Lek Velafax je indikovan za terapiju epizoda velike depresije i za prevenciju relapsa epizoda velike depresije.

Doziranje

Preporučena početna doza venlafaksina sa trenutnim oslobađanjem iznosi 75 mg/dan, podeljeno u dve doze (37,5 mg dva puta dnevno) .

Pacijenti kod kojih ne dođe do poboljšanja primenom doze od 75 mg na dan, mogu imati benefit od povećanja doze do maksimalno 375 mg dnevno. Doza se može povećavati u intervalima od 2 nedelje ili dužim. Ukoliko je klinički opravdano, zbog težine simptoma, povećanje doze se može vršiti i u kraćim intervalima, ali ne kraćim od 4 dana.

Zbog rizika od pojave dozno-zavisnih neželjenih reakcija, potrebno je da povećanju doze prethodi klinička procena (videti odeljak 4.4). Terapiju održavati najmanjom efektivnom dozom.

Potrebno je da pacijenti budu na terapiji dovoljno dug vremenski period, obično nekoliko meseci ili duže. Potrebno je terapiju redovno procenjivati, od slučaja do slučaja. Dugoročna terapija, takođe, može biti prikladna u terapiji relapsa epizoda velike depresije. U većini slučajeva, preporučena doza u terapiji relapsa epizoda velike depresije ista je kao i doza primenjivana tokom epizode velike depresije.

Terapiju antidepresivima treba nastaviti najmanje šest meseci nakon postizanja remisije.

Dugoročna terapija se, takođe, može primenjivati radi prevencije relapsa epizoda velike depresije. Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Ne smatra se neophodnim posebno prilagođavanje doze venlafaksina samo na osnovu godina pacijenta. Međutim, potreban je oprez pri lečenju starijih pacijenata (npr. zbog mogućnosti da postoji oštećenje funkcije bubrega, promene u osetljivosti i afinitetu za neurotransmitere, što se može javiti sa starenjem. Uvek treba primenjivati najnižu efektivnu dozu, a pacijente treba pažljivo pratiti kada je potrebno povećanje doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena venlafaksina kod dece i adolescenata.

Kontrolisane kliničke studije kod dece i adolescenata sa velikim depresivnim poremećajem, nisu pokazale efikasnost i ne podržavaju primenu venlafaksina kod ove populacije pacijenata (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Nisu ustanovljene efikasnost i bezbednost primene venlafaksina za druge indikacije kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, generalno, potrebno je razmotriti smanjenje doze za 50%. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti u klirensu, individualno podešavanje doziranja za svakog pacijenta može biti poželjno.

Podaci o primeni venlafaksina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Savetuje se oprez i razmatranje smanjenja doze za više od 50%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je odmeriti potencijalnu korist od terapije u odnosu na rizik.

Oštećenje funkcije bubrega

Iako nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije (engl. Glomerular filtration rate, GFR) 30 - 70 mL/min, savetuje se oprez. Kod pacijenata na hemodijalizi, i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR<30 mL/min), potrebno je smanjiti dozu za 50%. Zbog interindividualne varijabilnosti u klirensu, potrebno je za svakog pacijenta posebno podesiti dozu.

Simptomi obustave leka zapaženi nakon prekida terapije

Potrebno je izbegavati nagli prekid terapije venlafaksinom. Kada se namerava prekid terapije venlafaksinom, potrebno je dozu postepeno smanjivati tokom perioda od bar jedne do dve nedelje, kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Međutim, vremenski interval i stepen smanjenja doze zavisiće od osnovne doze, dužine trajanja terapije i individualnih karakteristika pacijenta. Kod pojedinih pacijenata prekid terapije treba sprovesti veoma postepeno tokom perioda od nekoliko meseci ili čak i duže.

Ukoliko se nakon smanjenja doze leka ili prekida terapije jave simptomi koje pacijent teško podnosi, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Zatim, lekar može nastaviti sa

smanjenjem doze, ali postepenije. Način primene

Za oralnu upotrebu.

Preporučljivo je da se venlafaksin tablete sa trenutnim oslobađanjem uzimaju uz obrok, otprilike u isto vreme svakoga dana. Tabletu treba progutati celu sa tečnošću.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Istovremena primena sa ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) jer može izazvati serotoninski sindrom sa simptomima kao što su: agitacija, tremor i hipertermija.

