Lečenje esencijalne hipertenzije.

Lek Monopril Plus je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije kod pacijenata kod kojih primena monoterapije fosinopril-natrijumom ne reguliše krvni pritisak na odgovarajući način.

Ova fiksna dozna kombinacija takođe može zameniti kombinaciju 20 mg fosinopril-natrijuma i 12,5 mg hidrohlortiazida kod pacijenata kod kojih je krvni pritisak odgovarajuće regulisan pojedinačnim aktivnim supstancama primenjenim u istom odnosu kao odvojeni lekovi.

Doziranje

Preporučuje se individualno titriranje doza pojedinačnih komponenti leka. Kada je klinički prikladno, može se razmatrati direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Monopril Plus jednom dnevno. Dozu treba uzimati u približno isto vreme svakog dana.

Prethodna terapija diureticima

Nakon primene prve doze leka Monopril Plus, može doći do pojave simptomatske hipotenzije, što se češće javlja kod pacijenata sa smanjenim unosom tečnosti i/ili kod pacijenata na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli zbog prethodne terapije diureticima. Terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana pre započinjanja terapije lekom Monopril Plus. Ako to nije moguće, terapiju treba započeti fosinoprilom u dozi od 5 mg, kao monoterapijom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >30 mL/min, kreatinin u serumu približno ≤3 mg/dL ili 265 mikromola/L) preporučuje se uobičajena doza fiksne

kombinacije fosinopril natrijum/hidrohlortiazid. Međutim, lek Monopril Plus se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) s obzirom da su diuretici Henleove petlje pogodniji u odnosu na tiazide.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

S obzirom na to da se fosinoprilat izlučuje i putem bubrega i putem jetre, obično nije neophodno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti (> 65 godina)

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Lek Monopril Plus se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata usled nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu upotrebu. Istovremena primena sa hranom ne utiče na resorpciju leka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu fosinopril, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. ili na druge ACE inhibitore;

• Preosetljivost na hidrohlortiazid ili na bilo koji derivat sulfonamida;

• Teška bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 mL/min);

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4. i 4.6.);

• Istovremena primena Monoprila Plus sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR< 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 5.1);

• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Monopril Plus ne sme biti započeta ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4. i 4.5).

  Reakcije preosetljivosti se češće javljaju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju alergiju ili bronhijalnu astmu.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalemije ili oštećenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena (videti odeljke 5.1).

Ukoliko se istovremena primena smatra neophodnom, moguće ju je sprovesti jedino uz medicinski nadzor lekara specijaliste i pažljivo praćenje funkcije bubrega, vrednosti elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba primenjivati zajedno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Hipotenzija

Simptomatska hipotenzija izazvana fosinoprilom je retko primećena i to najčešće u slučajevima gubitka volumena plazme i/ili elektrolita usled produžene terapije diureticima, dijetetskih restrikcija unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja. Gubitak tečnosti i/ili elektrolita treba da se koriguje pre započinjanja terapije fosinopril-natrijumom/HCTZ (hidrohlortiazid).

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom sa ili bez udružene insuficijencije bubrega, ACE inhibitori mogu da izazovu prekomernu hipotenziju, koja može da dovede do oligurije ili azotemije, a ređe i do akutne insuficijencije bubrega i smrti. Kod ovih pacijenata terapija fosinopril-natrijumom/HCTZ započinje se pod strogim nadzorom lekara. Pacijenti treba da se pažljivo prate tokom prve dve nedelje terapije, kao i pri svakom povećanju doze.

Tiazidi mogu povećati efikasnost drugih antihipertezivnih lekova. Pored toga, antihipertenzivni efekti tiazidnih diuretika mogu se povećati kod postsimpatektomijskih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Fosinopril-natrijum/HCTZ treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min/1,73 m²) Kumulativni efekti hidrohlortiazida i azotemije povezane sa primenom hidrohlortiazida mogu se pojaviti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Takođe, promene u funkciji bubrega mogu se javiti kod osetljivih pojedinaca usled inhibicije sistema renin- angiotenzin-aldosteron od strane fosinoprila.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog bubrega, koji su lečeni ACE inhibitorima, primećeni su povećanje koncentracije uree u krvi, kao i kreatinina u serumu, koji su obično reverzibilni po prekidu terapije. Kod ovih pacijenata tokom prvih nedelja terapije treba pratiti funkciju bubrega.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji prethodno nisu imali renalnu vaskularnu bolest, došlo je do povećanja koncentracije uree i kreatinina u serumu u krvi, obično blagog i prolaznog, posebno u slučajevima kada je fosinopril primenjivan istovremeno sa diuretikom. Do ove pojave češće dolazi kod pacijenata sa prethodnim oštećenjem funkcije bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze fosinopril- natrijuma/HCTZ.

