Oralna kontracepcija.

Prilikom donošenja odluke o propisivanju leka Yaz, treba uzeti u obzir postojeće faktore rizika svake žene ponaosob, naročito faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u riziku od VTE pri primeni leka Yaz u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim kontraceptivima (KHK) (videti odeljke 4.3. i 4.4.)

Kako se uzima lek Yaz

Lek Yaz se mora uzimati svakog dana, otprilike u isto vreme, po potrebi sa malo tečnosti, redom označenim na blisteru. Tablete se uzimaju kontinuirano. Treba uzimati jednu tabletu dnevno, tokom 28 uzastopnih dana.

Svako naredno pakovanje se počinje sledeći dan nakon uzimanja poslednje tablete iz prethodnog pakovanja. Obustavno krvarenje obično počinje 2-3 dana nakon početka uzimanja placebo tableta (poslednji red) i ne mora da se završi pre nego što se počne sa narednim pakovanjem.

Kako se počinje sa uzimanjem leka Yaz

• Bez prethodne upotrebe hormonskih kontraceptiva (prethodnog meseca)

  Uzimanje tableta mora da počne prvog dana prirodnog ciklusa žene (tj. prvog dana menstrualnog krvarenja).

• Prelazak sa drugog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (kombinovane oralne kontraceptivne pilule (KOK), vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera)

  Poželjno je da žena počne da uzima lek Yaz dan nakon uzimanja poslednje aktivne tablete (poslednja tableta koja sadrži aktivne supstance) njenog prethodnog KOK, ali najkasnije dan nakon uobičajenog intervala bez tableta ili intervala u kome je uzimala placebo tablete njenog prethodnog KOK. U slučaju da je korišćen vaginalni prsten ili transdermalni flaster, poželjno je da žena počne da uzima tablete leka Yaz na dan uklanjanja, ali najkasnije onda kada bi trebalo da bude postavljen naredni vaginalni prsten ili transdermalni flaster.

• Prelazak sa metode u kojoj se koristi samo progestagen (tableta samo sa progestagenom, injekcije, implant) ili sa intrauterinog sistema (IUS) koji oslobađa progestagen

  Žena može da pređe bilo kog dana sa tablete sa progestagenom (sa implanta ili IUS na dan kada treba da se ukloni, a kada se daju injekcije, na dan kada je na redu sledeća injekcija), ali se u svim ovim slučajevima savetuje da se tokom prvih 7 dana uzimanja tableta koristi i dodatna mehanička metoda kontracepcije.

• Po pobačaju u prvom tromesečju trudnoće

  Žena može odmah početi sa uzimanjem tableta. Kada to čini, ne mora da koristi dodatne mere zaštite od trudnoće.

• Po porođaju ili pobačaju u drugom trimestru trudnoće

  Ženi treba savetovati da počne da uzima tablete između 21. i 28. dana po porođaju ili pobačaju u drugom trimestru trudnoće. Ukoliko kasnije počne sa terapijom, treba joj savetovati da tokom prvih 7 dana uzimanja tableta koriste i dodatne mehaničke metode kontracepcije. Međutim, ako je do polnog odnosa već došlo, treba isključiti postojanje trudnoće pre nego što se počne sa upotrebom KOK ili žena treba da sačeka sledeću menstruaciju.

  Za žene koje doje, videti odeljak 4.6.

  Kako postupati kada se propusti tableta

  Propuštene placebo tablete iz poslednjeg (četvrtog) reda blistera mogu da se zanemare. Međutim, neiskorišćenu placebo tabletu treba odbaciti, kako bi se izbeglo nenamerno produžavanje perioda u kome se uzimaju placebo tablete.

  U nastavku teksta navedeni saveti se odnose samo na propuštene aktivne tablete:

  Ako žena kasni sa uzimanjem tablete manje od 24 sata, kontraceptivna zaštita nije smanjena. Žena treba da uzme tabletu odmah čim se seti i da nastavi sa uzimanjem tableta u uobičajeno vreme.