  Primena venlafaksina se ne sme započeti najmanje 14 dana nakon prekida terapije ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI).

  Primena venlafaksina se mora prekinuti najmanje 7 dana pre početka terapije ireverzibilnim MAOI (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Predoziranje

Pacijente treba savetovati da ne uzimaju alkohol, s obzirom na njegove efekte na CNS i potencijal za kliničko pogoršanje psihijatrijskog stanja, kao i mogućnost za interakcije sa venlafaksinom uključujući i efekte depresije na CNS (videti odeljak 4.5). Predoziranje lekom venlafaksin je prijavljeno uglavnom u kombinaciji sa alkoholom i/ili drugim lekovima, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.9).

Venlafaksin tablete treba propisivati pacijentima u najmanjim efikasnim dozama, uz adekvatan nadzor pacijenta u cilju smanjenja rizika od predoziranja (videti odeljak 4.9).

Suicid, suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresiju prati povećan rizik od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i samoubistva. Taj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije bolesti.

S obzirom na to da se kliničko poboljšanje ne očekuje nakon prvih nekoliko nedelja terapije ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne dođe do poboljšanja. Uobičajeno je kliničko iskustvo da se rizik od suicida povećava u ranim fazama oporavka.

Druga psihijatrijska stanja, u čijoj terapiji se venlafaksin propisuje, mogu, takođe, biti povezana sa povećanim rizikom od pojave događaja povezanih sa suicidom. Pored toga, ova stanja mogu biti komorbiditeti sa velikim depresivnim poremećajem. Iste mere predostrožnosti koje se sprovode kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem treba sprovoditi i kod pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom, oni koji imaju visok stepen suicidalnih ideja pre započinjanja terapije imaju veći rizik za pojavu suicidalnih misli ili pokušaja suicida i moraju se pažljivo pratiti tokom terapije. Meta analiza placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lekova kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima pokazuju povećani rizik od suicidalnog ponašanja, u poređenju sa placebom, kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Pažljivo praćenje pacijenata, posebno onih sa visokim rizikom, potrebno je tokom terapije, pogotovo u

ranom stadijumu terapije ili nakon promene doze. Pacijente (i negovatelje) treba upozoriti o potrebi praćenja pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajenih promena ponašanja u kom u slučaju treba odmah potražiti pomoć lekara.

Pedijatrijska populacija

Venlafaksin ne sme da se primenjuje u terapiji kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i suicidalne misli) kao i neprijateljstvo (izražena agresivnost, protivljenje i bes) češće je uočeno u kliničkim ispitivanjima kod dece i adolescenata koji su dobijali antidepresive u odnosu na decu i adolescente koji su dobijali placebo. U slučaju odluke da se, zbog kliničke potrebe, primeni ovaj lek, pacijenta je potrebno pažljivo nadzirati kako bi se uočila pojava eventualnih suicidalnih simptoma. Dodatno, nema podataka uticaju na rast, sazrevanje, i razvoj kognitivnih funkcija i ponašanje pri dugotrajnoj primeni venlafaksina kod dece i adolescenata.

Serotoninski sindrom

Kao i kod primene drugih serotonergičkih lekova, serotoninski sindrom, potencijalno smrtonosno stanje, može se javiti i pri primeni venlafaksina, posebno u slučaju njegove istovremene primene sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući triptane, SSRI, SNRI, triciklične antidepresive, amfetamine, litijum, sibutramin, kantarion (Hypericum perforatum), opioide (npr. fentanil i analozi, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petidin, metadon, pentazocin, buprenorfin i kombinacija buprenorfin/nalokson ), sa lekovima koji oštećuju metabolizam serotonina (poput MAO inhibitora, npr. metilensko plavo), sa prekursorima serotonina (kao što su suplementi triptofana) ili sa antipsihoticima ili drugim antagonistima dopamina (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene u mentalnom statusu (npr. agitacija, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog sistema (npr. tahikardija, nestabilan krvni pritisak, hipertermija), neuromuskularna odstupanja (npr. hiperrefleksija, inkoordinacija) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje, proliv).