Proteinurija

Kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega, u retkim slučajevima može doći do proteinurije. U klinički značajnim slučajevima proteinurije (>1g/dnevno), fosinopril-natrijum/HCTZ se može primenjivati samo nakon pažljive procene odnosa korist/rizik i uz redovno praćenje kliničkih i laboratorijskih parametara.

Hipersenzitivnost/Angioedem

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Lečenje kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze fosinopril-natrijum/HCTZ. Takođe, lečenje lekom Monopril Plus ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja funkcije disanja) (videti odeljak 4.5). Neophodan je oprez prilikom započinjanja terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.

Angioedem glave i vrata

Angioedem je prijavljen kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore, uključujući i fosinopril-natrijum. Ukoliko angioedem zahvati jezik, glotis ili larinks, moguća je obstrukcija disajnih puteva sa mogućim smrtnim ishodom. Kod takvih pacijenata odmah treba primeniti hitnu terapiju. Otoci, koji su ograničeni na licu, mukoznim membranama usta, usana i ekstremiteta rešavaju se obustavljanjem terapije fosinoprilom, a u nekim slučejima je potrebna i medikamentozna terapija.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je veoma retko prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti obično imaju bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo ranije pojave

angioedema lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Dijagnoza angioedema postavljena je pregledima CT skenerom ili ultrazvukom abdomena, ili tokom operacije, i simptomi su se povukli po prekidu primene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uzeti u obzir prilikom postavljanja dijagnoze kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, a imaju bol u abdomenu.

ACE inhibitori izazivaju veću incidencu angioedema kod pacijenata pripadnika crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kod pacijenata sa anamnezom angioedema koji se javio nezavisno od primene ACE inhibitora, postoji veći rizik od razvoja angioedema tokom primene ACE inhibitora.

Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja membranama prilikom dijalize sa visokofluksnim membranama/ afereze lipoproteina

Anafilaktoidne reakcije su prijavljene kod pacijenata tokom hemodijalize sa membranama velike propustljivosti i koji primaju ACE inhibitore. Anafilaktoidne reakcije prijavljene su i tokom afereze lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge vrste antihipertenzivnih lekova.

Anafilaktoidne reakcije tokom terapije desenzibilizacije

Kod dva pacijenta, koji su uzimali ACE inhibitor enalapril, tokom podvrgavanja terapiji desenzibilizacije sa hymenoptera otrovom, zabeležene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata, navedene reakcije izbegnute su kada je privremeno prekinuta primena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka. Zato je neophodan oprez kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, a kod kojih treba da se sprovede postupak desenzitizacije.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Monopril Plus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili progresivnim oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da i male promene ravnoteže tečnosti i elektrolita mogu da izazovu hepatičnu komu. Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre mogu da se jave povećana vrednost fosinoprila u plazmi. U jednoj studiji kod pacijenata sa alkoholnom ili bilijarnom cirozom, ukupan klirens fosinoprilata bio je smanjen, a plazma PIK vrednost približno udvostručena.

Insuficijencija jetre

Veoma retko se ACE inhibitori dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne hepatičke nekroze i ponekad smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti kod kojih se javi žutica ili značajno povećanje vrednosti enzima jetre treba da prekinu lečenje ACE inhibitorom i da budu odgovarajuće medicinski praćeni.

Neutropenija/agranulocitoza

Agranulocitoza i depresija koštane srži su retko prijavljene kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Češće se javljaju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, posebno ako imaju i kolagenovaskularna oboljenja, kao što su sistemski eritemski lupus ili skleroderma. Kod ove grupe pacijenata treba razmotriti praćenje leukocitarne formule. Takođe, agranulocitoza i depresija koštane srži retko su bile prijavljene kod pacijenata koji su primali tiazidne diuretike.