  Ako žena kasni sa uzimanjem tablete više od 24 sata, kontraceptivna zaštita može biti smanjena. Postupanje u slučaju kada se propusti uzimanje tablete može se voditi u skladu sa sledeća dva osnovna pravila:

  1. Preporučeni interval uzimanja tableta bez hormona (placebo period) je 4 dana; uzimanje tableta se ne sme nikad prekinuti na duže od 7 dana.

  2. Tablete je potrebno uzimati bez prekida tokom 7 dana da bi se postigla odgovarajuća supresija hipotalamo- hipofizno-ovarijalne ose.

     Prema tome, u svakodnevnoj praksi može se dati sledeći savet:

     • Period od 1-7 dana

       Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako to znači da treba da uzme dve tablete u isto vreme. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme. Uz to, u narednih 7 dana treba da koristi neku dodatnu mehaničku metodu kontracepcije, kao što je kondom. Ako je do polnog odnosa došlo u prethodnih 7 dana, treba razmotriti mogućnost trudnoće. Što je veći broj tableta propušten i što su one bliže fazi u kojoj se uzimaju placebo tablete, to je veći rizik od trudnoće.

     • Period od 8-14 dana

       Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako to znači da treba da uzme dve tablete u isto vreme. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme. Pod uslovom da je uzimala redovno tablete tokom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti, nema potrebe za korišćenjem dodatnih mera zaštite od trudnoće. Međutim, ako je propustila više od 1 tablete, treba joj savetovati da u narednih 7 dana koristi dodatne mere zaštite od trudnoće.

       • Period od 15-24 dana

  Rizik od smanjene pouzdanosti je neizbežan, zbog približavanja faze u kojoj se uzimaju placebo tablete. Međutim, prilagođavanjem režima uzimanja tableta, i dalje se može sprečiti smanjenje kontraceptivne zaštite. Ako se postupa u skladu sa jednom od dve navedene mogućnosti, nema potrebe za korišćenjem dodatnih mera zaštite od trudnoće, pod uslovom da je tokom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti žena sve tablete uzimala redovno. Ako to nije slučaj, ženi treba savetovati da se opredeli za prvu od dve navedene mogućnosti, i uz nju u narednih 7 dana koristi i dodatne mere zaštite od trudnoće.

  1. Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako to znači da treba da uzme dve tablete u isto vreme. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme, dok ne potroši sve aktivne tablete. Četiri placebo tablete iz poslednjeg reda treba odbaciti i odmah nastaviti sa uzimanjem tableta iz novog pakovanja. Malo je verovatno da će žena imati obustavno krvarenje dok ne potroši sve aktivne tablete iz drugog pakovanja, ali tokom dana primene ovih tableta može se javiti tačkasto ili probojno krvarenje.

  2. Ženi se može savetovati i da prestane da uzima aktivne tablete iz tekućeg pakovanja. U tom slučaju, treba da uzima placebo tablete iz poslednjeg reda do 4 dana, uključujući i dane kada je propustila da uzme tablete, i onda nastavi da uzima tablete iz novog pakovanja.

  Ako žena propusti tablete i ne dođe do obustavnog krvarenja u fazi kada se uzimaju placebo tablete, treba razmotriti mogućnost trudnoće.

  Savet u slučaju gastrointestinalnih poremećaja

  U slučaju teških gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili proliv), resorpcija može biti nepotpuna i treba koristiti dodatne mere zaštite od trudnoće. Ako do povraćanja dođe u roku od 3-4 sata po uzimanju aktivne tablete, novu (zamensku) tabletu treba uzeti što je pre moguće.

  Ako je moguće, novu tabletu treba uzeti u roku od 24 sata od uobičajenog vremena za uzimanje tableta. Ukoliko je prošlo više od 24 sata primenjuje se savet kao da je tableta propuštena, kako je opisano u odeljku

  1. ,, Kako postupati kada se propusti tableta“. Ako žena ne želi da menja svoj uobičajen režim uzimanja tableta, mora da uzme dodatnu tabletu (ili više njih), ali iz drugog pakovanja.