Serotoninski sindrom u svojoj najtežoj formi može dovesti do NMS, što ukiljučuje hipertermiju, rigidnost muskulature, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, sa mogućom brzom fluktuacijom vitalnih znakova i promenom mentalnog statusa.

Ukoliko je istovremena primena venlafaksina i drugih lekova koji mogu da utiču na serotoninergički i/ili dopaminergički neurotransmiterski sistem klinički opravdana, savetuje se pažljivo praćenje pacijenata, posebno prilikom započinjanja terapije i kod povećanja doze.

Istovremena primena venlafaksina sa prekursorima serotonina (kao što su suplementi triptofana) se ne preporučuje.

Glaukom zatvorenog ugla

Zabeležena je pojava midrijaze pri primeni venlafaksina, zato pacijente sa povišenim intraokularnim pritiskom ili sa rizikom od glaukoma zatvorenog ugla treba pažljivo pratiti.

Krvni pritisak

Dozno zavisno povećanje krvnog pritiska je često prijavljeno kod pacijenata koji uzimaju venlafaksin. U postmarketinškom praćenju zabeleženi su slučajevi arterijske hipertenzije koji su zahtevali hitnu terapiju. Pre početka terapije venlafaksinom, potrebno je pregledati pacijente da li imaju visok krvni pritisak, a od ranije postojeću hipertenziju staviti pod kontrolu. Potrebno je periodično kontrolisati krvni pritisak, nakon započinjanja terapije venlafaksinom kao i pri svakom povećanju doze. Oprez je potreban kod pacijenata kod kojih primarno stanje može biti ugroženo povećanjem krvnog pritiska, kao na primer kod pacijenata sa oštećenjem funkcije srca.

Srčani ritam

Povećanje srčane frekvencije može se javiti posebno pri uzimanju većih doza. Oprez je potreban kod pacijenata

čije osnovno stanje može biti ugroženo zbog povećanja srčane frekvencije.

Kardiološko oboljenje i rizik od pojave aritmije

Primena venlafaksina nije ispitivana kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda ili nestabilnim oboljenjem srca. Zbog toga se venlafaksin kod tih pacijenata mora primenjivati sa oprezom.

Nakon stavljanja leka u promet opisani su slučajevi QTc prolongacije, Torsade de Pointes (TdP), ventrikularne tahikardije i srčane aritmije sa smrtnim ishodom, posebno kod predoziranja venlafaksinom ili kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za QTc prolongaciju/TdP. Odnos koristi i rizika se mora proceniti pre propisivanja venlafaksina pacijentima sa povećanim rizikom za nastanak ozbiljnih srčanih aritmija ili QTc prolongacije (videti odeljak 5.1).

Konvulzije

Pri primeni venlafaksina može doći do pojave konvulzija. Kao i ostale antidepresive, venlafaksin se mora uvoditi sa oprezom kod pacijenata sa konvulzijama u anamnezi i ove pacijente treba pažljivo pratiti. U slučaju pojave konvulzija terapija se mora prekinuti.

Hiponatremija

Tokom terapije venlafaksinom, mogu se javiti slučajevi hiponatremije i/ili sindroma neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH, engl. Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone). Takva stanja se najčešće javljaju kod pacijenata sa smanjenjim volumenom tečnosti ili kod dehidriranih pacijenata. Zbog toga je potreban oprez kod starijih pacijenata na terapiji diureticima i pacijenata koji iz drugih razloga imaju smanjen volumen tečnosti te mogu biti u povećanom riziku.

Abnormalno krvarenje

Lekovi koji inhibiraju ponovno preuzimanje serotonina mogu dovesti do smanjene funkcije trombocita. Krvarenje kod pacijenata na terapiji SSRI i SNRI se kreće od ekhimoza, hematoma, epistakse i petehija do gastrointestinalnih i životno ugrožavajućijh krvarenja. Lekovi iz grupe SSRI/SNRI, uključujući venlafaksin, mogu povećati rizik od postporođajnog krvarenja (videti odeljke 4.6 i 4.8). Rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji uzimaju venlafaksin. Kao i kod drugih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, venlafaksin se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa sklonošću ka krvarenju, uključujući pacijente koji uzimaju antikoagulanse i inhibitore trombocita.

