Enhertu® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

HER2 (receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2) inhibitori Monoklonska antitela i konjugati lekova antitela

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

Leka nije na listi

Režim izdavanja

SZ - Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Ostale informacije

Naziv leka

Enhertu® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Proizvođač

DAIICHI SANKYO EUROPE GMBH

Nosilac odobrenja

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 6. 2025.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Enhertu 100mg

Terapijske indikacije

Rak dojke

HER2 pozitivan rak dojke

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim HER2 pozitivnim rakom dojke koji su prethodno primili jedan ili više protokola zasnovanih na anti-HER2 terapiji.

Rak dojke slabo ili ultra slabog pozitivnog HER2 statusa

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim:

rakom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorom (HR), slabo pozitivnog i ultra slabo pozitivnog HER2 statusa, koji su primili najmanje jednu endokrinu terapiju za metastatsku bolest i koji se ne smatraju pogodnim za endokrinu terapiju kao sledeću liniju lečenja (videti odeljak 4.2 i 5.1).
rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa koji su prethodno primili hemioterapiju za

metastatsku bolest ili se kod njih bolest vratila tokom ili unutar 6 meseci od završene adjuvantne hemioterapije (videti odeljak 4.2).

Rak pluća

Nesitnoćelijski rak pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori imaju aktivirajuću HER2 (ERBB2) mutaciju i kojima je potrebna sistemska terapija nakon hemioterapije na bazi platine, sa ili bez imunoterapije.

Rak želuca

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim HER2 pozitivnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja (GEJ) koji su prethodno primili protokol zasnovan na trastuzumabu.

Doziranje i način primene

Lek Enhertu mora da propiše lekar i mora da se primenjuje pod nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u primeni antitumorskih lekova. Da biste sprečili medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje lek Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Lek Enhertu se ne sme zameniti trastuzumabom ili trastuzumab emtanzinom. Odabir pacijenata

HER2 pozitivan rak dojke

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom od raka dojke treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2,0 na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH) procenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Rak dojke slabo pozitivnog ili ultra slabo pozitivnog HER2 statusa

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom moraju da imaju dokumentovan tumor slabo pozitivnog HER2 statusa, definisan kao imunohistohemijski nalaz IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-, ili ultra slabo pozitivnog HER2 statusa, definisan kao IHC 0 sa bojenjem membrane (IHC >0<1+), procenjen pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom (videti odeljak 5.1).

NSCLC

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom od uznapredovalog NSCLC treba da imaju dijagnostikovanu aktivirajuću HER2 (ERBB2) mutaciju potvrđenu in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Rak želuca

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom od raka želuca ili gastroezofagealnog spoja treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2 na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH) procenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Doziranje

Rak dojke

Preporučena doza leka Enhertu jeste 5,4 mg/kg telesne težine, a primenjuje se kao intravenska infuzija

jednom na svake 3 nedelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

NSCLC

Preporučena doza leka Enhertu jeste 5,4 mg/kg telesne težine, a primenjuje se kao intravenska infuzija jednom na svake 3 nedelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Rak želuca

Preporučena doza leka Enhertu jeste 6,4 mg/kg telesne težine, a primenjuje se kao intravenska infuzija jednom na svake 3 nedelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Početnu dozu treba primeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podneo prethodnu infuziju, sledeće doze leka Enhertu mogu da se primene kao 30-minutne infuzije.

Ako pacijent razvije simptome povezane sa infuzijom, brzinu infunzije lekom Enhertu treba usporiti ili privremeno prekinuti (videti odeljak 4.8). U slučaju teških reakcija na infuziju potrebno je trajno prekinuti primenu leka Enhertu.

Premedikacija

Lek Enhertu je emetogen (videti odeljak 4.8), što uključuje i odloženu mučninu i/ili povraćanje. Radi sprečavanja mučnine i povraćanja koje izaziva hemioterapija, pacijent pre svake doze leka Enhertu treba da primi premedikaciju u vidu kombinacije dva ili tri leka (npr. deksametazon sa antagonistom receptora 5-HT3 i/ili antagonistom receptora NK1, kao i druge lekove prema indikacijama).

Prilagođavanja doze

Lečenje neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid, smanjenje doze ili potpuni prekid korišćenja leka Enhertu, prema smernicama navedenim u tabelama 1 i 2.

Doza leka Enhertu ne sme se ponovo povećati nakon što je bila smanjena.

Tabela 1: Raspored smanjenja doze

Raspored smanjenja doze	Rak dojke i NSCLC	Rak želuca
Preporučena početna doza	5,4 mg/kg	6,4 mg/kg
Prvo smanjenje doze	4,4 mg/kg	5,4 mg/kg
Drugo smanjenje doze	3,2 mg/kg	4,4 mg/kg
Potreba za daljim smanjenjemdoze	Prekinuti lečenje	Prekinuti lečenje

Tabela 2: Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

Neželjena reakcija

Težina

Izmena terapije

Neželjena reakcija	Težina		Izmena terapije
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis	Asimptomatski ILD/pneumonitis (1. stepen)		Prekinite primenu leka Enhertu dok se simptomi neželjene reakcije skroz ne povuku, a zatim:4.4).
	Simptomatski ILD/pneumonitis (2. ili viši stepen)
Neutropenija	3. stepen (manje od 1,0–0,5 x 10⁹/L)		zadržite dozu.
	4. stepen (manje od 0,5 x 10⁹/L)
Febrilna neutropenija	Apsolutni broj neutrofila manji od 1,0 x 10⁹/L i temperatura viša od 38,3 °C ili temperatura koja je neprekidno 38 °C ili viša duže od jednog sata.
Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)	LVEF veći od 45% i apsolutno smanjenje od početne vrednosti10% do 20%
	LVEF od 40% do 45%	Apsolutno smanjenje od početne vrednosti manje je od 10%
		Apsolutno smanjenje od početne vrednosti jeste 10% do 20%	istoj dozi.

ako se simptomi povuku u roku od 28 dana od datuma kada se neželjena reakcija javila, zadržite istu dozu leka.
ako se simptomi povuku tek nakon više od 28 dana od datuma kada se neželjena reakcija javila, smanjite dozu leka za jedan nivo (videti tabelu 1).
razmotrite terapiju kortikosteroidima čim se posumnja na ILD/pneumonitis (videti odeljak

Trajno prekinite primenu leka Enhertu.
Odmah započnite terapiju kortikosteroidima čim se posumnja na ILD/pneumonitis (videti odeljak 4.4).

Prekinite sa primenom leka Enhertu dok se težina simptoma ne smanji na 2. ili manji stepen, a zatim

Prekinite sa primenom leka Enhertu dok se težina simptoma ne smanji na 2. ili manji stepen.
Smanjite dozu za jedan nivo (videti tabelu 1).

Prekinite sa primenom leka Enhertu dok se simptomi neželjene reakcije skroz ne povuku.
Smanjite dozu za jedan nivo (videti tabelu 1).

Nastavite sa primenom leka Enhertu.

Nastavite sa primenom leka Enhertu.
Ponovite procenu LVEF u roku od 3 nedelje.

Prekinite primenu leka Enhertu.
Ponovite procenu LVEF u roku od 3 nedelje.
Ako se LVEF ne vrati na vrednost unutar 10% od početne vrednosti, trajno prekinite sa primenom leka Enhertu.
Ako se LVEF vrati na vrednost unutar 10% od početne vrednosti, nastavite lečenje lekom Enhertu u

Neželjena reakcija	Težina	Izmena terapije
	LVEF manja od 40% ili apsolutno smanjenje u odnosu na početnu vrednost veće je od 20%
	Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (CHF)

Prekinite primenu leka Enhertu.
Ponovite procenu LVEF u roku od 3 nedelje.
Ako se potvrdi LVEF manji od 40% ili apsolutno smanjenje od početne vrednosti za više od 20%, trajno prekinite primenu leka Enhertu.

Trajno prekinite primenu leka Enhertu.

Stepeni toksičnosti su u skladu sa verzijom 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0).

Odložena ili propuštena doza

Ako je planirana doza odložena ili propuštena, trebalo bi je primeniti što je pre moguće. Nemojte čekati do sledećeg planiranog ciklusa. Raspored primene leka treba prilagoditi tako da se održi razmak od 3 nedelje između doza. Infuziju treba davati u onoj dozi i onom brzinom koju je pacijent dobro podneo tokom prethodne infuzije.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Enhertu kod pacijenata koji imaju 65 i više godina. Za pacijente starije od 75 godina dostupni su ograničeni podaci.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 mL/min) ili umerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti ne može se utvrditi jer je teško oštećenje funkcije bubrega bilo kriterijum isključenja iz kliničkih studija. Kod pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega uočena je veća učestalost ILD/pneumonitisa 1. i 2. stepena, što je dovelo do većeg broja prekida terapije. Kod pacijenata koji su na početku ispitivanja imali umereno oštećenje funkcije bubrega i primali Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima s normalnom funkcijom bubrega. Pacijente s umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija, uključujući ILD/pneumonitis (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 puta od gornje granice normale (GGN) nezavisno od vrednosti aspartat transaminaze (AST). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom > 1,5 puta od GGN nezavisno od vrednosti AST ne može se utvrditi usled ograničenih podataka. Stoga je ove pacijente potrebno pažljivo pratiti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Enhertu nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Enhertu je namenjen za intravensku primenu. Lek mora rekonstituirati i razblažiti zdravstveni radnik i primeniti ga kao intravensku infuziju. Lek Enhertu se ne sme primenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus injekcija.

Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene pogledajte odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja

Da biste sprečili medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Kod leka Enhertu zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (ILD) i/ili pneumonitisa (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su smrtni ishodi. Pacijentima treba savetovati da odmah prijave kašalj, otežano disanje, povišenu telesnu temperaturu i/ili bilo koji respiratorni simptom koji je nov ili se pogoršava.

Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znakovi i simptomi ILD/pneumonitisa. Znakovi ILD/pneumonitisa moraju se odmah ispitati. Kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na ILD/pneumonitis treba sprovesti radiografsko ispitivanje, po mogućnosti snimanje kompjuterizovanom tomografijom (CT). Treba razmotriti konsultacije sa pulmologom. Za asimptomatski ILD/pneumonitis (1. stepen), razmotrite terapiju kortikosteroidima (npr. ≥ 0,5 mg/kg na dan prednizolonom ili ekvivalentnim lekom). Primenu leka Enhertu treba prekinuti do poboljšanja na 0. stepen, a zatim se može nastaviti s primenom prema uputstvima u tabeli 2 (videti odeljak 4.2). Za simptomatski ILD (2. ili viši stepen), odmah započnite sistemsko lečenje kortikosteroidima (npr. ≥1 mg/kg na dan prednizolonom ili ekvivalentnim lekom) i nastavite sa tom terapijom najmanje 14 dana, nakon čega sledi postepeno smanjenje doze tokom najmanje 4 nedelje. Primenu leka Enhertu treba trajno prekinuti kod pacijenata kojima je dijagnostikovan simptomatski ILD/pneumonitis (2. ili višeg stepena) (videti odeljak 4.2).

Pacijenti koji su imali ILD/pneumonitis ili pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu imati povećan rizik od razvoja ILD/pneumonitisa, pa ih je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2).

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima leka Enhertu zabeleženi su slučajevi neutropenije, među kojima i febrilne neutropenije sa smrtnim ishodom. Potrebno je odrediti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije lekom Enhertu i pre svake doze, kao i kad je to klinički indikovano. Na osnovu težine neutropenije, može biti potreban privremeni prekid ili smanjenje doze leka Enhertu (videti odeljak 4.2).

Smanjenje funkcije leve komore

Kod anti-HER2 terapija primećeno je smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF).

Pre početka primene leka Enhertu i u redovnim vremenskim intervalima tokom lečenja prema kliničkoj indikaciji, potrebno je sprovoditi standardna ispitivanja srčane funkcije (ehokardiogram ili ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju [engl. multigated acquisition, MUGA]) radi procene LVEF. U slučaju smanjenja LVEF, lečenje je potrebno privremeno prekinuti. Primena leka Enhertu mora se trajno prekinuti ako se potvrdi LVEF manji od 40% ili apsolutno smanjenje od početne vrednosti za više od 20%. Primena leka Enhertu mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom (CHF) (videti tabelu 2 u odeljku 4.2).

Embrio-fetalna toksičnost

Lek Enhertu može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. U izveštajima nakon stavljanja leka u promet, upotreba antagonista receptora HER2, trastuzumaba, tokom trudnoće dovela je do slučajeva oligohidramniona koji se manifestuju kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma delovanja, i inhibitor topoizomeraze I, DXd, koji je sastojak leka Enhertu, može uzrokovati embrio-fetalna oštećenja kad se primenjuje tokom trudnoće (videti odeljak 4.6).

Proverite status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu pre početka korišćenja leka Enhertu. Pacijentkinju treba upoznati s mogućim rizicima za fetus. Ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja i najmanje 7 meseci nakon što prime poslednju dozu leka Enhertu. Muškarcima koji imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Enhertu i najmanje 4 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Enhertu (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre

Za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni, dok za pacijente s teškim oštećenjem funkcije jetre nema podataka. Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči glavni putevi eliminacije inhibitora topoizomeraze I, DXd, lek Enhertu se mora primenjivati s oprezom kod pacijenata s umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Istovremena primena sa ritonavirom, inhibitorom transportera OATP1B, CYP3A i P-gp, ili sa itrakonazolom, snažnim inhibitorom transportera CYP3A i P-gp, nije izazvala klinički značajno (približno 10–20%) povećanje izloženosti trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom inhibitoru topoizomeraze I, DXd. Nije potrebno prilagođavanje doze kod istovremene primene trastuzumab derukstekana s lekovima koji inhibiraju CYP3A ili transportere OATP1B ili P-gp (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Treba proveriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu pre početka primene leka Enhertu.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja lekom Enhertu i najmanje 7 meseci nakon što prime poslednju dozu.

Muškarci koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja lekom Enhertu i najmanje 4 meseca nakon što prime poslednju dozu.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni leka Enhertu kod trudnica. Međutim, trastuzumab, antagonista receptora HER2, može uzrokovati oštećenja fetusa kad se primenjuje tokom trudnoće. U izveštajima nakon stavljanja leka u promet, primena trastuzumaba tokom trudnoće dovela je do slučajeva oligohidramniona koji se u nekim slučajevima manifestuju kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma delovanja, od inhibitora topoizomeraze I, DXd, koji je komponeneta leka Enhertu, može se očekivati da uzrokuje embrio-fetalna oštećenja kad se primenjuje tokom trudnoće (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka Enhertu kod trudnica, a pacijentkinje moraju da budu upoznate s mogućim rizicima za fetus pre nego što zatrudne. Žene koje zatrudne moraju se odmah obratiti svom lekaru. Ako žena zatrudni tokom lečenja lekom Enhertu ili u roku od 7 meseci nakon poslednje doze leka Enhertu, preporučuje se pažljivo praćenje.

Dojenje

Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan izlučuje u majčino mleko. Humani IgG izlučuje se u majčino mleko, a nije poznato da li se može resorbovati i izazvati ozbiljne neželjene reakcije kod novorođenčeta. Stoga, žene ne smeju da doje tokom lečenja lekom Enhertu i 7 meseci nakon poslednje doze. Neophodno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje uzimajući u obzir prednosti dojenja za dete i/ili prednosti lečenja lekom Enhertu za majku.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja usmerena na uticaj trastuzumab derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja toksičnosti na životinjama, lek Enhertu može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost. Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan ili njegovi metaboliti nalaze u semenoj tečnosti. Pre početka lečenja, muške pacijente treba uputiti da potraže savet o čuvanju sperme. Muški pacijenti ne smeju da zamrzavaju ili doniraju spermu tokom perioda lečenja i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze leka Enhertu.

Upravljanje vozilom

Lek Enhertu ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba savetovati oprez za vreme upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama u slučaju da tokom lečenja lekom Enhertu osećaju zamor, glavobolju ili vrtoglavicu (videti odeljak 4.8).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Enhertu 5,4 mg/kg

U objedinjenoj populaciji za ocenu bezbednosti procenjeni su pacijenti koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili najmanje jednu dozu leka Enhertu od 5,4 mg/kg (n = 2335). Medijana trajanja lečenja u toj populaciji bila je 9,0 meseci (raspon: 0,7 do 45,1 meseci).

Najčešće neželjene reakcije bile su mučnina (71,1%), zamor (55,3%), povraćanje (37,3%), alopecija (36,1%), anemija (35,9%), neutropenija (35,1%), konstipacija (31,7%), smanjeni apetit (30,6%), dijareja (30,1%), povećane vrednosti transaminaza (26,6%), bol u mišićima i kostima (23,6%), trombocitopenija (23,1%) i leukopenija (21,5%).

Najčešće neželjene reakcije 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bile su neutropenija (18,0%), anemija (10,5%), zamor (7,8%), leukopenija (6,0%), trombocitopenija (5,4%), mučnina (4,9 %),

limfopenija (3,9%), hipokalemija (3,8%), povećane vrednosti transaminaza (3,5%), dijareja (2,5%),

povraćanje (2,4%),smanjen apetit (1,8%), pneumonija (1,3%) i smanjena ejekciona frakcija (1,0%). Neželjene reakcije 5. stepena, uključujući ILD/pneumonitis (1,1%), zabeležene su kod 1,4% pacijenata.

Do privremenog prekida terapije zbog neželjenih reakcija došlo je kod 32,6% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane s privremenim prekidom terapije bile su neutropenija (12,4%), zamor (4,7%), anemija (4,6%), leukopenija (3,2%), infekcija gornjeg respiratornog trakta

(3,0%) i ILD/pneumonitis (2,6%), trombocitopenija (2,4%) i pneumonija (2,0%). Doza je bila smanjena kod 20,3% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane sa smanjenjem doze bile su zamor (5,1%), mučnina (4,8%), neutropenija (3,5%) i trombocitopenija (2,3%). Terapija je trajno prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 11,7% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešća neželjena reakcija povezana s trajnim prekidom primene bio je ILD/pneumonitis (8,4%).

Enhertu 6,4 mg/kg

U objedinjenoj populaciji za ocenu bezbednosti procenjeni su pacijenti koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili najmanje jednu dozu leka Enhertu od 6,4 mg/kg (n = 669). Medijana trajanja lečenja u toj populaciji bila je 5,7 meseci (raspon: od 0,7 do 41,0 meseci).

Najčešće neželjene reakcije bile su mučnina (72,2%), zamor (58,4%), smanjen apetit (53,5%), anemija (44,7%), neutropenija (43,5%), povraćanje (40,1%), dijareja (35,9%), alopecija (35,4%), konstipacija

(32,3%), trombocitopenija (30,8%), leukopenija (29,3%) i povećane vrednosti transaminaza (24,2%).

Najčešće neželjene reakcije 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bile su neutropenija (28,7%), anemija (22,6%), leukopenija (13,3%), trombocitopenija (9,1%), zamor (8,4%), smanjen apetit (7,8%),

limfopenija (6,9%), mučnina (5,8%), povećane vrednosti transaminaza (4,3%), hipokalemija (4,3%),

pneumonija (3,1%), febrilna neutropenija (2,8%), povraćanje (2,4%), proliv (2,2%), smanjena telesna masa (1,9%), povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi (1,6%), intersticijalna bolest pluća (ILD, 1,5%), dispneja (1,2%), smanjena ejekciona frakcija (1,2%) i povećane vrednosti bilirubina u krvi (1,2%).

Neželjene reakcije 5. stepena, uključujući ILD (2,1%), zabeležene su kod 2,7% pacijenata.

Do privremenog prekida terapije zbog neželjenih reakcija došlo je kod 40,7% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane s privremenim prekidom primene bile su neutropenija (16,6%), anemija (7,8%), zamor (5,7%), ILD (4,8), leukopenija (4,2%), smanjen apetit ( 3,7%), pneumonija (3,6%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,4%) i trombocitopenija (3,1%). Doza je bila smanjena kod 31,1% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane sa smanjenjem doze bile su zamor (10, 6%), neutropenija (6,6%), mučnina (6,4%), smanjen apetit (5,4%) i trombocitopenija (3,0%). Terapija je trajno prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 17,6% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešća neželjena reakcija povezana sa trajnim prekidom primene bio je ILD (12,9%).