Kašalj

Kašalj je prijavljen pri primeni ACE inhibitora, uključujući fosinopril. Karakterističan je uporan, neproduktivan kašalj, koji se povlači po prekidu terapije. Kašalj indukovan primenom ACE inhibitora treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kašlja.

Operacije/anestezija

Kod pacijenata koji treba da budu operisani ili da prime anesteziju lekovima koji uzrokuju pojavu hipotenzije, fosinopril-natrijum može da pojača hipotenzivni odgovor. Ukoliko dođe do hipotenzije za koju se smatra da je rezultat ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena plazme.

Pedijatrijska primena

Bezbednost i efikasnost kod dece nisu potvrđeni.

Primena kod starijih osoba

U kliničkim studijama sa pacijentima koji su primali fosinopril/HCTZ, 20% su bili između 65 i 75 godina starosti. Nisu primećene razlike u efikasnosti i bezbednosti između starijih pacijenata i mlađih pacijenata; ipak ne može se isključiti veća osetljivost kod nekih starijih osoba.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom, koji primaju oralne antidijabetike ili insulin, treba pažljivo kontrolisati glikemiju tokom prvog meseca lečenja ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Terapiju ACE inibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima kada se primena ACE inhibitora smatra apsolutno neophodnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba primeniti drugu antihipertenzivnu terapiju čiji je bezbednosni profil za primenu u trudnoći ustanovljen.

Kada se trudnoća dijagnostikuje, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i, ukoliko je to neophodno, treba započeti sa primenom druge terapije (videti odeljke 4.3. i 4.6.).

Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet

Kada se primenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu oštećenja, pa čak i smrt fetusa.

Metabolički poremećaji

Terapija tiazidima može dovesti do pojave hiperurikemije i/ili akutnog napada gihta kod nekih pacijenata. Potrebe za insulinom kod dijabetičara mogu biti izmenjene i latentni dijabetes melitus može preći u manifestni tokom terapije tiazidima.

Tokom diuretske terapije tiazidom, može doći do povećanja vrednosti holesterola i triglicerida.

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Treba vršiti periodične provere elektrolita u serumu radi otkrivanja mogućeg poremećaja ravnoteže elektrolita.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izazovu poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Pacijente treba periodično posmatrati radi praćenja kliničkih znakova i simptoma poremećaja ravnoteže tečnosti i elektrolita, kao što su suvoća usta, pojačan osećaj žeđi, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bolovi i grčevi u mišićima, zamor u mišićima, hipotenzija, oligurija, tahikardija, mučnina i povraćanje.

Iako hipokalemija može da se javi pri primeni tiazidnih diuretika, posebno kod brze diureze ili kod teške ciroze, istovremena primena fosinopril-natrijuma može da smanji hipokalemiju izazvanu diureticima.

Neto efekat primene fosinopril-natrijum/HCTZ može biti povećana, smanjena ili nepromenjena koncentarcija kalijuma u serumu.

Nedostatak hlorida je obično blag i ne zahteva lečenje. Tiazidi mogu da smanje urinarnu ekskreciju kalcijuma.

Patološke promene u paratireoidnoj žlezdi sa hiperkalcemijom i hipofosfatemijom primećene su kod nekoliko pacijenata na dugotrajnoj terapiji tiazidima. Nisu primećene uobičajene komplikacije hiperparatireidizma, poput nefrolitijaze, resorpcije kosti i peptičke ulceracije. Terapiju tiazidima treba prekinuti pre izvođenja testova paratiroidne funkcije.

Pokazalo se da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije.

Kalijum u serumu

ACE-inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, rizik od razvoja hiperkalemije postoji kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dijabetes melitusom, hipoaldosteronizmom, i/ili kod onih pacijenata koji istovremeno primaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum ili druge lekove koji izazivaju povećanje koncentracije kalijuma u serumu npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol kombinacija), a naročito antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina treba

primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Sistemski lupus erythematosus

Može doći do pogoršanja stanja ili aktiviranja sistemskog eritemskog lupusa, tokom primene tiazida.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Efuzija horoideje, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do efuzije horoideje uz smanjenje vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. U simptome ove bolesti spadaju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku, i tipično se javlja u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja ove terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumeva obustavljanje hidrohlortiazida što je moguće pre. Može se ukazati potreba da se razmisli o brzoj medikamentoznoj ili hirurškoj terapiji ukoliko se intraokularni pritisak ne stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe istoriju alergije na sulfonamide ili penicilin.

