenog pojedinačno ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od nastanka arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučajevima srčane insuficijencije, deplecije vode i elektrolita itd.)

Zabeležena je izražena stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, posebno pri izraženoj depleciji vode i elektrolita (zato dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima), kod pacijenata čiji je krvni pritisak u početku nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokada ovog sistema inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima može zato da dovede, posebno prilikom prvog davanja i tokom prve dve nedelje terapije, do iznenadnog pada vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanja koncetracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalne insuficijencije bubrega. Povremeno, mada retko, ova pojava može biti akutna i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U tim slučajevima terapiju treba započeti manjim dozama pa ih postepeno povećavati.

Stariji pacijenti

Pre započinjanja terapije treba proceniti funkciju bubrega i odrediti koncentraciju kalijuma. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima kada dolazi do gubitka vode i elektrolita, kako bi se sprečila iznenadna hipotenzija.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa o pacijentima sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije, kod kojih terapiju treba započeti manjom dozom leka.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Međutim, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti od koristi kod pacijenata koji imaju simptome renovaskularne hipertenzije, čekaju na operaciju ili kod pacijenata kod kojih takav zahvat nije moguć.

Terapija lekom CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg nije pogodna kod pacijenata sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežnih arterija, zato što uvođenje ove terapije treba da se vrši u bolničkim uslovima i sa dozom koja je manja od leka CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg.

Srčani zastoj/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom smanjenom početnom dozom, zbog čega lek CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg nisu pogodne za početno doziranje. Ne treba prekidati terapiju beta-blokatorima kod pacijenata koji boluju od hipertenzije sa srčanom insuficijencijom; već ACE inhibitor treba dodati terapiji beta-blokatorima.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom ( stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracije kalijuma), terapija lekom CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg nije odgovarajuća zato što terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom.

Vrednosti glikemije treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su ranije lečeni oralnim antidiajbetičkim lekovima ili insulinom, pogotovo tokom prvog meseca primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, perindopril je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, verovatno zbog česte pojave stanja niske vrednosti renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Hirurške intervencije/anestezija

ACE inhibitori mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zato se preporučuje prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima sa dugotrajnim dejstvom, kao što je perindopril, jedan dan pre hirurške intervencije, ako je to moguće.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Insuficijencija jetre

ACE inhibitori se retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti odeljak 4.8).

Hiperkalemija

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, je uočena povećana koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju, jer inhibiraju otpuštanje

aldosterona. Ovo obično nema značaja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do razvoja hiperkalemije prisutni su kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, pogoršanjem funkcije bubrega, stariji od 70 godina, dijabetes melitusom, interkurentnim događajima, posebno dehidratacijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom i pacijenti koji istovremeno uzimaju diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid...), suplemente kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum; ili oni pacijenti koji uzimaju neke druge lekove koji se povezuju sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, druge ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin-II receptora, acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitore i neselektivne NSAIL, imunosupresivne lekove kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za so koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina treba sa oprezom koristiti kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, a koncentracija kalijuma u serumu i funkciju bubrega potrebno je pratiti. Ukoliko se istovremena primena prethodno navedenih lekova smatra neophodnom, savetuje se oprez i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Povezano sa indapamidom:

Balans vode i elektrolita Koncentracija natrijuma

Ovu koncentraciju treba proveriti pre početka terapije, a zatim u redovnim intervalima. Smanjenje koncentracija natrijuma u početku može biti asimptomatsko pa je redovna provera posebno važna. Kontrolisanje koncentracija natrijuma treba češće sprovoditi kod starijih pacijenata i kod pacijenata koji boluju od ciroze (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Svaka terapija diuretikom može izazvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze – incidenca i stepen ovog dejstva su neznatni.

Koncentracija kalijuma

Deplecija kalijuma sa hipokalemijom predstavlja veliki rizik prilikom upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidnim. Hipokalemija može uzrokovati mišićna oboljenja. Prijavljeni su slučajevi rhabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalemije . Rizik od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama kao što su starije i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, kod pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U takvim slučajevima hipokalemija povećava toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja ritma.

Kod pacijenata sa produženim QT intervalom takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluje kao faktor koji pospešuje nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsades de pointes, što može imati smrtni ishod.