Među pacijentima sa rakom želuca lečenih lekom Enhertu 6,4 mg/kg (n = 229), njih 25,3% primilo je transfuziju u roku od 28 dana od početka anemije ili trombocitopenije. Transfuzije su bile prvenstveno zbog anemije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primili najmanje jednu dozu leka Enhertu. Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definišu se na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata sa različitim tipovima tumora lečenih trastuzumab derukstekanom u dozi od 5,4 mg/kg i 6,4 mg/kg

Klasifikacija Sistema organaFrekvencija kategorije	5.4 mg/kgNeželjena reakcija	6.4 mg/kgNeželjena reakcija
Infekcije i infestacije
Veoma često	Infekcija gornjeg respiratornog trakta^a	Pneumonija, infekcija gornjeg respiratornog trakta^a ,
Često	pneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često	anemija^b, neutropenija^c,	anemija^b, neutropenija^c,

Klasifikacija Sistema organaFrekvencija kategorije	5.4 mg/kgNeželjena reakcija	6.4 mg/kgNeželjena reakcija
	trombocitopenija^d, leukopenija^e,	trombocitopenija^d, leukopenija^e, limfopenija^f
Često	Limfopenija^f, febrilna neutropenija, pancitopenija ^g	febrilna neutropenija, pancitopenija ^g
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često	Hipokalemija^h, smanjen apetit,	Hipokalemija^h ,smanjen apetit
Često	dehidratacija	dehidratacija
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često	Glavoboljaⁱ,	Glavoboljaⁱ, disgeuzija
Često	Vrtoglavica, disgeuzija	vrtoglavica
Poremećaji oka
Često	Suvo oko, zamućen vid^j	Suvo oko, zamućen vid^j
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma često	intersticijalna bolest pluća^k, kašalj,	intersticijalna bolest pluća^k, dispneja, kašalj
Često	Dispneja, epistaksa	dispneja, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često	mučnina, povraćanje, konstipacija, dijareja, bol u stomaku^l, stomatitis^m, dispepsija	mučnina, povraćanje, dijareja, konstipacija, bol u stomaku^l, stomatitis^m
Često	abdominalna distenzija, gastritis, flatulencija	Dispesija, abdominalna distenzija, gastritis, flatulencija
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma često	povećane koncentracije transaminazaⁿ	povećane koncentracije transaminazaⁿ
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često	alopecija	alopecija
Često	Osip^o, pruritus, hiperpigmentacija kože ^p	Osip^o, pruritus, hiperpigmentacija kože ^p
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma često	bol u mišićima i kostima^q	bol u mišićima i kostima^q
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma često	Zamor^r, pireksija	Zamor^r, pireksija, periferni edem
Često	periferni edem
Ispitivanja
Veoma često	smanjena ejekciona frakcija^s,smanjena telesna masa	smanjena ejekciona frakcija^s , smanjena telesna masa

Klasifikacija Sistema organaFrekvencija kategorije	5.4 mg/kgNeželjena reakcija	6.4 mg/kgNeželjena reakcija
Često	povećana koncentracija alkalne fosfataze u krvi, povećana koncentracijabilirubina u krvi^t, povećana koncentracijakreatinina u krvi	povećana koncentracija alkalne fosfataze u krvi, povećana koncentracija bilirubina u krvi^t, povećana koncentracija kreatinina u krvi
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije
Često	Reakcije povezane sa infuzijom^u	Reakcije povezane sa infuzijom^u

a Uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis i infekcije gornjih disajnih puteva.

b Za sve tipove tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje anemiju, smanjen hemoglobin, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca i smanjen hematokrit. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje anemiju, smanjen hemoglobin i smanjen broj crvenih krvnih zrnaca.

c Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.

d Uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.

e Uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

f Uključuje limfopeniju i smanjen broj limfocita.

g Pancitopenija je definisana kod pacijenata koji je ispunio sva 3 kriterijuma za nivo hemoglobina < 100 g/l i CTCAE 2. stepena ili veći, broj neutrofila < 1,5 x 109 /l i CTCAE 1. stepena ili viši, i broj trombocita < 100 x 109 /l i prisutan CTCAE stepen zasnovan na laboratorijskom uzorku prikupljenog istog dana i/ili preporučenog pojma

„pancitopenija‟

h Uključuje hipokalemiju i smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi.

i Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju i migrenu. Za sve vrste tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje glavobolju i migrenu.

j Uključuje zamućen vid i oštećenje vida.

k Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg intersticijalna bolest pluća uključuje događaje koji su procenjeni kao ILD: akutna respiratorna insuficijencija (n = 2), alveolitis (n = 2), bronhiektazije (n = 1), progresija bolesti (n = 1), preosetljivi pneumonitis (n = 1), idiopatska intersticijalna pneumonija (n = 1), intersticijalna bolest pluća (n = 109), infekcija donjih disajnih puteva (n = 1), poremećaj pluća (n = 1), inflitracija pluća (n = 1),senka na plućima (n

= 4), limfangitis (n = 1), organizirajuća pneumonija (n = 9), pneumonija (n = 9), bakterijska pneumonija (n = 2), gljivična pneumonija (n = 1), pneumonitis (n = 136), plućna fibroza (n = 2), masa u plućima (n = 1), plućna toksičnost (n = 3), radijacioni pneumonitis (n = 4), respiratorna insuficijencija (n = 5). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg, intersticijalna bolest pluća uključuje događaje povezane sa intersticijalnom bolešću pluća a koja je povezana sa primenom leka: pneumonitis (n = 75), intersticijalna bolest pluća (n = 39), organizirajuću pneumoniju (n = 4), respiratornu insuficijenciju (n = 4), senka na plućima (n = 2), pneumoniju (n = 1),i i radijacioni pneumonitis (n = 1).

l Uključuje nelagodu u stomaku, gastrointestinalni bol, bol u stomaku, bol u donjem i gornjem stomaku.

m Za sve tipove tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje stomatitis, aftozni ulkus, ulceraciju u ustima, erozija oralne sluzokože i erupcija oralne sluzokože. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje samo stomatitis.

n Uključuje povećane vrednosti transaminaze, povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti gama glutamiltransferaze, abnormalnu funkciju jetre, odstupanja u testovima funkcije jetre, povećane vrednosti testa funkcije jetre i hipertransaminazemija.

o Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje osip, pustulozni osip, makulopapularni osip, papularni osip, makularni osip, pruritični osip. Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg uključuje osip, pustulozni osip, makulopapularni osip i osip praćen svrabom.

p Za sve tipove tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje hiperpigmentaciju kože, promenu boje kože i poremećaj pigmentacije. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje hiperpigmentaciju kože i poremećaj pigmentacije.

q Uključuje bol u leđima, mijalgiju, bol u udovima, mišićno-koštani bol, spazme mišića, bol u kostima, bol u vratu, mišićno-koštani bol u grudima i nelagodnost u udovima.

r Uključuje asteniju, zamor, malaksalost i letargiju.

s Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, smanjena ejekciona frakcija uključuje laboratorijske parametre smanjenja LVEF (n =312) i/ili preporučene pojmove: smanjenje ejekcione frakcije (n = 99), srčana insuficijencija (n = 5), akutna srčana insuficijencija (n = 1), hronična srčana insuficijencija (n = 1), kongestivna srčana insuficijencija (n = 1) i disfunkcija leve komore (n =3). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg, smanjena ejekciona frakcija uključuje laboratorijske parametre smanjenja LVEF (n = 97) i/ili preporučene pojmove:

smanjenje ejekcione frakcije (n = 10) i disfunkcija leve komore (n = 1).

t Za sve tipove tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje povećane vrednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, povećane vrednosti konjugovanog bilirubina i povećane vrednosti nekonjugovanog bilirubina u krvi. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje povećane vrednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju i povećane vrednosti konjugovanog bilirubina.

u Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa infuzijom (n =23) i preosetljivost (n = 2). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg, slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa infuzijom (n = 6) i preosetljivost (n = 1). Svi slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom bili su 1. i 2. stepena.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n =2335), ILD, pneumonitis, organizirajuća pneumonija i akutni intersticijski pneumonitis prijavio je istraživač kod 13,3 % pacijenata. ILD/pneumonitis je potvrđen od strane nezavisnog komiteta kod 12,2% pacijenata, što je dovelo do trajnog prekida terapije kod 8,4% pacijenata i privremenog prekida terapije kod 2,6% pacijenata. Slučajevi ILD/pneumonitis većinom su bili 1. stepena (2,9%) i 2. stepena (7,5%). Slučajevi 3. stepena zabeleženi su kod 0.7% pacijenata, a slučajeva 4. stepena nije bilo. Događaji 5. stepena (sa smrtnim ishodom) zabeleženi su kod 1,1% pacijenata. Medijana vremena do prvog nastupa ove neželjene reakcije iznosila je 5,5 meseci (raspon: od 0,3 dana do 31,5), uključujući dva pacijenta za koje je potvrđeno od strane nezavisnog komiteta da već imaju intersticijalnu ILD. Oporavak nije prijavljen kod 30,8% pacijenata sa utvrđenim ILD/pneumonitisom tokom medijane praćenja od 280 dana (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), ILD je imalo 17,9% pacijenata. Slučajevi ILD većinom su bili 1. stepena (4,9%) i 2. stepena (9,4%). Slučajevi 3. stepena zabeleženi su kod 1,3% pacijenata, a slučajevi 4. stepena zabeleženi su kod 0,1%. Događaji 5. stepena (sa smrtnim ishodom) zabeleženi su kod 2,1% pacijenata. Jedan pacijent je ranije imao ILD koji se posle lečenja pogoršao do ILD 5. stepena (sa smrtnim ishodom).

Medijana vremena do prvog nastupa ove neželjene reakcije iznosila je 4,2 meseci (raspon: od -0,5 do 21,0) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Neutropenija

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 2335), neutropenija je zabeležena kod 35,1% pacijenata, dok je 18,0% imalo događaje 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ove neželjene reakcije iznosila je 42 dana (raspon: od 1 dana do 31,9 meseci), dok je medijana trajanja prvog događaja iznosila 21 dan (raspon: od 1 dana do 17,0 meseci). Febrilna neutropenija zabeležena je kod 1.0 % pacijenata, a od toga je kod < 0,1% pacijenata bila 5. stepena (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), neutropenija je zabeležena kod 43,5% pacijenata, dok je njih 28,7% imalo događaje

3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ove neželjene reakcije iznosila je 16 dana (raspon: od 1 dana do 24,8 meseci), dok je medijana trajanja prvog događaja iznosila 9 dana (raspon: od 2 dana do 17,2 meseca). Febrilna neutropenija zabeležena je kod 3,0% pacijenata, dok je kod 0,1% pacijenata je bila 5. stepena (videti deo 4.2).