Serumski holesterol

U placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju zabeleženo je klinički relevantno povećanje serumskog holesterola kod 5,3% pacijenata lečenih venlafaksinom u odnosu na 0,0% pacijenata koji su primali placebo tokom najmanje 3 meseca. Merenja koncentracije holesterola u serumu treba sprovoditi u slučajevima dugotrajne terapije venlafaksinom.

Istovremena primena sa lekovima koji redukuju telesnu masu

Sigurnost i efikasnost terapije venlafaksinom u kombinaciji sa lekovima za smanjenje telesne mase, uključujući fentermin, nije utvrđena. Istovremena primena venlafaksina i lekova za smanjenje telesne mase se ne preporučuje. Venlafaksin nije indikovan za smanjenje telesne mase, kao monoterapija, niti kao kombinovana terapija.

Manija/hipomanija

Manija/hipomanija se može javiti kod malog broja pacijenata sa poremećajem raspoloženja koji su uzimali antidepresive uključujući i venlafaksin. Kao i kod drugih antidepresiva, venlafaksin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem u istoriji bolesti ili sa bipolarnim poremećajem u porodičnoj anamnezi.

Agresija

Pojava agresije zabeležena je kod malog broja pacijenata koji su lečeni antidepresivima, uključujući venlafaksin. Ova pojava zabeležena je posebno u vreme započinjanja terapije, promene doziranja i prestanka terapije.

Kao i ostali antidepresivi, venlafaksin se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju agresivno ponašanje.

Prekid terapije

Simptomi obustave nakon prestanka uzimanja antidepresiva su dobro poznati, ponekad mogu biti produženi i teški. Suicid/suicidalne misli i agresija su registrovani pri primeni režima doziranja venlafaksina, uključujući i prekid terapije. Stoga pacijente treba pažljivo pratiti kada se doza redukuje ili kada se terapija prekida (videti odeljak 4.4 – Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje i Agresija).

Simptomi obustave, kada se terapija prekida, su uobičajeni, posebno kada je obustava nagla (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima, neželjene reakcije registrovane pri prekidu terapije (postepeno smanjenje doze i nakon toga) javile su se u aproksimativno 31% pacijenata lečenih venlafaksinom i 17% ispitanika koji su primali placebo.

Rizik od pojave simptoma obustave zavisi od različitih faktora, uključujući trajanje terapije, dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljeni simptomi obustave su: vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji sna (nesanica, intenzivni snovi), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, oštećenje vida i hipertenzija. Uobičajeno su ti simptomi blagi do umereni, ipak, kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično nastaju u prvih nekoliko dana nakon prestanka terapije ali bilo je veoma retkih prijava takvih simptoma i kod pacijenata koji su slučajno propustili da uzmu dozu leka. Najčešće su ti simptomi samoograničavajući i nestaju tokom 2 nedelje, iako kod nekih osoba mogu trajati i duže (2-3 meseca ili više). Zato se preporučuje da se prilikom prekida terapije doza postepeno smanjuje kroz nekoliko nedelja ili meseci, zavisno od potreba pacijenata (videti odeljak 4.2). Kod nekih pacijenata, obustava terapije može trajati mesecima ili duže.

Seksualna disfunkcija

Inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI) mogu izazvati simptome seksualne disfunkcije (videti odeljak 4.8). Zabeležena je dugotrajna seksualna disfunkcija gde su se simptomi nastavili uprkos prekidu terapije lekom SNRI.

Akatizija/psihomotorni nemir

Upotreba venlafaksina se povezuje sa nastankom akatizije koju karakteriše subjektivno neprijatan ili uznemiravajući nemir praćen potrebom za čestim kretanjem uz nemogućnost mirnog sedenja ili stajanja na mestu. Ovaj nemir se češće javlja tokom prvih par nedelja terapije. Kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja ovih simptoma povećavanje doze može biti štetno.

Suva usta

Pojava suvoće u ustima opisana je kod 10% pacijenata koji su uzimali venlafaksin. Ova pojava može povećati rizik od nastanka karijesa, zbog toga je potrebno pacijente upozoriti na održavanje higijene zuba i usne šupljine.

Dijabetes

Terapija venlafaksinom ili SSRI kod pacijenata koji boluju od dijabetesa može promeniti kontrolu glikemije. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih antidijabetika.