     Kako da se odloži obustavno krvarenje

     Da odloži krvarenje, žena treba da nastavi da uzima naredno pakovanje leka Yaz bez uzimanja placebo tableta iz tekućeg pakovanja. Ovo odlaganje može da se produži koliko god to žena želi, dok se ne potroše sve aktivne tablete u drugom pakovanju. Tokom ovog produžavanja, kod žene može doći do tačkastog ili probojnog krvarenja. Redovno uzimanje leka Yaz se nastavlja posle faze uzimanja placebo tableta.

     Da pomeri svoje mesečno krvarenje na drugi dan u nedelji, umesto onoga koji je do tada bio uobičajen, ženi se može da skrati narednu fazu uzimanja placebo tableta za onoliko dana koliko želi. Što je kraći ovaj interval, veći je rizik da se obustavno krvarenje neće pojaviti, i da će tokom uzimanja drugog pakovanja imati samo tačkasto ili probojno krvarenje (isto kao kada odlaže mesečno krvarenje).

     Dodatne informacije vezane za posebne populacije

     Pedijatrijska populacija

     Lek Yaz je indikovan za primenu samo posle menarhe.

     Starije žene

     Lek Yaz nije indikovan za primenu samo posle menopauze.

     Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre

     Leka Yaz je kontraindikovana kod žena sa teškim oboljenjima jetre. Vidite takođe odeljak 4.3 i 5.2.

     Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije bubrega

     Leka Yaz je kontraindikovana kod žena sa teškom bubrežnom insuficijencijom ili akutnom bubrežnom insuficijencijom. Videti takođe odeljke 4.3 i 5.2.

Kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) ne smeju da se koriste u prisustvu bilo kog stanja koja su navedena u nastavku. Ako se neko stanje pojavi prvi put tokom uoptrebe KHK, treba odmah prekinuti sa upotrebom ovog leka.

• Prisutna venska tromboembolija ili rizik od pojave venske tromboembolije (VTE)

  • Venska tromboembolija - prisutna VTE (na antikoagulantnoj terapiji) ili VTE u anamnezi (npr. tromboza dubokih vena ili plućna embolija)

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za VTE, kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući Faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S

  • Velika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (videti odeljak 4.4)

  • Visok rizik od VTE usled prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4).

• Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od pojave arterijske tromboembolije (ATE)

  • Arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodormalno stanje (npr. angina pektoris)

  • Cerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u anamnezi ili prodormalno stanje (npr.tranzitorni ishemijski atak, TIA)

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna antitela (antikardiolipidna antitela, lupus antikoagulans)

  • Migrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi.

  • Visok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4) ili postojanja jednog ozbiljnog faktora rizika kao što je:

    • dijabetes melitusa sa vaskularnim simptomima

    • teška hipertenzija

    • teška dislipoproteinemija.

• Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teško oboljenje jetre u anamnezi, sve dok se vrednosti koje ukazuju na funkciju jetre ne vrate na normalu

• Teška insuficijencija bubrega ili akutna insuficijencija bubrega

• Postojeći ili ranije prisutni tumori jetre (benigni ili maligni)

• Poznato postojanje maligniteta zavisnih od polnih steroidnih hormona, ili sumnja na njihovo postojanje (npr. malignitet polnih organa ili dojki)

• Nedijagnostifikovano vaginalno krvarenje

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

  Istovremena primena leka Yaz i lekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir je kontraindikovana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Ukoliko je prisutno bilo koje od u nastavku navedenih stanja ili faktora rizika, potrebno je prodiskutovati sa ženom da li je lek Yaz odgovarajući za nju.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora rizika, ženu treba posavetovati da se obrati svom lekaru, koji će doneti odluku da li treba prekinuti upotrebu leka Yaz.

Ako postoji sumnja na VTE ili ATE ili je potvrđena pojava VTE ili ATE, primena KHK se mora prekinuti. U slučaju da je započeta antikoagulantna terapija, treba početi sa primenom odgovarajućeg, drugačijeg vida kontracepcije zbog teratogenosti antikoagulanih lekova (kumarini).

• Poremećaji krvotoka

  Rizik od venske tromboembolije (VTE)

  Upotreba bilo kog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kada se lek ne uzima.

  Lekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su sa najmanjim rizikom od VTE. Primena nekih drugih lekova, kao što je lek Yaz, povezana je sa do dva puta većim rizikom od razvoja VTE. Odluku o primeni nekog drugog leka umesto onog za koji je poznato da ima najmanji rizik od razvoja VTE, treba doneti tek nakon razgovora sa ženom, kako bi bili sigurni da ona razume rizik od VTE povezan sa primenom leka Yaz, da se proveri kako njeni trenutni faktori rizika utiču na ovaj rizik i da se objasni da je rizik od VTE najveći tokom prve godine uzimanja leka. Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se upotreba KHK ponovo započne nakon pauze od 4 nedelje ili duže.

  Kod približno 2 žene od njih 10000 koje ne koriste KHK i nisu trudne razviće se VTE tokom perioda od godinu dana. Međutim, kod pojedinih žena taj rizik može biti daleko veći u zavisnosti od njenih postojećih faktora rizika (videti u nastavku teksta).

  Procenjuje se¹ da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži drospirenon, kod 9 - 12 žena će doći do razvoja VTE tokom godinu dana; u poređenju sa oko 6² žena koje koriste KHK koji sadrže levonorgestrel.

  U oba slučaja, broj VTE koji se javlja godišnje, manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom u trudnoće ili postpartalnog perioda.

  Kod 1-2% slučajeva VTE može da ima smrtni ishod.

  1Navedene učestalosti su procenjene iz ukupnih podataka dobijenih iz epidemioloških studija, koristeći relativni rizik za različite lekove u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel. 2 Srednja vrednost raspona od 5-7 na 10000 žena -godina, na osnovu relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja od približno 2,3 do 3,6.

  Broj VTE događaja na 10000 žena za godinu dana

  Kod korisnica KHK veoma retko zabeležena je pojava tromboze u drugim krvnim sudovima npr. hepatičnim, mezenteričnim, renalnim ili retinalnim venama i arterijama.

  Faktori rizika za VTE

  Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod korisnica KHK može da bude značajno povećan kod žena sa dodatnim faktorima rizika, posebno ako je prisutan veći broj faktora rizika (videti tabelu).

  Lek Yaz je kontraindikovan kod žena sa većim brojem faktora rizika, zbog kojih imaju veliki rizik od venske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora rizika - u ovom slučaju treba razmotriti ukupni rizik od pojave VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3)

  Tabela: Faktori rizika za VTE

  Faktor rizika	Napomena
  Gojaznost (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2)	Rizik se značajno povećava sa povećanjem indeksa telesne mase.Posebno je važno razmotriti ukoliko su prisutni i drugi faktori rizika.
  Produžena imobilizacija, velika hirurška intervencija, bilo kakva hirurška intervencija nogu ili karlice, neurohirurška intervencija ili velika trauma.Napomena: privremena imobilizacija, uključujući putovanje avionom duže od 4 sata, takođe, može biti faktor rizika za VTE, posebno kod žena koje imaju i druge faktore rizika	U tim situacijama savetuje se prekid primene tableta (u slučaju elektivne hirurške intervencije najmanje 4 nedelje pre intervencije), i nastaviti sa primenom tek nakon što prođu 2 nedelje od potpune remobilizacije. Potrebno je primenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbegla neplanirana trudnoća.Ako primena leka Yaz nije bila prethodno prekinuta, potrebno je razmotriti primenu antitrombotičke terapije.
  Pozitivna porodična anamneza (VTE kod braće, sestara ili roditelja, bilo kada, naročito ako se javila relativno ranoj životnoj dobi, npr. pre 50. godineživota).	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju, ženu treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primeni bilo kog KHK.
  Druga medicinska stanja povezana sa VTE	Karcinom, sistemski eritemski lupus, hemolitičko- uremijski sindrom, hronična inflamatorna bolest creva (Chron-ova bolest ili ulcerozni kolitis) ianemija srpastih ćelija.
  Starije životno doba	Naročito posle 35. godine života

  Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

  Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a posebno u periodu od 6 nedelja posle porođaja (za informacije o „Trudnoći i dojenju“ videti odeljak 4.6).

  Simptomi VTE (tromboze dubokih vena i plućne embolije)

  U slučaju pojave simptoma VTE, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju KHK.