Disfunkcija leve komore

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 2335), smanjenje LVEF je zabeleženo kod 108 pacijenata (4,6%), od kojih su 14 (0,6%)

bila 1. stepena, 80 (3,4%) bila 2. stepena, a 13 (0,6%) bila 3. stepena i 1 (<0,1%) bili 4. stepena. Uočena učestalost smanjenja LVEF na osnovu laboratorijskih parametara (ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 296/2075 (14,3%) za slučajeve 2. stepena i 15/2075 (0,7%) za slučajeve 3. stepena. Lečenje lekom Enhertu nije se ispitivalo kod pacijenata sa vrednošću LVEF manjom od 50% pre početka lečenja (videti odeljak 4.2).

Disfunkcija leve komore dovela je do privremenog prekida lečenja kod 27/2335 (1,2%) pacijenata.

Medijana vremena do LVEF najtežeg stepena bila je 4,8 meseci, a medijana vremena do oporavka (≥90% početne vrednosti) od najtežeg stepena LVEF bila je 6,3 meseca.

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), smanjenje LVEF je zabeleženo kod 12 pacijenata (1,8%), od kojih je 1 (0,1%) bio

1. stepena, 8 (1,2%) 2. stepena, a 3 (0,4%) 3. stepena. Uočena učestalost smanjenja LVEF na osnovu laboratorijskih parametara (ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 89/597 (14,9%) za slučajeve

2. stepena i 8/597 (1,3%) za slučajeve 3. stepena.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 2335), reakcije povezane sa infuzijom zabeležene su kod 25 pacijenata (1,1%) i od kojih je većina bila težine 1. ili 2. stepena.. Pet događaja (0,2%) reakcija povezanih sa infuzijom dovela su do privremenog prekida primene, a jedan (<0.1%) događaj nije doveo do potpunog prekida primene.

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), reakcije povezane sa infuzijom zabeležene su kod 7 pacijenata (1,0%) i sve su bile težine 1. ili 2. stepena. Događaji 3. stepena nisu zabeleženi. Jedan događaj (0,1%) reakcije povezane sa infuzijom doveo je do privremenog prekida primene, ali nijedan događaj nije doveo do potpunog prekida primene.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost. Pri 5.4 mg/kg i 6.4 mg/kg dozama procenjenim u kliničkim ispitivanjima, 2, 2% (70/3124) pacijenata koji su se mogli proceniti razvilo je antitela na trastuzumab derukstekan nakon lečenja lekom Enhertu. Učestalost neutralizujućih antitela na trastuzumab derukstekan nastalih tokom lečenja bila je 0,1% (3/3124). Nije bilo očiglednog efekta između razvoja antitela na farmakokinetiku, bezbednost i /ili efikasnost leka Enhertu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene u ovoj populaciji nije ustanovljena. Stariji pacijenti

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 2335), 28,9% imalo je 65 ili više godina, a 6,3% 75 ili više godina. Kod pacijenata starosti 65 i više godina uočena učestalost neželjenih reakcija 3. i 4. stepena bila je veća (48,4%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (43,2%), što je dovelo do većeg broja trajnih prekida lečenja zbog neželjenih reakcija. Incidenca fatalnih neželjenih reakcija bila je 2,4% kod pacijenata starijih od 65 godina i 1% kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Od 669 pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora lečeni lekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg, 39,2% pacijenata imalo je 65 ili više godina, a 7,6% 75 ili više godina. Kod pacijenata starosti 65 i više godina uočena učestalost neželjenih reakcija 3. i 4. stepena bila je 59,9%, a kod pacijenata mlađih od 65 godina 62,9%. Kod pacijenata starosti 75 i više godina uočena učestalost neželjenih reakcija 3. i 4. stepena (64,7%) bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 75 godina (61,5%). Kod pacijenata starosti 75 i više godina zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija (37,3%) i događaja sa smrtnim ishodom (7,8%) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina (20,7% odnosno 2,3%). Zbog ograničenih podataka nije moguće odrediti bezbednost primene kod pacijenata starosti 75 i više godina.

Etničke razlike

U kliničkim ispitivanjima nisu uočene relevantne razlike u izloženosti ili efikasnosti između pacijenata različitih etničkih grupa. U poređenju sa pacijentima koji nisu bili azijti, kod pacijenata azijata koji su primali Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabeležena je veća učestalost(razlika ≥ 10%) neutropenije (58,1% naspram 18,6%), anemije (51,1% naspram 32,4%), leukopenije (42,7% naspram 6,9%), trombocitopenije

(40,5% naspram 15,4%) i limfopenije (17,6% naspram 7,3%). Kod 4,3% pacijenata azijskog porekla je došlo do krvarenja u roku od 14 dana nakon početka trombocitopenije u poređenju sa 1,6% pacijenata koji nisu azijskog porekla.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Maksimalna doza trastuzumab derukstekana koja se dobro podnosi nije utvrđena. U kliničkim ispitivanjima, nisu ispitane pojedinačne doze veće od 8,0 mg/kg. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakološki podaci - Enhertu 100mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori HER2 (receptora 2 za ljudski epidermalni faktor rasta), ATC šifra: L01FD04

Mehanizam dejstva

Lek Enhertu, trastuzumab derukstekan, konjugat je antitela, usmerenog na HER2, i leka. Antitelo je humanizovani anti-HER2 IgG1 zakačen za derukstekan, inhibitor topoizomeraze I (DXd) vezan tetrapeptidnim linkerom koji se može cepati. Konjugat antitelo-lek je stabilan u plazmi. Funkcija antitela u leku je da se veže na HER2 izražen na površini određenih tumorskih ćelija. Nakon što se veže, kompleks trastuzumab derukstekan se internalizira, a lizozomalni enzimi unutar ćelije, koji su pojačano prisutni u ćelijama raka, cepaju linker. Nakon što bude oslobođen, DXd koji može proći kroz membranu uzrokuje oštećenje DNK i apoptotičku ćelijsku smrt. DXd, derivat eksatekana, otprilike je 10 puta potentniji od SN-38, aktivnog metabolita irinotekana.

In vitro ispitivanja pokazuju da se antitelo u trastuzumab derukstekanu, koje ima istu sekvencu aminokiselina kao i trastuzumab, takođe vezuje za FcγRIIIa i komplement C1q. Antitelo posreduje u ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) u ljudskim ćelijama raka dojke sa prekomernom ekspresijom HER2. Pored toga, antitelo inhibira signale putem fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) u ljudskim ćelijama raka dojke sa prekomernom ekspresijom HER2.

Klinička efikasnost

HER2 pozitivan rak dojke

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast03, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj, randomizovanoj studiji faze 3 sprovedenoj u dve grupe pacijenata sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke, koji su prethodno primili terapiju trastuzumabom i taksanom zbog metastatske bolesti ili im se bolest vratila tokom ili u roku 6 meseci od završene adjuvantne terapije.

Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHC 3+ ili pozitivan ISH test upotrebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD/pneumonitisa kojima je bilo potrebno lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, pacijenti sa nelečenim ili simptomatskim metastazama na mozgu, pacijenti sa anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti prethodno lečeni konjugatom antitela i leka anti-HER2 u metastatskoj fazi. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali ili Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 261) ili trastuzumab emtanzin u dozi od 3,6 mg/kg (N = 263) putem intravenske infuzije jednom svake tri nedelje.

Randomizacija je stratifikovana na osnovu statusa hormonskih receptora, prethodnog lečenja pertuzumabom i visceralne bolesti u anamnezi. Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema proceni slepog nezavisnog centralnog pregleda (engl. blinded independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Ključna sekundarna mera ishoda za efikasnost bila je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu procene istraživača, stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bili su slično raspodeljeni u obe grupe pacijenata. Kod 524 randomizovana pacijenta, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su: medijana starosti 54 godine (raspon: od 20 do 83); starosti 65 i više godina (20,2%); žene (99,6%); azijati (59,9%), bela rasa (27,3%), crna rasa ili afroamerikanci (3,6%); funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (62,8%) ili 1 (36,8%); status hormonskih receptora (pozitivan: 51,9%); prisutna visceralna bolest (73,3%); prisustvo metastaza u mozgu na početku (15,6%); 48,3% pacijenata primilo je jednu liniju prethodne sistemske terapije u metastatskoj fazi. Procenat pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju za lečenje metastatske bolesti iznosi 9,5%. Procenat pacijenata koji su prethodno lečeni pertuzumabom iznosi 61,1%.