U svim slučajevima neophodna je učestala provera koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti tokom prve nedelje nakon započinjanja terapije.

Ako se utvrde male koncentracije kalijuma, potrebno ih je korigovati. Hipokalemija udružena sa smanjenom koncentracijom magnezijuma u plazmi može biti refraktorna na lečenje ukoliko se ne koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidnim mogu da dovedu do smanjenja izlučivanja kalcijuma urinom, a time i do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može da bude u vezi sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapiju tada treba prekinuti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

Magnezijum u plazmi

Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Koncentracija glukoze u krvi

Merenje koncentracije glukoze u krvi je važno kod pacijenata sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma niska.

Mokraćna kiselina

Sklonost ka napadima gihta je povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Funkcija bubrega i diuretici

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidnim u potpunosti su efikasni jedino ukoliko je funkcija bubrega očuvana ili samo blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, tj. 220 mikromola/L za odrasle).

Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina treba preračunati uzimajući u obzir životno doba (godine), telesnu masu i pol pacijenta, prema Cockfort formuli:

Cl^cr = (140 - godine) x telesna masa/0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi pri čemu je:

Cl^cr - klirens kreatinina,

-životno doba izražena u godinama,

-telesna masa u kg,

-koncentracija kreatinina u plazmi u mikromol/L.

Ova formula je prikladna za starije muškarce i treba je prilagoditi za žene tako što se rezultat množi sa 0,85. Hipovolemija, nastala usled deplecije vode i natrijuma izazvanog diureticima na početku terapije, uzrokuje smanjejne glomerularne filtracije. To dovodi do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida, lekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do efuzije horoidee sa poremećajem vidnog polja, prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi obuhvataju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon uvođenja leka. Ukoliko se ne leči, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je da se obustavi primena leka što je pre moguće. Može se razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje ako intraokularni pritisak i dalje ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključuju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „slobodnom natrijumu“.

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Istovremena primena koja se ne preporučuje

- Litijum: reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti su prijavljeni tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima.

Primena kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije litijuma (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

• Baklofen: pojačava antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

• Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan): kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije i periodično nakon toga.

  Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

• Imipraminu-slični antidepresivi (triciklični), neuroleptici: Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od pojave ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

  Povezano sa perindoprilom:

  Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na sistem RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

  Lekovi koji povećavaju ruzik od angioedema

  Istovremena primena ACE inhibitora i sakubitril/valsartana je kontraindikovana, zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom se ne sme započeti 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme započeti 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

  Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptini (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.4).

  Lekovi koji izazivaju hiperkalemiju

  Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u očekivanom rasponu, kod nekih pacijenata koji se leče lekom CoArprenessa jačine 10 mg/2,5mg može doći do hiperkalemije. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr. spirinolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfamezoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija leka CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg sa prethodno navedenim lekovima. Ako je indikovana istovremena primena, treba ih koristiti oprezno i uz često praćenje serumskog kalijuma.

  Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

• Aliskiren: kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega,

  povećan je rizik od pojave hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

• Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporealne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama velike propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina niske gustine dekstran-

  sulfatom, zbog povećanog rizika od ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

  Istovremena primena koja se ne preporučuje:

• Aliskiren: i kod pacijenata koji nisu oboleli od dijabetesa sa očuvanom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, se povećava (videti odeljak 4.4).

• Istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorima angiotenzinskih receptora: u literaturi je zabaleženo da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruku blokadu (npr. kombinacija ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve kod kojih su funkcija bubrega, koncentracija kalijuma i krvni pritisak pod pažljivim nadzorom (videti odeljak 4.4).

• Estramustin: postoji rizik od pojačavanja neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

• Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli): hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom), naročito kada je povezana sa oštećenjem fukcije bubrega (aditivna hiperkalemijska dejstva). Ne preporučuje se kombinovanje perindoprila sa navedenim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako je istovremena upotreba ipak indikovana, ove lekove treba oprezno koristiti i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod srčane insuficijencije videti odeljak „Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju“.

  Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

• Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici): rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulina, oralnih hipoglikemika) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik da se pojavi hipoglikemija. Izgleda da se ova pojava češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i to kod pacijenata sa oslabljenom funcijom bubrega.