Interakcije sa laboratorijskim testovima

Kod pacijenata na terapiji venlafaksinom prijavljena je pojava lažno pozitivnog imunoesej screen testa za fenilciklidin (PCP) i amfetamin, zbog nespecifičnosti screening testa. Lažno pozitivni rezultati mogu se očekivati i nekoliko dana nakon prekida terapije venlafaksinom. Testom potvrde kao što su gasna hromatografija/masena spektorfotometrija može se odvojiti venlafaksin od PCP i amfetamina.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAO inhibitori)

Ireverzibilni neselektivni MAO inhibitori

Venlafaksin se ne sme koristiti zajedno sa neselektivnim ireverzibilnim MAO inhibitorima.

Venlafaksin se ne sme uvoditi u terapiju najmanje 14 dana nakon prekida korišćenja neselektivnih MAO inhibitora. Upotreba venlafaksina se mora prekinuti najmanje 7 dana pre započinjanja terapije nekim od MAO inhibitora (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)

Zbog moguće pojave serotoninskog sindroma ne preporučuje se istovremena primena venlafaksina sa reverzibilnim i selektivnim MAO inhibitorima, kao što je moklobemid. Venlafaksin se može uvoditi u terapiju u period kraćem od 14 dana nakon prekida terapije reverzibilnim MAO inhibitorima. Upotreba venlafaksina se mora prekinuti najmanje 7 dana pre započinjanja terapije reverzibilnim MAO inhibitorom (videti odeljak 4.4).

Reverzibilni, neselektivni MAO inhibitori (linezolid)

Antibiotik linezolid je slab reverzibilni i neselektivni MAO inhibitor i ne bi trebalo da se daje pacijentima koji su na terapiji venlafaksinom (videti odeljak 4.4).

Teške neželjene reakcije su zabeležene kod pacijenata koji su nedavno završili terapiju lekovima iz grupe MAO inhibitora i započeli terapiju venlafaksinom, ili kod pacijenata koji su nedavno prekinuli terapiju venlafaksinom i nastavili lekovima iz grupe MAO inhibitora. U ove neželjene reakcije se ubrajaju: tremor, mioklonus, dijaforeza, mučnina, povraćanje, crvenilo praćeno osećajem toplote, vrtoglavica i hipertermija sa karakteristikama produženog neuroleptičnog malignog sindroma, epileptičkim napadima i smrću.

Serotoninski sindrom

Kao i pri primeni drugih serotonergičnih lekova, serotoninski sindrom, potencijalno smrtonosno stanje, može se javiti i pri primeni venlafaksina, posebno u slučaju njegove istovremene primene sa drugim lekovima koji mogu uticati na serotonergički sistem neurotransmisije (kao što su triptani, SSRI, SNRI, triciklični antidepresivi, amfetamini, litijum, sibutramin, , kantarion (Hypericum perforatum), opioidi (npr. fentanil i analozi, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petidin, metadon, pentazocin, buprenorfin i komibnacija

buprenorfin/nalokson) sa lekovima koji negativno utiču na metabolizam serotonina (poput inhibitora monoaminooksidaze, npr. metilensko plavo), sa prekursorima serotonina (poput suplemenata triptofana) ili sa antipsihoticima ili drugim antagonistima dopamina (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Ako je klinički opravdana istovremena terapija venlafaksinom i određenim SSRI, SNRI, ili agonistom receptora za serotonin (triptan), savetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno pri uvođenju terapije i povećanju doze. Ne preporučuje se istovremena primena venlafaksina i prekursora serotonina, (poput suplemenata triptofana) (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji deluju na centralni nervni sistem (CNS)

Nije dokazana bezbednost istovremene primene venlafaksina sa drugim lekovima koji deluju na CNS. Iz tog razloga je potreban oprez pri istovremenoj primeni venlafaksina sa drugim lekovima koji deluju na CNS.

Etanol

Pokazalo se da venlafaksin ne povećava intenzitet narušavanja mentalnih i motornih sposobnosti izazvanih etanolom. Pacijente, kao i kod svih aktivnih supstanci koje deluju na CNS, treba savetovati da izbegavaju alkohol.