Na unapred određenoj međuanalizi za PFS na osnovu 245 događaja (73% ukupnih događaja planiranih za konačnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS prema BICR kod pacijenata randomizovanih na Enhertu u poređenju sa trastuzumab emtanzinom. Podaci PFS prema BICR iz primarne analize (zaključno sa danom 21. maja 2021.) i ažurirani rezultati OS, ORR i DOR zaključno sa datumom preseka podataka 25. jula 2022. predstavljeni su u tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast03

Parametar efikasnosti	Enhertu N = 261	trastuzumab emtanzin N = 263
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema BICRa
Broj događaja (%)	87 (33,3)	158 (60,1)
Medijana, meseci (95% CI)	NR (18,5; NE)	6,8 (5,6; 8,2)
Hazard ratio (95% CI)	0,28 (0,22; 0,37)
p-vrednost	p < 0,000001^†
Ukupno preživljavanje (OS)b
Broj događaja (%)	72 (27,6)	97 (36,9)
Medijana, meseci (95% CI)	NR (40,5; NE)	NR (34,0; NE)
Hazard ratio (95% CI)	0,64 (0,47; 0,87)
p-vrednost ^c	p = 0,0037
PFS prema BICR (ažuriran)b
Broj događaja (%)	117 (44,8)	171 (65,0)
Medijana, meseci (95% CI)	28,8 (22,4; 37,9)	6,8 (5,6; 8,2)
Hazard ratio (95% CI)	0,33 (0,26; 0,43)
Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICRb
n (%)	205 (78,5)	92 (35,0)
95% CI	(73,1; 83,4)	(29,2; 41,1)
Potpuni odgovor n (%)	55 (21,1)	25 (9,5)
Delimičan odgovpr n (%)	150 (57,5)	67 (25,5)
Trajanje odgovora prema BICRb
Medijana, meseci (95% CI)	36,6 (22,4; NE)	23,8 (12,6; 34,7)

CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se proceniti ; NR = nije postignuto

†Prikazano sa 6 decimalnih mesta

a Zaključno sa datumom 21. maj 2021.

b Zaključno sa datumom 25. jul 2022. za unapred planiranu privremenu analizu OS

c P-vrednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao granicu efikasnosti od 0,013.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (zaključno sa datumom preseka 25-Jul- 2022)

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BICR (zaključno sa datumom preseka 25-Jul-2022)

Slični rezultati za PFS uočeni su u unapred definisanim podgrupama, uključujući prema prethodnoj terapiji pertuzumabom, statusu hormonskih receptora i prisutnosti visceralne bolesti.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu su procenjeni u studiji DESTINY-Breast02, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji faze 3 koja je uključivala pacijente sa neresektabilnim ili metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke, koji su bili otporni ili refraktorni na prethodni T-DM1 terapija. Arhivski uzorci tumora dojke su bili potrebni da pokažu HER2 pozitivnost definisanu kao HER2 IHC 3+ ili ISH-pozitivna. Studija je isključila pacijente sa istorijom ILD/pneumonitisa koji su zahtevali lečenje steroidima ili ILD/pneumonitisom tokom skrininga, pacijente sa nelečenim i simptomatskim metastazama na mozgu i pacijente sa istorijom klinički značajnog srčanog oboljenja. Pacijenti su randomizirani u odnosu 2:1 da primaju ili Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) intravenskom infuzijom svake tri nedelje, ili tretman po izboru lekara (n = 202, trastuzumab plus

kapecitabin ili lapatinib plus kapecitabin). Randomizacija je stratifikovana prema statusu hormonskih receptora, prethodnom lečenju pertuzumabom i istoriji visceralne bolesti. Lečenje je primenjivano do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mera ishoda efikasnosti bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kako je procenjeno slepim nezavisnim centralnim pregledom (BICR) zasnovanim na RECIST v1.1. Ukupno preživljavanje (OS) je bila ključna sekundarna mera ishoda efikasnosti. PFS zasnovan na proceni istraživača, potvrđenoj stopi objektivnog odgovora (ORR) i trajanju odgovora (DOR) bili su sekundarni ciljevi.

Demografske i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između grupa lečenja. Od 608 pacijenata koji su randomizovani, medijana starosti je bila 54 godine (raspon od 22 do 88); žene (99,2%); bela rasa (63,2%), azijati (29,3%), crna rasa ili afroamerikanci (2,8%); funkcionalni status prema Eastern Cooperative Oncologi Group (ECOG) 0 (57,4%) ili 1 (42,4%); status hormonskih receptora (pozitivan: 58,6%); prisustvo visceralne bolesti (78,3%); prisustvo metastaza u mozgu na početku (18,1%) i 4,9% pacijenata je primilo jednu liniju prethodne sistemske terapije za lečenje metastatske bolesti.

Rezultati efikasnosti su sumirani u tabeli 5 i slikama 3 i 4.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast02

Parametar efikasnosti	Enhertu N = 406	Terapija po izboru lekara N = 202
PFS prema BICR
Broj događaja (%)	200 (49,3)	125 (61,9)
Medijana, meseci (95% CI)	17,8 (14,3; 20,8)	6,9 (5,5; 8,4)
Hazard ratio (95% CI)	0,36 (0,28; 0,45)
p-vrednost	p < 0,000001^†
Ukupno preživljavanje (OS)
Broj događaja (%)	143 (35,2)	86 (42,6)
Medijana, meseci (95% CI)	39,2 (32,7; NE)	26,5 (21,0; NE)
Hazard ratio (95% CI)	0,66 (0,50; 0,86)
p-vrednost ^a	p = 0,0021
PFS prema proceni istraživača
Broj događaja (%)	206 (50,7)	152 (75,2)
Meseci, medijana (95% CI)	16,7 (14,3; 19,6)	5,5 (4,4; 7,0)
Hazard ratio (95% CI)	0,28 (0,23; 0,35)
Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR
n (%)	283 (69,7)	59 (29,2)
95% CI	(65,0; 74,1)	(23,0; 36,0)
Potpun odgovor n (%)	57 (14,0)	10 (5,0)
Delimičan odgovor n (%)	226 (55,7)	49 (24,3)
Trajanje odgovora prema BICR
Medijana, meseci (95% CI)	19,6 (15,9; NE)	8,3 (5,8; 9,5)

CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se proceniti ;

†Prikazano sa 6 decimalnih mesta

a P-vrednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao granicu efikasnosti od 0,004.

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BICR

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast01, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2, sa jednom grupom u koju su bile uključene pacijentkinje sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim i/ili metastatskim rakom dojke koje su prethodno primile dva ili više režima na osnovu anti-HER2 terapije, koji su uključivali trastuzumab emtanzin (100%), trastuzumab (100%) i pertuzumab (65,8%). Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHC 3+ ili pozitivan ISH test upotrebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz studije su isključene pacijentkinje sa već lečenim ILD ili s ILD na skriningu, pacijentkinje sa nelečenim ili simptomatskim metastazama na mozgu i pacijentkinje koje su u anamnezi imale klinički značajnu srčanu bolest. Uključene pacijentkinje imale su najmanje 1 merljivu leziju prema Kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1). Lek Enhertu je primenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 5,4 mg/kg jednom svake tri nedelje do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive

toksičnosti. Primarna mera ishoda za efikasnost bila je stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema kriterijumima RECIST v1.1 u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) na osnovu procene nezavisnog centralnog pregleda. Sekundarna mera ishoda za efikasnost bila je trajanje odgovora (DOR).

Kod 184 randomizovane pacijentkinje uključene u studiju DESTINY-Breast01, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su: medijana starosti 55 godina (raspon: od 28 do 96); starosti 65 i više godina (23,9%); žene (100%); bela rasa (54,9%), azijati (38,0%), crna rasa ili afroamerikanci (2,2%);

procena funkcionalnog statusa ECOG 0 (55,4%) ili 1 (44,0%); status hormonskih receptora (pozitivan: 52,7%); prisutna visceralna bolest (91,8%); prethodno lečene i stabilne metastaze na mozgu (13,0%); medijana broja prethodnih terapija za lečenje metastatske bolesti: 5 (raspon: od 2 do 17); zbir prečnika ciljnih lezija (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Ranija analiza (medijana trajanja praćenja od 11,1 meseci [raspon: od 0,7 do 19,9 meseci]) pokazala je stopu potvrđenog objektivnog odgovora od 60,9% (95% CI: 53,4; 68,0), od čega je bilo 6,0% potpunih odgovora i 54,9% delimičnih odgovora; 36,4% pacijentkinja imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao proceniti. Medijana trajanja odgovora u to vreme bila je 14,8 meseci (95% CI: 13,8; 16,9), a odgovor je kod 81,3% pacijentkinja trajao ≥ 6 meseci (95% CI: 71,9; 87,8) Rezultati analize podataka prikupljenih do novijeg datuma prestanka njihovog prikupljanja, s medijanom trajanja praćenja od 20,5 meseci (raspon: od 0,7 do 31,4 meseca), prikazani su u tabeli 6.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast01 (analiza skupa podataka pacijentkinja predviđenih za lečenje)

	DESTINY-Breast01 N = 184
Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (95%CI)*^†	61,4% (54,0; 68,5)
Potpuni odgovor (CR)	6,5%
Delimičan odgovor (PR)	54,9%
Trajanje odgovora‡
Medijana, meseci (95% CI)	20,8 (15,0; NR)
% sa trajanjem odgovora ≥ 6 meseci (95% CI)^§	81,5% (72,2; 88,0)

ORR 95% CI izračunat korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode CI = interval pouzdanosti

95% CI izračunati pomoću Brookmeyer-Crowley-eve metode

*Potvrđeni odgovori (pomoću slepog nezavisnog centralnog pregleda) definisani su kao zabeleženi odgovor CR ili PR, potvrđen ponovljenim snimanjem najmanje 4 nedelje nakon kontrolnog pregleda kad je prvi put uočen odgovor.

†Od 184 pacijentkinje, 35,9% imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije moglo proceniti.

‡Uključuje 73 pacijentkinje sa cenzurisanim podacima

^§Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene NR = nije postignuto

Dosledno antitumorsko delovanje uočeno je u svim podgrupama unapred definisanim na osnovu prethodne terapije pertuzumabom i statusa hormonskih receptora.

Rak dojke slabo i ultra slabo pozitivnog HER2 statusa DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu procenjeni su u studiji DESTINY-Breast06, randomizovanoj,

multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 u kojoj je randomizovano 866 odraslih pacijenata sa

uznapredovalim ili metastatskim HR+ rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa (IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-) ili ultra niskog nivoa ekspresije hormonskih receptora, tj. ultra slabo pozitivnog HER2 statusa što je određeno testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) sprovedenim u centralnoj laboratoriji. Ultra slabo pozitivan HER2 status (IHC 0 sa bojenjem membrane, opisan kao IHC >0<1+ u studiji) je definisan kao slabo i nepotpuno HER2 bojenje membrane koje se vidi u 10% ili manje tumorskih ćelija. Prema kriterijumima uključenja, ako su pacijenti imali progresiju bolesti (a) nakon što najmanje primili 2 ciklusa endokrine terapije zbog metastaza ili (b) su primili jedan ciklus endokrine terapije zbog metastaza i imali progresiju u roku od 24 meseca od početka adjuvantne endokrine terapije, ili su imali pojavu metastaza unutar 6 meseci od početka prvog ciklusa endokrine terapije u kombinaciji sa inhibitorom CDK 4/6. Pacijenti koji su prethodno primali hemioterapijom u kombinaciji sa (neo)adjuvantnom ili adjuvantnom terapijom bili su uključeni, ako su imali interval bez bolesti duži od 12 meseci. Iz studije bili su isključeni pacijenti koji su prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest, pacijenti sa istorijom ILD/pneumonitisa u istoriji bolesti koji zahtevaju lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolesti, nelečenim ili simptomatskim metastazama na mozgu ili sa procenom funkcionalnog statusa ECOG > 1.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupi koja je primala ili lek Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) intravenskom infuzijom svake tri nedelje ili u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru lekara (N = 430, kapecitabin 60%, nab-paklitaksel 24% ili paklitaksel 16%). Randomizacija je stratifikovana prema prethodnom lečenju inhibitorom CDK4/6 (da ili ne), prethodnom lečenju taksanom bez pojave metastaza (da ili ne) i HER2 IHC statusu uzoraka tumora (IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC >0 <1+). Lečenje lekom Enhertu je primenjivano do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mera ishoda efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod pacijenata sa rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa koji je procenjen prema BICR-a na osnovu kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Ključne sekundarne mere ishoda efikasnosti bile su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjene od strane BICR-a na osnovu RECIST v1.1 u ukupnoj populaciji (slabo pozitivan HER2 status i ultra slabo pozitivan HER2 status), ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa slabo pozitivnim HER2 statusom i ukupno preživljavanje (OS) u ukupnoj populaciji. Stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) bile su sekundarne mere ishoda.