• Diuretici koji ne štede kalijum: kod pacijenata koji uzimaju diuretike, a a posebno oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita u organizmu, može doći do preteranog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se umanjiti ukidanjem diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli pre započinjanja terapije malim i progresivnim dozama perindoprila.

  U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima uzrokovala depleciju elektrolita/tečnosti, mora se ili obustaviti primena diuretika pre početka terapije ACE inhibitorom, pri čemu se diuretici koji ne štede kalijum mogu ponovo uvesti u terapiju, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

  U slučaju primene diuretika kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum.

  U svim slučajevima, funkcije bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

• Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora – u terapiji srčane insuficijencije NYHA klase II-IV sa ejekcionom frakcijom < 40%. Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji sa ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, imaju rizik od pojave hipokalemije, potencijalno smrtonosne, naročito ako se ne poštuju propisane preporuke za primenu ove kombinacije. Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega. Savetuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije tokom prvog meseca terapije, jednom nedeljno na početku, a kasnije jednom mesečno.

  Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

• Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori: istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno delovanje perindoprila. Istovremena primena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može još više da snizi krvni pritisak.

• Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: istovremena primana sa ACE inhibitorima može da dovede do povećanog rizika od nastanka leukopenije (videti odeljak 4.4).

• Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo pojedinih anestetika (videti odeljak 4.4).

• Simpatomimetici: simpatomimetici mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

• Zlato: retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju nalete crvenila po licu praćene osećajem vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

  Povezano sa indapamidom:

  Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

• Lekovi koji izazivaju torsades de pointes: zbog rizika od hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati kada u kombinaciji sa lekovima koji su izazivali torsades de pointes kao što su:

• antiaritmici klase IA (kinidin, hidrokinidin, disopiramidi);

• antiaritmici klase III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

• neki antipsihotici

• fenotiazina (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

• benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

• butirofenoni (droperidol, haloperidol),

• drugi neuroleptici (pimozid);

• druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin.

  Po potrebi se savetuje prevencija i korekcija niskih koncentracija kalijuma: praćenje QT intervala.

• Lekovi za snižavanje kalijuma: amfotercin B (i.v. primena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktidi, stimulativni laksativi: povećan rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije digitalisom. Treba koristiti nestimulativne laksative.

• Preparati digitalisa: niska koncentracija kalijuma ide u prilog toksičnom dejstvu digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

• Alopurinol: istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

  Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

• Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spirinolakton, triamteren): iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata, i dalje se može javiti hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili dijabetesom). Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi ponovo razmotriti terapiju

• Metformin: laktatna acidoza zbog primene metformina izazvana mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega u vezi sa diureticima i posebno diureticima Henleove petlje. Metformin se ne sme koristiti kada koncentracija kreatinina u plazmi pređe 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

• Kontrastna sredstva na bazi joda: u slučajevima dehidratacije zbog primene diuretika, postoji povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, posebno kada se koriste velike doze kontrastnih sredstava na bazi joda. Potrebna je rehidracija pre primene kontrastnih sredstava koja sadrže jod.

• Kalcijum (soli): postoji rizik od povećane koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

• Ciklosporin, takrolimus: postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema gubitka soli i vode.

• Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemska primena): smanjuju antihipertenzivno dejstvo (usled

zadržavanja soli i vode zbog primene kortikosteroida).

Na osnovu podataka o delovanju pojedinačnih komponenti ovog leka na trudnoću i laktaciju, primena leka CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg, se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lek CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg, se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Zbog toga se mora doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg, imajući u vidu važnost primene leka za majku.

Trudnoća

Povezano sa perindoprilom:

Primena ACE inhibitora ne preporučuje se tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali i malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ukoliko je moguće, treba započeti drugu terapiju.

Poznato je da primena ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom:

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg trimestra trudnoće može da smanji volumen plazme kod majke kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Studije na životinjama nisu pokazale ni direktna ni indirektna dejstva kada je u pitanju reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, preporučuje se izbegavanje upotrebe indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Lek CoArprenessa jačine 10 mg/2,5 mg, se ne preporučuje tokom perioda dojenja.

Povezano sa perindoprilom:

Pošto nema dostupnih podataka o primeni perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje i prednost se daje drugim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa indapamidom:

N Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/njegovih metabolita u majčino mleko. Moguća je pojava preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/bebu.

Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su tokom dojenja bili povezani sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije.