Lekovi koji produžavaju QT interval

Rizik od QTc prolongacije i/ili ventrikularnih aritmija (npr. TdP) je povećan pri istovremenoj primeni sa drugim lekovima koji produžavaju QTc interval. Istovremenu primenu takvih lekova potrebno je izbegavati (videti odeljak 4.4). Primeri takvih klasa lekova su:

• antiaritmici klase Ia i III (hinidin, amjodaron, sotalol, dofetilid),

• neki antipsihotici (tioridazin),

• neki makrolidi (eritromicin),

• neki antihistaminici,

• neki hinolonski antibiotici (moksifloksacin).

Ovaj popis nije sveobuhvatan pa i druge lekove poznate po tome što dovode do produženja QT intervala treba izbegavati.

Dejstvo drugih lekova na venlafaksin

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Farmakokinetičko ispitivanje CYP2D6 brzih i sporih metabolizera sa ketokonazolom, rezultiralo je većim površinama ispod krive venlafaksina (70% kod ispitanika sporih metabolizera i 21% kod ispitanika brzih metabolizera) i O-desmetilvenlafaksina (33% kod ispitanika sporih metabolizera i 23% kod ispitanika brzih metabolizera) posle primene ketokonazola.

Istovremena primena inhibitora CYP3A4 (npr. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin) i venlafaksina može povećati koncentracije venlafaksina i O-desmetilvenlafaksina. Zbog toga se savetuje oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju neki inhibitor CYP3A4 i venlafaksin.

Dejstvo venlafaksina na druge lekove

Litijum

Pri istovremenoj primeni venlafaksina i litijuma može doći do pojave serotoninskog sindroma (videti odeljak Serotoninski sindrom).

Diazepam

Venlafaksin nema uticaja na farmakokinetiku i farmakodinamiku diazepama i njegovog aktivnog metabolita, desmetildiazepama. Izgleda da diazepam ne utiče na farmakokinetiku venlafaksina i O-desmetilvenlafaksina. Nije poznato postoje li farmakokinetičke i/ili farmakodinamske interakcije sa drugim benzodiazepinima.

Imipramin

Venlafaksin nije pokazao uticaj na farmakokinetiku imipramina i 2-OH-imipramina. Pri primeni dnevne doze od 75 mg do 150 mg venlafaksina, uočeno je dozno zavisno povećanje površine ispod krive (PIK) 2-OH- desipramina za 2,5 do 4,5 puta. Imipramin nije uticao na farmakokinetiku venlafaksina i O- desmetilvenlafaksina. Klinički značaj ove interakcije nije poznat. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni venlafaksina i imipramina.

Haloperidol

Farmakokinetičko ispitivanje sa haloperidolom rezultiralo je 42% smanjenim ukupnim oralnim klirensom, povećanjem vrednosti PIK od 70% i povećanjem C^max haloperidola za 88% bez promene poluvremena eliminacije haloperidola. Ovo je potrebno uzeti u obzir kod pacijenata koji su istovremeno lečeni venlafaksinom i haloperidolom. Klinički značaj ove interakcije nije poznat.

Risperidon

Venlafaksin je povećao površinu ispod krive (PIK) risperidona za oko 50%, ali nije značajnije promenio farmakokinetički profil ukupne aktivne supstance (risperidon plus 9-hidroksirisperidon). Klinički značaj ove interakcije nije poznat.

Metoprolol

U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija pri istovremenoj primeni venlafaksina i metoprolola kod zdravih ispitanika, došlo je do povećanja koncentracije metoprolola u plazmi za oko 30-40%, bez promene koncentracija u plazmi njegovog aktivnog metabolita, α-hidroksimetoprolola. Klinički značaj ove interakcije kod hipertenzivnih pacijenata nije poznat. Metoprolol nije menjao farmakokinetički profil venlafaksina ili njegovog aktivnog metabolita O-desmetilvenlafaksina. Prilikom istovremene primene venlafaksina i metoprolola, neophodan je oprez.

Indinavir

Farmakokinetičko ispitivanje indinavira i venlafaksina pokazalo je 28% smanjenje vrednosti PIK i 36% smanjenje vrednosti C^max indinavira. Indinavir nije uticao na farmakokinetiku venlafaksina i O- desmetilvenlafaksina. Klinički značaj ove interakcije nije poznat.