U ukupnoj populaciji, demografske i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između grupa lečenja. Kod 866 randomizovanih pacijenata, medijana starosti iznosila je 57 godina (raspon: od 28 do 87); starosti 65 i više godina (31%); žene (99,9%); bela rasa (53%), Azijati (35%), a crna rasa ili Afroamerikanci (1%). Pacijenti su na početku imali funkcionalni status ECOG 0 (59%) ili 1 (39%); 18% imalo je status IHC >0<1+, 55% imalo je status IHC 1+, 27% imalo je status IHC 2+/ISH-; 67% pacijenata imalo je metastaze u jetri, 32% pacijenata imalo je metastaze u plućima, 8% pacijenata imalo je metastaze na mozgu, a 3% pacijenata imalo je metastaze samo u kostima. U slučaju metastaza, pacijenti su primili medijanu od 2 prethodne linije endokrine terapije (raspon: od 1 do 5) pri čemu je 17% prethodno primilo 1 i 68% prethodno primilo 2 endokrine terapije. Osamdeset devet procenata pacijenata prethodno je primalo endokrinu terapiju u kombinaciji sa inhibitorom CDK4/6 zbog metastaza, 47% je imalo prethodnu upotrebu antraciklina, a 41% je prethodno koristilo taksan kada nije bilo pojava metastaza.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 7 i na slikama 5 i 6.

Parametar efikasnosti	Slabo pozitivan HER2 status		Ukupna populacija(slabo pozitivan HER2 status i ultra slabo pozitivan HER2 status)
Parametar efikasnosti	Enhertu(N = 359)	Hemioterapija(N = 354)	Enhertu(N = 436)	Hemioterapija(N = 430)
Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR
Broj događaja (%)	225 (62.7)	232 (65.5)	269 (61.7)	271 (63.0)
Medijana, meseci(95% CI)	13.2 (11.4, 15.2)	8.1 (7.0, 9.0)	13.2 (12.0, 15.2)	8.1 (7.0, 9.0)

Hazard ratio(95% CI)	0.62 (0.52, 0.75)		0.64 (0.54, 0.76)
p-vrednost	<0.0001		<0.0001
Ukupno preživljavanje*
Broj događaja (%)	136 (37.9)	146 (41.2)	161 (36.9)	174 (40.5)
Medijana, meseci(95% CI)	28.9 (25.7, 33.7)	27.1 (23.5, 29.9)	28.9 (26.4, 32.7)	27.4 (23.9, 29.9)
Hazard ratio(95% CI)	0.83 (0.66, 1.05)		0.81 (0.66, 1.01)
Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR†
n (%)	203 (56.5)	114 (32.2)	250 (57.3)	134 (31.2)
95% CI	51.2, 61.7	27.4, 37.3	52.5, 62.0	26.8, 35.8
Trajanje odgovora prema BICR†
Medijana, meseci(95% CI)	14.1 (11.8, 15.9)	8.6 (6.7, 11.3)	14.3 (12.5, 15.9)	8.6 (6.9, 11.5)

Datum preseka: 18. mart 2024. CI = interval pouzdanosti

*Prva planirana privremena analiza

†Rezultati nisu kontrolisani zbog greške tipa 1 i treba ih tumačiti opisno

Konzistentni benefit od PFS-a primećen je kod više unapred određenih podgrupa, uključujući ekspresiju HER2 (IHC >0 <1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), prethodnu upotrebu inhibitora CDK4/6 (da ili ne), prethodnu upotrebu taksana bez pojave metastaza (da ili ne) i broj prethodno primljenih endokrinih terapija u slučaju metastaza.

U podgrupi sa slabo pozitivnim HER2 (n = 152), medijana PFS bila je 13,2 meseca (95% CI: 9,8; 17,3) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Enhertu (N = 76) i 8,3 meseca (95% CI: 5,8; 15,2), kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju sa hazard ratio od 0, 78 (95%). CI: 0,50, 1,21). Medijana OS bila je 29,5 meseci (95% CI: 27,9, NE) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Enhertu i 27,4 meseca (95% CI: 19,4, NE) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju sa hazard ratio od 0,75 (95% CI: 0,43, 1,29). Potvrđena stopa objektivnog odgovora bila je 61,8% (95% CI: 50,0; 72,8) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Enhertu i 26,3% (95% CI: 16,9, 37,7) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju. Medijana trajanja odgovora bila je 14,3 meseca (95% CI: 9,2; 20,7) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Enhertu i 14,1 meseci (95% CI: 5,9, ne može se proceniti) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju.

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanje bez progresije bolesti (ukupna populacija)

23 od 34

Ukupno preživljavanje, (%)

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanje bez progresije bolesti (ukupna populacija)

Enhertu (n=436)

Hemioterapija (n=430)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast04, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 u kojoj je učestvovalo 557 odraslih pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa. Ispitivanje je obuhvatalo 2 kohorte: 494 pacijenta sa pozitivnim hormonskim receptorom (HR+) i 63 pacijenta sa negativnim hormonskim receptorom (HR-). Nizak nivo ekspresije hormonskih receptora, tj. slabo pozitivan HER2 status, definisan je kao IHC 1+ (definisano kao slabo vidljivo, delimično bojenje membrane kod više od 10% tumorskih ćelija) ili IHC 2+/ISH-, što je određeno testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) sprovedenim u centralnoj laboratoriji. Pacijenti su morali primiti hemioterapiju zbog metastaza ili moraju imati recidiv bolesti tokom ili unutar od 6 meseci od završene adjuvantne hemioterapije. Prema kriterijumima uključenja, pacijenti koji su bili HR+ morali su primiti najmanje jednu endokrinu terapiju, kao i da ne ispunjavaju uslove za dalju endokrinu terapiju u vreme randomizacije. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 373) intravenskom infuzijom svake tri nedelje ili u grupu koja je primala hemioterapiju prema izboru lekara (N = 184, eribulin 51,1%, kapecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paklitaksel 10,3% ili paklitaksel 8,2%). Randomizacija je stratifikovana na osnovu imunohistohemijskog HER2 statusa uzoraka tumora (IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-), broja prethodno primljenih hemioterapija zbog metastaza (1 ili 2) i statusa HR/prethodnog lečenja inhibitorom CDK4/6 (HR+ uz prethodno lečenje inhibitorom CDK4/6, HR+ bez prethodnog lečenja inhibitorom CDK4/6 ili HR-). Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD/pneumonitisa kojima je bilo potrebno lečenje steroidima ili s ILD/pneumonitisom na skriningu i klinički značajnom srčanom bolesti. Isključeni su bili i pacijenti sa nelečenim ili simptomatskim metastazama u mozgu ili sa procenom funkcionalnog statusa ECOG > 1.

Primarna mera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) kod pacijenata sa HR+ rakom dojke prema proceni BICR na osnovu kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez napredovanja bolesti prema proceni BICR na osnovu RECIST v1.1 u ukupnoj populaciji (svi randomizovani pacijenti HR+ i HR-), ukupno preživljavanje (OS) kod HR+ pacijenata i OS u ukupnoj populaciji. Stopa objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora (DOR) i ishodi prema samoproceni pacijenata (engl. patient-reported outcomes, PRO) bile su sekundarne mere ishoda.

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike tumora bile su slične u obe grupe pacijenata. Kod 557 randomizovanih pacijenata, medijana starosti iznosila je 57 godina (raspon: od 28 do 81); 23,5% bilo je starosti 65 i više godina; 99,6% bile su žene, a 0,4% muškarci; 47,9% pacijenata bili su bele rase, 40,0% azijati, a 1,8% crne rase ili afroamerikanci. Pacijenti su na početku imali funkcionalni status ECOG 0 (54,8%) ili 1 (45,2%); 57,6% imalo je status IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH-; 88,7% HR+ i 11,3%

HR-; 69,8% pacijenata imalo je metastaze u jetri, 32,9% metastaze u plućima, a 5,7% metastaze u mozgu. Procenat pacijenata koji su u (neo)adjuvantnoj terapiji primili antraciklin zbog lokalno uznapredovalih i/ili metastaziranih tumora iznosio je 46,3% odnosno 19,4%. U slučaju metastaza, pacijenti su primili medijanu od 3 prethodne linije sistemske terapije (raspon: od 1 do 9) pri čemu je 57,6% prethodno primilo 1, a 40,9% pacijenata 2 režima hemioterapije; 3,9% bili su pacijenti kod kojih je bolest rano napredovala (progresija bolesti uz (neo)adjuvantnu terapiju). Kod HR+ pacijenata medijana

broja prethodnih linija endokrine terapije iznosila je 2 (raspon: od 0 do 9), a 70% pacijenata prethodno je lečeno inhibitorom CDK4/6.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 8 i na slikama 7 i 8.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast04