Litijum

Kombinacija litijuma i leka fosinopril/hidrohlortiazid se ne preporučuje, zbog povećanog rizika od toksičnosti litijuma (videti odeljak 4.5).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Edem pluća se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku, simptomi uključuju dispneju, povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Monopril Plus i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada RAAS sistema istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalemija ili smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu

insuficijenciju) u poređenju sa primenom pojedinačnih lekova koji utiču na RAAS (videti odeljke 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Inhibitori endogene sinteze prostaglandina

Kod nekih pacijenata ova sredstva mogu umanjiti efekte diuretika. Takođe, prijavljeno je da indometacin može da umanji antihipertenzivni efekat ACE inhibitora, posebno u slučaju hipertenzije sa smanjenim nivoom renina. Drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi, npr. acetilsalicilna kiselina, mogu da imaju sličan efekat.

Ostali diuretici i antihipertenzivi

Tiazidna komponenta leka Monopril Plus može pojačati dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova, naročito ganglionskih ili perifernih adrenergičkih blokatora. Hidrohlortiazid može biti u interakciji sa diazoksidom. Treba pratiti koncentraciju glukoze u krvi, koncentraciju mokraćne kiseline u serumu i krvni pritisak.

Antacidi

Antacidi (npr. aluminijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid, simetikon) mogu da ometaju resorpciju fosinopril-natrijum/hidrohlortiazid, i zato bi fosinopril-natrijum/hidrohlortiazid trebalo uzimati najmanje dva sata pre ili posle primene antacida.

Alkohol, barbiturati i opioidni analgetici

Potenciraju dejstvo tiazidskih diuretika i mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju.

Antidijabetici (oralni i insulin)

Tiazidi mogu da povećaju koncentraciju glukoze u krvi tako da je ponekad potrebno prilagođavanje doze antidijabetika (videti odeljak 4.4).

Kalcijumove soli

Povećane koncentracije kalcijuma u serumu koji su posledica umanjene ekskrecije, mogu se pojaviti uz istovremenu primenu tiazidnih diuretika. Ukoliko je potrebna primena kalcijuma, preporučuje se praćenje vrednosti kalcijuma u serumu i odgovarajuće prilagođavanje doze.

Holestiramin i holestipol

Primena ovih lekova može da odloži ili smanji resorpciju hidrohlortiazida. Zato sulfonamidne diuretike treba uzimati bar 1 sat pre ili 4-6 sati posle ovih lekova.

Lekovi protiv gihta

Može biti potrebno prilagođavanje doze lekova protiv gihta, jer hidrohlortiazid može povećati koncentracije mokraćne kiseline u krvi. Možda će biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so sa kalijumom

Iako vrednost kalijuma u serumu obično ostaje u normalnim granicama, hiperkalemija se ipak može javiti kod nekih pacijenata na terapiji kombinacijom fosinopril/hidrohlortiazid. Primena diuretika koji štede kalijum (npr. spironolaktona, triamterena ili amilorida), suplemenata kalijuma, zamena za so sa kalijumom može dovesti do značajnog povećanja vrednosti kalijuma u serumu. Treba biti oprezan kada se fosinopril/HCTZ primenjuje zajedno sa drugim lekovima koji povećavaju nivo kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji čuva kalijum poput amilorida. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija fosinopril/hidrohlortiazid sa prethodno pomenutim lekovima. Ako je indikovana istovremena primena, ove lekove treba koristiti sa oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu.

Ciklosporin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Heparin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Litijum

Povećane koncentracije u serumu i toksičnosti litijuma su prijavljeni tokom istovremene terapije sa ACE inhibitorima i/ili diureticima. Zato je potreban oprez prilikom primene kombinacije fosinopril natrijum/HCTZ sa litijumom, i preporučuje se redovno praćenje vrednosti litijuma u serumu.