Indapamid se ne preporučuje tokom tokom dojenja.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

U vezi sa perindoprilom, indapamidom i kombinacijom ovih lekova :

Nijedna od ove dve aktivne supstance, bilo da se primenjuje samostalno ili u kombinaciji, u leku CoArprenessa, ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija usled pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekom.

Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Primena perindoprila inhibira osovinu sistema renin-angiotenzin-aldosteron i ima tendenciju da smanji gubitak kalijuma uzrokovanog primenom indapamida.

   Kod šest procenata pacijenata na terapiji lekom Co-Prenessa jačine 10 mg/2,5 mg javila se hipokalemija (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/l).

   Najčešće zabeležene neželjene reakcije bile su:

   • povezano sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispnea, abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mičićima i astenija;

   • povezano sa indapamidom: reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe.

2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su uočena tokom kliničkih ispitivanja i/ili tokom upotrebe nakon pojave leka na tržištu i klasifikovana su prema učestalosti na:

• veoma često (≥ 1/10),

  - često (≥ 1/100 do < 1/10),

  - povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

  - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

  - veoma retko (< 1/10000),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

  Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

  MedDRA klasifikacija posistemima organa	Neželjena dejstva	Učestalost
  		Perindopril	Indapamid
  Infekcije iinfestacije	Rinitis	Veoma retko	-
  Endokriniporemećaji	Sindrom neodgovarajućeg izlučivanjaantidiuretskog hormona (SIADH)	Retko	-
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Eozinofilija	Povremeno*	-
  	Agranulocitoza (videti odeljak 4.4).	Veoma retko	Veoma retko
  	Aplastična anemija	-	Veoma retko

  	Pancitopenija	Veoma retko	-
  	Leukopenija	Veoma retko	Veoma retko
  	Neutropenija (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	-
  	Hemolitička anemija	Veoma retko	Veoma retko
  	Trombocitopenija (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	Veoma retko
  Poremećaji imunskog sistema	Reakcije preosetljivost (uglavnom dermatološke kod pacijenata sa predispozicijom za alergijske i astmatičkereakcije)	-	Često
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Hipokalemija	-	Često
  	Hipoglikemija (videti odeljke 4.4 i 4.5)	Povremeno*	-
  	Hiperkalemija, reverzibilna nakonprestanka upotrebe (videti odeljak 4.4)	Povremeno*	-
  	Hiponatremija (videti odeljak 4.4)	Povremeno*	Povremeno
  	Hipohloremija	-	Retko
  	Hipomagnezemija	-	Retko
  	Hiperkalcemija	-	Veoma retko
  Psihijatrijski poremećaji	Promena respoloženja	Povremeno	-
  	Depresija	Povremeno*
  	Poremećaj spavanja	Povremeno	-
  	Konfuzija	Veoma retko	-
  Poremećaji nervnog sistema	Vrtoglavica	Često	-
  	Glavobolja	Često	Retko
  	Parestezija	Često	Retko
  	Disgeuzija	Često	-
  	Pospanost	Povremeno*	-
  	Sinkopa	Povremeno*	Nepoznato
  	Moždani udar, verovatno kao posledica izražene hipotenzije kod pacijenata savelikim rizikom (videti odeljak 4.4).	Veoma retko	-
  	Mogućnost pojave hepatičke encefalopatije u slučaju insuficijencijejetre (videti odeljke 4.3 i 4.4)	-	Nepoznato
  Poremećaji oka	Oslabljeni vid	Često	Nepoznato
  	Miopija (videti odeljak 4.4)	-	Nepoznato
  	Zamućeni vid	-	Nepoznato
  	Akutni glaukom zatvorenog ugla	-	Nepoznato
  	Efuzija horoidee	-	Nepoznato
  Poremećaji uha ilabirinta	Vertigo	Često	Retko
  	Tinitus	Često	-
  Kardiološki poremećaji	Palpitacije	Povremeno*	-
  	Tahikardija	Povremeno*	-
  	Angina pektoris (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	-
  	Aritmija (uključujući bradikardiju,ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)	Veoma retko	Veoma retko
  	Infarkt miokarda, verovatno kao posleldica preterane hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videtiodeljak 4.4).	Veoma retko	-
  	Torsade de pointes (potencijalno sasmrtnim ishodom) (videti odeljke 4.4 i 4.5)	-	Nepoznato
  Vaskularni	Hipotenzija (i dejstva u vezi sa	Često	Veoma retko