Parametar efikasnosti	Kohorta HR+		Ukupna populacija (kohorte HR+ i HR-)
Parametar efikasnosti	Enhertu(N = 331)	Hemioterapija(N = 163)	Enhertu(N = 373)	Hemioterapija(N = 184)
Ukupno preživljavanje
Broj događaja(%)	126 (38,1)	73 (44,8)	149 (39,9)	90 (48,9)
Medijana,meseci (95% CI)	23,9 (20,8; 24,8)	17,5 (15,2; 22,4)	23,4 (20,0; 24,8)	16,8 (14,5; 20,0)
Hazard ratio(95% CI)	0,64 (0,48; 0,86)		0,64 (0,49; 0,84)
p-vrednost	0,0028		0,001
Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR
Broj događaja(%)	211 (63,7)	110 (67,5)	243 (65,1)	127 (69,0)
Medijana, meseci (95%CI)	10,1 (9,5; 11,5)	5,4 (4,4; 7,1)	9,9 (9,0; 11,3)	5,1 (4,2; 6,8)
Hazard ratio(95% CI)	0,51 (0,40; 0,64)		0,50 (0,40; 0,63)
p-vrednost	<0,0001		<0,0001
Stopa potvrđenog objektivnog odgovora prema BICR*
n (%)	175 (52,6)	27 (16,3)	195 (52,3)	30 (16,3)
95% CI	47,0; 58,0	11,0; 22,8	47,1; 57,4	11,3; 22,5
Potpuni odgovor n (%)	12 (3,6)	1 (0,6)	13 (3,5)	2 (1,1)
Delimičanodgovor n (%)	164 (49,2)	26 (15,7)	183 (49,1)	28 (15,2)
Trajanje odgovora prema BICR*
Medijana, meseci (95%CI)	10,7 (8,5; 13,7)	6,8 (6,5; 9,9)	10,7 (8,5; 13,2)	6,8 (6,0; 9,9)

CI = interval pouzdanosti

*Na osnovu podataka iz elektronske test-liste ispitanika iz kohorte HR+: N = 333 u grupi koja je primala lek Enhertu i N = 166 u grupi na hemioterapiji.

U svim unapred definisanim podgrupama pacijenata uočena je konzistentna korist u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti, uključujući podgrupe prema HR statusu, prethodnom lečenju inhibitorom CDK4/6, broju prethodnih hemioterapija i statusu IHC 1+ i IHC 2+/ISH-. U podgrupi HR-, kod pacijenata randomizovanih na lek Enhertu, medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,2 meseca (95% CI: 13,6; nije se moglo proceniti) u poređenju sa 8,3 meseca (95% CI: 5,6; 20,6) kod pacijenata randomizovanih na hemioterapiju sa HR 0,48 (95% CI: 0,24; 0,95). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 8,5 meseci (95% CI: 4,3; 11,7) kod pacijenata randomizovanih na lek Enhertu, a 2,9 meseci (95% CI: 1,4; 5,1) kod pacijenata randomizovanih na hemioterapiju sa HR 0,46 (95% CI: 0,24; 0,89).

U ažuriranoj opisnoj analizi sa medijanom praćenja od 32 meseca, poboljšanja ukupnog preživljavanja su bila u skladu sa primarnom analizom. HR u ukupnoj populaciji je bio 0,69 (95% CI: 0,55; 0,86) sa

medijanom ukupnog preživljavanja od 22.9 meseca (95% CI: 21,2; 24,5) kod pacijenata lečenih lekom Enhertu u poređenju sa medijanom preživljavanja od 16,8 meseci (95%: 14,1; 19,5) kod pacijenata na hemioterapiji. Kaplan-Meier-ova kriva za ažuriranu analizu ukupnog preživljavanja je prikazana na Slici 7.

Cenzurisano

Enhertu (373)

Hemioterapija (184)

Broj pacijenata pod rizikom

Vreme (meseci)

Enhertu

Hemioterapija

Ukupno preživljavanje %

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (ukupna populacija) (ažurirana analiza)

Cenzurisano

Enhertu (373)

Hemioterapija (184)

Broj pacijenata pod rizikom:

Vreme (meseci)

Enhertu

Hemioterapija

Preživljavanje bez progresije bolesti (%)

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BICR (ukupna populacija)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Lung02, radnomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze 2, na dva nivoa doze. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa HER2 pozitivnim, metastatskim NSCLC koji su prethodno bili na bar jednom režimu hemioterapije na bazi platine.

Identifikacija aktivirajuće HER2 (ERBB2) mutacije u tumorskom tkivu je prethodno prospektivno utvrđena ispitivanjem u lokalnoj laboratoriji koristeći validirane testove kao što su sledeća generacija sekvencioniranja, lančana reakcija polimeraze ili masena spektrometrija. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju lek Enhertu u dozi od 5,4mg/kg ili 6,4 mg/kg na svake 3 nedelje.

Randomizacija je stratifikovana prethodnim tretmanom anti-programirane ćelijske smrti receptor-1 (PD- 1) i/ili anti-programirane ćelijske smrti ligandom 1 (PD-L1) (da u odnosu na ne). Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom koji je zahtevao lečenje steroidima ili istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom prilikom skrininga i pacijenti sa anamnezom klinički značajne bolesti srca.

Iz ispitivanja su takođe isključeni i pacijenti sa nelečenim i simptomatskim metastazama na mozgu ili funkcionalnim statusom ECOG >1.

Primarna mera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema proceni slepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. blinend independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR).

Kod 102 pacijenta, pri dozi od 5,4 mg/kg, uključenih u ispitivanje DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su: medijana starosti 59,4 godina (raspon: od 31 do 84); 63,7% pacijenata bile su žene; 63,7% azijati, 22,5% bele ili druge rase (13,7%). Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (28,4%) ili 1 (71,6%); 97,1% pacijenata imalo je mutaciju na domenu ERBB2 kinaze, a 2,9% na ekstraceluloranom domenu; 96,1% pacijenata je imalo HER2 mutaciju na egzonu 19 ili 20; 34,3% je imalo stabilne metastaze na mozgu; 46,1% su bili bivši pušači, nijedan pacijent nije bio aktivan pušač; 21,6% je imalo prethodnu resekciju pluća. U metastatskom okruženju,

32,4% je imalo više od 2 prethodne sistemske terapije, 100% pacijenata je primalo terapiju na bazi platine, 73,5% pacijenata je primalo anti-PD-1/PD-L1 terapiju i 50,0% pacijenata je prethodno primalo kombinaciju terapije na bazi platine i anti-PD-1/PD-L1 terapiju.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 9. Medijana trajanja praćenja bila je 11,5 meseci (prekid podataka: 23. decembar 2022.).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Lung02

Parametar efikasnosti	DESTINY-Lung025.4 mg/kgN = 102
Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR
n (%)	50 (49.0)
(95% CI)*	(39.0, 59.1)
Potpuni odgovor n (%)	1 (1.0)
Delimičan odgovor n (%)	49 (48.0)
Trajanje odgovora
Mediajana, meseci (95% CI) ^†	16.8 (6.4, NE)

*95% CI računato korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode CI = interval pouzdanosti, NE = nije procenjivano

^†95% CI računato korišćenjem Brookmeyer-Crowley-ove metode

Rak želuca

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Gastric02, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom ispitanika, sprovedenoj u Evropi i Sjedinjenim Američkim Državama. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabeležena progresija uz prethodnu primenu terapijijskog režima zasnovanim na trastuzumabu. Pacijenti su morali imati HER2 pozitivan status tumora definisan kao IHC 3+ ili IHC 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD/pneumonitisa koji je zahtevao lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu. Lek Enhertu je primenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 6,4 mg/kg jednom svake tri nedelje do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema proceni nezavisnim centralnim pregledom (engl. independent central review, ICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR) i ukupno preživljavanje (OS).

Kod 79 randomizovanih pacijenata uključenih u ispitivanje DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su: medijana starosti 61 godina (raspon: od 20 do 78); 72% pacijenata bili su muškarci; 87% bili su bele rase, 5,0% azijati, a 1,0% crne rase ili afroamerikanci. Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (37%) ili 1 (63%); 34% pacijenata imalo je adenokarcinom želuca, a

66% adenokarcinom gastroezofagealnog spoja; 86% bilo je IHC 3+, 13% IHC 2+/ISH-pozitivno, a 63% pacijenata imalo je metastaze na jetri.

Rezultati efikasnosti za stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) su prikazani u tabeli 10.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Gastric02 (potpuni skup podataka za analizu*)

Parametar efikasnosti	DESTINY-Gastric02 N = 79
Datum prestanka prikupljanja podataka: 8. novembar 2021.
Stopa potvrđenog objektivnog odgovora†% (95% CI)^‡	41,8 (30,8; 53,4)
Potpuni odgovor n (%)	4 (5,1)
Delimičan odgovor n (%)	29 (36,7)
Trajanje odgovoraMedijana^§, meseci (95% CI)^¶	8,1 (5,9; NE)

NE = ne može se proceniti

*Uključuje sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu leka Enhertu

†Prema proceni nezavisnog centralnog pregleda

^‡Izračunato korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode

^§Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene

^¶Izračunato korišćenjem Brookmeyer-Crowley-eve metode

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Gastric01, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 2, sprovedenoj u Japanu i Južnoj Koreji. U ovo potporno ispitivanje bili su uključeni odrasli pacijenti sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabeležena progresija uz najmanje dva ili više prethodnu primenu režima koji su uključivali trastuzumab, fluoropirimidin i platinu. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Enhertu (N = 126) i grupu koja je primala hemioterapiju prema izboru lekara: ili irinotekan (N = 55) ili paklitaksel (N = 7). Uzorci tumora su morali imati HER2 pozitivan status definisan kao IHC 3+ ili IHC 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD/pneumonitisa koji je zahtevao lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu. Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mera ishoda za efikasnost je bila stopa nepotvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema proceni nezavisnim centralnim pregledom (ICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda bile su ukupno preživljavanje (OS), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), trajanje odgovora (DOR) i stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR).

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bile su slične u obe grupe pacijenata. Kod 188 pacijenata, medijana starosti je bila 66 godina (u rasponu od 28 do 82); 76% su bili muškarci; 100%

azijati. Pacijenti su imali funkcionalni status 0 (49%) ili 1 (51%) prema ECOG; 87% je imalo adenokarcinom želuca, a 13% je imalo adenokarcinom gastroezofagealnog spoja; 76% pacijenata imalo je IHC 3+, a 23% IHC 2+/ISH-pozitivnost; 54% pacijenata imalo je metastaze na jetri, 29% metastaze na plućima; zbir prečnika ciljnih lezija bio je < 5 cm kod 47%, ≥ 5 do < 10 cm kod 30%, ≥ 10 cm kod 17%; 55% pacijenata prethodno je primilo dva, a 45% tri ili više režima za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka.