Lekovi koji se metabolišu putem citohrom P450 izoenzima

In vivo studije pokazuju da je venlafaksin relativno slab inhibitor CYP2D6. Venlafaksin nije inhibirao CYP3A4 (alprazolam i karbamazepin), CYP1A2 (kofein) i CYP2C9 (tolbutamid) ili CYP2C19 (diazepam) in vivo.

Oralni kontraceptivi

U post-marketinškom praćenju, registrovane su neželjene trudnoće kod pacijentkinja koje su uzimale oralne kontraceptive tokom terapije venlafaksinom. Nema jasnih nalaza o tome da li su ove trudnoće bile rezultat interakcije sa venlafaksinom. Nisu rađene studije interakcije sa hormonskim kontraceptivima.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni venlafaksina tokom trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Lek se može primeniti tokom trudnoće samo ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

Kao i sa primenom drugih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI/SNRI), simptomi obustave leka se mogu javiti kod novorođenčeta, ukoliko se venlafaksin koristio do porođaja ili neposredno pred porođaj. Kod nekih novorođenih beba koje su bile izložene venlafaksinu krajem trećeg trimestra trudnoće, razvile su se komplikacije koje su zahtevale hranjenje putem tubusa, respiratornu podršku ili produženu hospitalizaciju. Ove komplikacije se mogu javiti odmah po porođaju.

Opservacioni podaci ukazuju na povećan rizik (manje od dva puta) od postpartalne hemoragije pri izlaganju SSRI/SNRI unutar perioda od mesec dana pre rođenja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Epidemioški podaci govore da upotreba SSRI u trudnoći, posebno u poznoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije novorođenčeta (engl. persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Iako studije nisu ispitivale povezanost PPHN sa terapijom SNRI, ne može se isključiti potencijalni rizik uzimajući u obzir mehanizam dejstva venlafaksina (inhibitor re-uptake-a serotonina).

Simptomi koji se mogu javiti kod novorođenčadi čije majke su uzimale SSRI/SNRI u kasnoj trudnoći su: iritabilnost, tremor, hipotonija, perzistentni plač, poteškoće u sisanju i spavanju. Ovi simptomi mogu biti posledica serotonergičkog efekta ili simptomi izlaganja leku. U najvećem broju slučajeva ove

komplikacije se mogu videti odmah ili u toku prvih 24 sata od rođenja. Dojenje

Venlafaksin i njegov aktivni metabolit O-desmetilvenlafaksin se izlučuju u majčino mleko.

U postmarketinškim izveštajima se spominju pojave kao što je plač, iritabilnost i nenormalan san kod dojenih beba. Takođe su prijavljeni i simptomi obustave kod odojčadi koji se javljaju usled prekida dojenja konzistentni sa onim koji se javljaju pri obustavi terapije venlafaksinom. Ne može se isključiti potencijalni rizik po odojče. Stoga treba doneti odluku o prekidu/nastavku dojenja ili prekidu/nastavku terapije venlafaksinom, uzimajući u obzir korist dojenja za bebu, kao i korist od terapije za majku.

Plodnost

Smanjena plodnost je zapažena tokom studije u kojoj su mužjaci i ženke pacova bili izloženi O- desmetilvenlafaksinu. Značaj ovog nalaza za ljude je nepoznat (videti odeljak 5.3).

Ovaj lek, kao svi psihoaktivni lekovi, može dovesti do smanjenja moći rasuđivanja i može uticati na razmišljanje i motoriku. Iz tog razloga pacijente koji uzimaju venlafaksin treba upozoriti da lek može uticati na njihove sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Veoma česte neželjene reakcije (>1/10) prijavljene u kliničkim studijama su bile mučnina, suva usta, glavobolja i znojenje (uključujući i noćno znojenje).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva su klasifikovana prema klasi sistema organa, prema učestalosti njihovog pojavljivanja i prema opadajućem redosledu ozbiljnosti unutar svake kategorije učestalosti.

Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do

<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Neželjene reakcije zabeležene u postmarketinškom praćenju

a Slučajevi suicidalnih ideja i suicidnalnih ponašanja zabeleženi su tokom terapije venlafaksinom ili neposredno nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

b Videti odeljak 4.4

c U objedinjenim kliničkim ispitivanjima, učestalost glavobolje je bila slična sa venlafaksinom i sa placebom

d Ovaj događaj je prijavljen za terapijsku klasu SSRI/SNRI (pogledajte odeljke 4.4 i 4.6). Prekid terapije

Prekid terapije venlafaksinom (naročito ako je nagli prekid) obično dovodi do pojave simptoma obustave. Vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući parestezije), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, vertigo, glavobolja, sindrom sličan gripu, poremećaji vida i hipertenzija su najčešće zabeležene reakcije. Uopšteno, ovi događaji su blagi ili umereni, samo ograničavajućeg karaktera. Međutim, kod nekih pacijenata ovi događaji mogu biti ozbiljni i prolongirani. Iz tog razloga se preporučuje da se lek polako ukida postepenim smanjivanjem doze čim se pokaže da terapija više nije potrebna. Međutim, kod nekih pacijenata teška agresivnost i suicidalne ideje su se javljale kada je doza bila redukovana ili tokom prekidanja terapije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, profil neželjenih reakcija venlafaksina (u placebom kontrolisanim kliničkim studijama) kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) je bio sličan kao kod odraslih. Kao i kod odraslih, zabeležene su sledeće pojave: smanjen apetit, gubitak telesne mase, povećan krvni pritisak, povećan serumski holesterol (videti odeljak 4.4.)

U pedijatrijskim kliničkim studijama kao neželjena reakcija primećena je pojava suicidalnih ideja. Takođe je zabeležena povećana učestalost pojave neprijateljskog ponašanja i samopovređivanja (naročito ako je postojala velika depresivna epizoda).

U pedijatrijskoj populaciji posebno je zabeležena pojava sledećih neželjenih reakcija: abdominalni bolovi, agitacija, dispepsija, ekhimoza, epistaksa i mijalgija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom postmarketinškog praćenja, predoziranje lekom venlafaksin je zapaženo uglavnom kod kombinovanja venlafaksina sa alkoholom i/ili sa drugim lekovima. Najčešće prijavljeni događaji usled predoziranja uključuju tahikardiju, promenu nivoa svesti (u rasponu od somnolencije do kome), midrijazu, konvulzije i povraćanje. Javljale su se i promene u EKG-u (produženje QT intervala, blok grane, produženje QRS kompleksa (videti odeljak 5.1)), ventrikularna tahikardija, bradikardija, hipotenzija, vrtoglavica i smrtni ishod.

Publikovani rezultati retrospektivnih studija pokazuju da je rizik od smrtnog ishoda predoziranja venlafaksinom veći u odnosu na predoziranje SSRI antidepresivima, dok je rizik manji u odnosu na predoziranje tricikličnim antidepresivima.

Epidemiološke studije su pokazale da pacijenti lečeni venlafaksinom imaju veće faktore rizika za suicid u odnosu na pacijente koji su na terapiji selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI). Nije

jasno do kog stepena se postojanje povećanog rizika od smrtnog ishoda može pripisati toksičnosti prilikom predoziranja lekom, a u kojoj meri se ono može pripisati određenim karakteristikama pacijenata lečenih venlafaksinom.

Venlafaksin treba propisivati pacijentima u najmanjim količinama leka koje su u skladu sa adekvatnim lečenjem pacijenata kako bi se smanjio rizik od predoziranja.

Preporučeni Tretman

Teško trovanje može zahtevati složenu urgentnu terapiju i nadzor. Zbog toga, u slučaju kada se sumnja na predoziranje koje uključuje venlafaksin, preporučuje se da se hitno kontaktira lekar ili nadležna medicinska ustanova.

Preporučuju se opšte suportivne i simptomatske mere; moraju se pratiti srčani ritam i vitalni znaci. Ukoliko postoji opasnost od aspiracije, ne preporučuje se izazivanje emeze. Gastrična lavaža može biti indikovana ako se primeni odmah nakon ingestije ili kod simptomatskih pacijenata. Primena aktivnog uglja takođe može ograničiti stepen resorpcije aktivne supstance. Forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija, i zamenska transfuzija su metode za koje nije sigurno da daju dobre rezultate. Nije poznat specifičan antidot za venlafaksin.