  poremećaji	hipotenzijom) (videti odeljak 4.4)
  	Naleti crvenila	Povremeno*	-
  	Raynaud-ov sindrom	Nepoznato
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj (videti odeljak4.4)	Često	-
  	Dispneja	Često	-
  	Bronhospazam	Povremeno	-
  	Eozinofilična pneumonija	Veoma retko	-
  Gastrointestinalni poremećaji	Bol u abdomenu	Često	-
  	Konstipacija	Često	Retko
  	Dijareja	Često	-
  	Dispepsija	Često	-
  	Mučnina	Često	Retko
  	Povraćanje	Često	Povremeno
  	Suva usta	Povremeno	Retko
  	Pankreatitis	Veoma retko	Veoma retko
  Hepatobilijarniporemećaji	Hepatitis (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	Nepoznato
  	Izmenjena funkcija jetre	-	Veoma retko
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Pruritus	Često	-
  	Osip	Često	-
  	Makulopapularni osip	-	Često
  	Urtikarija (videti odeljak 4.4)	Povremeno	Veoma retko
  	Angioedem (videti odeljak 4.4)	Povremeno	Veoma retko
  	Purpura	-	Povremeno
  	Hiperhidroza	Povremeno	-
  	Reakcija fotosenzitivnosti	Povremeno*	Nepoznato
  	Pemfigoid	Povremeno*	-
  	Pogoršanje psorijaze	Retko*	-
  	Erythema multiforme	Veoma retko	-
  	Toksična epidermalna nekroliza	-	Veoma retko
  	Stevens Johnson-ov sindrom	-	Veoma retko
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Grčevi u mišićima	Često	-
  	Moguće pogoršanje postojećeg akutnogdiseminovanog eritemskog lupusa	-	Nepoznato
  	Artralgija	Povremeno*	-
  	Mijalgija	Povremeno*	-
  	Mišićna slabost		Nepoznato
  	Rabdomioliza		Nepoznato
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Bubrežna insuficijencija	Povremeno	-
  	Anurija/oligurija	Retko*	-
  	Akutna bubrežna insuficijencija	Retko
  Poremećajireproduktivnog sistema i dojki	Erektilna disfunkcija	Povremeno	Povremeno
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Astenija	Često	-
  	Bol u grudima	Povremeno*	-
  	Osećanje slabosti	Povremeno*	-
  	Periferni edem	Povremeno*	-
  	Pireksija	Povremeno*	-
  	Zamor	-	Retko
  Ispitivanja	Povećana koncentracija urea u krvi	Povremeno*	-
  	Povećan koncentracija kreatinin u krvi	Povremeno*	-
  	Povećan koncentracija bilirubin u krvi	Retko	-
  	Povećanje vrednosti enzima jetre	Retko	Nepoznato
  	Smanjena koncentracija hemoglobina i	Veoma retko	-

  	smanjena vrednost hematokrita (videtiodeljak 4.4)
  	Povećana koncentracija glukoze u krvi	-	Nepoznato
  	Povećana koncentracija mokraćne kiselineu krvi	-	Nepoznato
  	Produženi QT interval naelektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5)	-	Nepoznato
  Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije	Padovi	Povremeno*	-

  * Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

  Opis odabranih neželjenih reakcija

  Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala dozno-zavisni efekat indapamida:

• Indapamid 1,5 mg: koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je primećen kod 10 % pacijenata i < 3,2 mmol/L kod 4 % pacijenata nakon 4 do 6 nedelja lečenja. Posle 12 nedelja lečenja, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,23 mmol/L.

• Indapamid 2,5 mg: koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je primećen kod 25 % pacijenata i <3,2 mmol/L kod 10% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja lečenja. Posle 12 nedelja lečenja, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Najverovatnija neželjena reakcija u slučajevima predoziranja jeste hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Može doći do poremećaji vode i elektrolita (smanjene koncentracije natrijuma, smanjene koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti jeste brzo uklanjanje unetih lekova ispiranjem želuca i/ili davanjem aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru dok se ne vrate na očekivane vrednosti.

Ukoliko dođe do značajne hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa sa glavom naniže. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija izotoničnog fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do povećanja volumena.

Perindoprolat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).