Rezultati efikasnosti (zaključno sa datumom preseka podataka: 3. jun 2020.) za lek Enhertu (n = 126) u odnosu na izbor hemioterapije lekara (n = 62) su potvrđeni ORR 39,7% (95% CI: 31,1; 48,8) naspram 11,3% (95% CI: 4,7; 21,9). Stopa potpunog odgovora bila je 7,9% prema 0%, a stopa delimičnog odgovora je bila 31,7% naspram 11,3%. Dodatni rezultati efikasnosti za lek Enhertu u odnosu na izbor hemioterapije lekara bili su srednji DOR od 12,5 meseci (95% CI: 5,6; NE) naspram 3,9 meseci (95% CI: 3,0; 4,9). Medijana PFS je bila 5,6 meseci (95% CI: 4,3; 6,9) naspram 3,5 meseca (95% CI: 2,0; 4,3; hazard ratio = 0,47 [95% CI: 0,31; 0,71]). Analiza OS, unapred određena za 133 smrtna slučaja, pokazala

je korist od preživljavanja sa Enhertu tretmanom u poređenju sa grupom koju je izabrao lekar (hazard ratio = 0,60). Medijana OS je bila 12,5 meseci (95% CI: 10,3; 15,2) u Enhertu grupi i 8,9 meseci (95% CI: 6,4; 10,4) u grupi po izboru lekara.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije za rak dojke, NSCLC i rak želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“.To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Farmakokinetika

Resorpcija

Trastuzumab derukstekan primenjuje se intravenski. Nisu sprovedena ispitivanja drugih puteva primene. Distribucija

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, procena volumena distribucije centralnog prostora (Vc) trastuzumab derukstekana iznosila je 2,68 L, a inhibitora topoizomeraze I, DXd, 28,0 L.

In vitro, srednja vrednost vezivanja DXd za proteine humane plazme iznosila je približno 97%.

In vitro, odnos koncentracije DXd u krvi i plazmi iznosio je približno 0,6. Biotransformacija

Lizozomalni enzimi u ćeliji cepaju trastuzumab derukstekan i oslobađa se DXd.

Očekuje se da će se humanizovano monoklonsko antitelo HER2 IgG1 razgraditi u male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i endogeni IgG.

In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre pokazuju da se DXd metaboliše oksidativnim putevima uglavnom preko CYP3A4.

Eliminacija

Nakon intravenske primene trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa metastatskim HER2 pozitivnim , HER2 slabo pozitivnim rakom dojke ili HER2 mutiranim NSCLC, klirens trastuzumab derukstekana na osnovu analize populacione farmakokinetike iznosio je 0,4 L na dan, a klirens DXd 18,4 L/h. Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, klirens trastuzumab derukstekana bio je 20% veći nego kod pacijenata sa metastatskim HER2 pozitivnim rakom dojke. U 3. ciklusu, prividno poluvreme eliminacije (t^1/2) trastuzumab derukstekana i oslobođenog DXd bilo je približno 7 dana. Uočena je umerena akumulacija trastuzumab derukstekana (približno 35% u 3. ciklusu u odnosu na 1. ciklus).

Nakon intravenske primene DXd pacovima, glavni put izlučivanja bio je fecesom putem žuči. DXd je bio najzastupljenija komponenta u mokraći, fecesu i žuči. Nakon jedne intravenske primene trastuzumab derukstekana (6,4 mg/kg) majmunima, oslobođeni DXd u neizmenjenom obliku bio je najzastupljenija komponenta u mokraći i fecesu. Izlučivanje DXd nije ispitano kod ljudi.

In vitro interakcije

Uticaj leka Enhertu na farmakokinetiku drugih lekova

In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira glavne enzime CYP450 uključujući CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira transportere OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ili BSEP.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku leka Enhertu

In vitro, DXd je bio supstrat transportera P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP.

Ne očekuje se klinički značajna interakcija s lekovima koji su inhibitori transportera MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ili BCRP (videti odeljak 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Izloženost trastuzumab derukstekanu i oslobođenom DXd nakon intravenske primene povećala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 3,2 mg/kg do 8,0 mg/kg (približno 0,6 do 1,5 puta preporučena doza) uz malu do umerenu varijabilnost među ispitanicima. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, varijabilnost eliminacionog klirensa trastuzumab derukstekana i DXd među ispitanicima iznosila je približno 24% odnosno 28%, dok je za centralni volumen distribucije iznosila 16% odnosno 55%. Kod pojedinog pacijenta varijabilnost PIK vrednosti (površina ispod krive odnosa koncentracije u serumu i vremena) trastuzumab derukstekana i DXd iznosila je približno 8% odnosno 14%.

Posebne populacije

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, starost (20–96 godina), rasa, etnička pripadnost, pol i telesna masa nisu imali klinički značajan uticaj na izloženost trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom DXd.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da starost (raspon: od 20 do 96 godina) nije uticala na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena ispitivanja usmerena na uticaj oštećenja funkcije bubrega. Na osnovu analize populacione farmakokinetike koja uključuje pacijente s blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 mL/min) ili umerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega (procenjene pomoću Cockcroft-Gault-ove formule), blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku oslobođenog DXd u poređenju sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja usmerena na uticaj oštećenja funkcije jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, uticaj promena na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 puta GGN, nezavisno od vrednosti AST, nije klinički značajan. Ograničeni su podaci za pacijente sa ukupnim bilirubinom > 1,5 do 3 puta GGN, nezavisno od vrednosti AST, da bi se mogli izvesti zaključci, i nema dostupnih podataka za pacijente s ukupnim bilirubinom > 3 puta GGN, nezavisno od vrednosti AST (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike trastuzumab derukstekana kod dece i adolescenata.

Farmaceutski podaci - Enhertu 100mg

Lista pomoćnih supstanci

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Saharoza

Polisorbat 80 (E433)

Inkompatibilnost

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Za rekonstituciju ili razblaživanje se ne sme koristiti rastvor natrijum-hlorida za infuziju zato što može uzrokovati stvaranje čestica.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica

4 godine.

Rekonstituisani rastvor

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 24 sata na temperaturi između 2 °C i 8

°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme skladištenja leka spremnog za upotrebu i uslovi pre upotrebe odgovornost su korisnika i obično nije duže od 24 sata na temperaturi 2°C –8 °C, osim ako je rekonstitucija sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Razblažen rastvor

Preporuka je da se razblaženi rastvor odmah upotrebi. Ako se ne upotrebi odmah, rekonstituisani rastvor razblažen u kesi za infuziju koja sadrži 5% rastvor glukoze može se čuvati na sobnoj temperaturi (najviše 30 ºC) do 4 sata ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, do 24 sata, zaštićeno od svetlosti. Vreme

čuvanja računa se od trenutka rekonstitucije.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 ºC –8 ºC). Ne zamrzavati.

Za uputstva o uslovima za čuvanje nakon rekonstitucije i razblaživanja leka pogledajte odeljak 6.3.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je: bočica od smeđeg borosilikatnog stakla tipa 1 zapremine 10 mL koja je zatvorena čepom od butil gume laminirane fluornom smolom i žutim flip-off poklopcem od polipropilena sa aluminijumskim prstenom.

Spoljašnje pakovanje je: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu.

Posebne mere opreza pri odlaganju

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Da biste sprečili medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama da biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Treba koristiti odgovarajuće postupke za pripremu hemioterapijskih lekova. U sledećim postupcima rekonstitucije i razblaživanja treba primeniti aseptične tehnike.

Rekonstitucija

Rekonstituišite lek neposredno pre razblaživanja.
Za punu dozu može biti potrebno više od jedne bočice. Izračunajte dozu (mg), ukupnu potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora leka Enhertu i potreban broj bočica leka Enhertu (videti odeljak 4.2).
Rekonstituišite svaku bočicu od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću sterilnog šprica polako ubrizgati 5 mL vode za injekciju da biste dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/mL.
Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Ne mućkajte.
Ako lek ne iskoristite odmah, čuvajte rekonstituisane bočice leka Enhertu u frižideru na temperaturi od 2 ºC -8 ºC do 24 sata od rekonstitucije, zaštićene od svetlosti. Ne zamrzavati.
Rekonstituisani lek ne sadrži konzervans i namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Razblaživanje
Iz bočice (ili bočica) izvucite izračunatu količinu leka pomoću sterilnog šprica. Proverite da li rekonstituisani rastvor sadrži čestice i da li je promenio boju. Rastvor mora da bude bistar i bezbojan do svetložut. Nemojte da koristite rastvor ako sadrži vidljive čestice, ako je zamućen ili ako je promenio boju.
Razblažite izračunatu zapreminu rekonstituisanog leka Enhertu u kesi za infuziju koja sadrži 100 mL 5% rastvora glukoze – za infuziju. Nemojte da koristite rastvor natrijum-hlorida (videti odeljak 6.2). Preporučuje se kesa za infuziju od polivinilhlorida ili poliolefina (kopolimer etilena i polipropilena).
Pažljivim preokretanjem kese za infuziju dobro promešajte rastvor. Ne mućkajte.
Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svetlosti.
Ako lek ne iskoristite odmah, čuvajte na sobnoj temperaturi (≤ 30 ºC) do 4 sata uključujući vreme pripreme i trajanje infuzije ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC - 8 ºC do 24 sata, zaštićen od svetlosti. Ne zamrzavati.
Odbacite svu neupotrebljenu količinu koja je ostala u bočici.

Primena
Ako je pripremljeni rastvor za infuziju čuvan u frižideru (2 ºC - 8 ºC), preporučuje se da se ostavi da se temperatura rastvora izjednači sa sobnom temperaturom pre primene, zaštićeno od svetlosti.
Primenite lek Enhertu kao intravensku infuziju samo kroz infuzionu liniju sa linijskim filterom od polietersulfona (PES) ili polisulfona (PS) od 0,20 ili 0,22 mikrometara.
Početnu dozu treba primeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podneo prethodnu infuziju, sledeće doze leka Enhertu mogu da se primene kao 30-minutne infuzije. Nemojte da primenjujete lek kao brzu intravensku ili bolus injekciju (videti odeljak 4.2).
Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svetlosti.
Nemojte da mešate lek Enhertu sa drugim lekovima ili da primenjujete druge lekove kroz istu intravensku liniju.