Lekovi koji se koriste tokom hiruških procedura

Hidrohlortiazid može pojačati efekte nedepolarizujućih relaksansa skeletne muskulature, preanestetika i anestetika koji se koriste tokom hiruških procedura (npr. tubokurarin i galamin); može biti potrebno prilagođavanje doze.

Disbalans tečnosti i elektrolita treba pratiti i korigovati pre operacija ukoliko je moguće. Potreban je oprez kod pacijenata koji uzimaju fosinopril/hidrohlortiazid i presore (npr. norepinefrin) i koji su podvrgnuti hiruškoj intervenciji. Preanestetike i anestetike treba davati u manjoj dozi, i ukoliko je potrebno, terapiju hidrohlortiazidom treba prekinuti nedelju dana pre operacije.

Laboratorijski testovi

Fosinopril-natrijum/hidrohlortiazid može da izazove pojavu lažno malih vrednosti koncentracija digoksina u serumu ukoliko se one određuju metodom resorpcije na aktivnom uglju. Umesto toga, mogu se koristiti drugi testovi na bazi antitela.

Preporučuje se prekid terapije fosinopril-natrijum/hidrohlortiazid nekoliko dana pre izvođenja testova funkcije paratireoidee.

Trudnoća

Fosinopril

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od pojave teratogenosti nakon izlaganja dejstvu ACE inhibitora, tokom prvog trimestra trudnoće, još uvek nisu izvedeni. Međutim, malo povećanje rizika se ne sme isključiti. Osim u slučajevima kada se kontinuirana terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba primeniti drugu antihipertenzivnu terapiju čiji je bezbednosni profil za primenu u trudnoći ustanovljen.

Kada se trudnoća dijagnostikuje, terapiju ACE inibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je to neophodno, treba započeti sa primenom druge terapije.

Izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može izazvati fetotoksičnost kod ljudi (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju osifikacije lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima tokom drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE inibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.4).

Hidrohlortiazid

Postoji malo podataka o primeni hidrohlortiazida tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Ne postoji dovoljno studija na životinjama. Hidrohlortiazid prelazi u placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti feto-placentalnu perfuziju i može dovesti do fetalnih i neonatalnih efekata kao što su: ikterus (žutica), poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Hidrohlortiazid se ne treba primenjivati kod gestacionog edema, gestacione hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez korisnog dejstva na tok oboljenja.

Hidrohlortiazid ne treba primenjivati za lečenje esencijalne hipertenzije kod trudnih žena, osim u retkim situacijama kada se ne može primeniti ni jedna druga terapija.

Dojenje

Fosinopril

S obzirom da je veoma mali broj podataka dostupan o primeni fosinoprila tokom dojenja, lek Monopril Plus se ne preporučuje za primenu tokom dojenja; treba primeniti drugu antihipertenzivnu terapiju čiji je bezbednosni profil za primenu tokom dojenja ustanovljen, posebno kod novorođenčadi ili prevremeno rođenih beba.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid se u maloj količini izlučuje u majčino mleko. Tiazidi u velikim dozama izazivaju intenzivnu diurezu i supresiju laktacije. Primena leka Monopril Plus tokom dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lek Monopril Plus ipak primenjuje za vreme dojenja, doze treba da budu na što je moguće manje.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjene reakcije su prikazane prema klasi sistema organa, MedDRA terminologiji i učestalosti. Neželjene reakcije su klasifikovane po učestalosti na sledeći način:

Veoma često ≥1/10 Često ≥1/100 do <1/10

Povremeno ≥1/1000 do <1/100 Retko ≥1/10000 do <1/1000 Veoma retko <1/10000

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka)

U kliničkim studijama koje su sprovedene sa fosinopril-natrijum/hidrohlortiazid incidenca neželjenih rekcija nije se razlikovala između starijih (65 godina starosti i stariji) i mlađih pacijenata.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu dostupne posebne informacije koje bi se odnosile na postupak u slučaju predoziranja fosinopril- natrijum/hidrohlortiazid. Lečenje u slučaju predoziranja je simptomatsko i suportivno. Primenu leka treba odmah prekinuti, a pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom. Mere koje se preporučuju uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca, dok pojavu dehidratacije, poremećaja ravnoteže elektrolita i hipotenzije, treba tretirati na uobičajeni način.

Fosinopril se slabo uklanja iz tela putem hemodijalize ili peritonealne dijalize.