  Simptomi tromboze dubokih vena (TDV) mogu uključivati:

  • unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;

  • bol ili osetljivost noge koji se mogu osećati samo tokom stajanja ili hodanja;

  • povećana toplota zahvaćene noge; crvenilo ili promena boje kože na nozi.

    Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

  • iznenadna pojava neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja;

  • iznenadni kašalj koji može biti udružen sa hemoptizijom;

  • oštar bol u grudima;

  • jaka ošamućenost ili vrtoglavica;

  • ubrzan ili nepravilan rad srca.

    Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nisu specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeni ili manje ozbiljni neželjeni događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).

    Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol, oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.

    Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolnog zamućenja vida koje može da progredira do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa skoro trenutno.

    Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

    Epidemiološke studije su povezivale primenu KHK sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili od pojave cerebrovaskularnih događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

    Faktori rizika za ATE

    Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnih događaja kod žena koje koriste KHK povećava se kod žena sa faktorima rizika (videti tabelu). Primena leka Yaz je kontraindikovana ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

    Tabela: faktori rizika za ATE

    Faktor rizika	Napomena
    Starije životno doba	Posebno kod žena starijih od 35 godina
    Pušenje	Ženama treba savetovati da ne puše ako žele da koriste KHK. Ženama starijim od 35 godina koje nastave da puše treba strogo savetovati da odaberudrugu metodu kontracepcije.
    Hipertenzija
    Gojaznost (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2)	Rizik se značajno povećava sa povećanjem indeksa telesne mase.Posebno važno kod žena sa dodatnim faktorima rizika.
    Pozitivna porodična anamneza (ATE kod braće, sestara ili roditelja, bilo kada, a naročito ako se javilo u relativno ranom životnom dobu, npr. pre 50. godineživota)	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju, ženu treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primeni bilo kog KHK.
    Migrena	Povećana učestalost ili težina migrene tokom primene KHK (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) mogu biti razlogtrenutnog prekida primene KHK.
    Druga medicinska stanja povezana sa neželjenim vaskularnim događajima	Dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija, valvularnabolest srca i atrijalna fibrilacija, dislipoproteinemija i sistemski eritemski lupus.

    Simptomi ATE

    U slučaju pojave ovih simptoma, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju KHK.

    Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

    • iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela;

    • iznenadni problemi sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije;

    • iznenadnu konfuziju, otežan govor ili razumevanje;

    • iznenadne probleme sa vidom na jedno ili oba oka;

    • iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka;

    • gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez epileptičnog napada.

      Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA).

      Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

    • bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, osećaj stezanja ili punoće u grudima, ruci ili iza grudne kosti;

    • nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac;

    • osećaj punoće, loše varenje ili gušenje;

    • preznojavanje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu;

    • izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha;

    • ubrzan ili nepravilan rad srca.

• Tumori

  Povećan rizik za razvoj kancera grlića materice kod žena koje dugo uzimaju KOK (> 5 godina) je prijavljen u nekim epidemiološkim studijama, ali i dalje postoji kontroverza o obimu u kojem se ovaj nalaz može pripisati neželjenim efektima seksualnog ponašanja i drugih faktora kao npr. humani papiloma virus (HPV).

  Meta-analiza 54 epidemioloških studija pokazala je postojanje blago povećanog relativnog rizika (RR = 1,24) za pojavu karcinoma dojke dijagnostikovanog kod žena koje u datom trenutku koriste KOK. Povišen rizik postepeno nestaje tokom 10 godina nakon prestanka primene KOK. Pošto je karcinom dojke redak kod žena mlađih od 40 podina, povećan broj dijagnoza karcinoma dojke kod onih koji sada koriste ili su nedavno koristile KOK je mali u odnosu na ukupan rizik pojave karcinoma dojke. Ove studije ne daju dokaze za uzročnost. Uočena šema povećanog rizika može biti usled ranije dijagnoze karcinoma dojke kod žena koje uzimaju KOK, bioloških efekata KOK ili kombinacije oba faktora. Karcinom dojke kod žena koje su u nekom razdoblju života koristile oralnu kontracepciju, češće je bio dijagnostikovan u klinički ranijoj fazi, nego kod žena koje nikad nisu koristile oralnu kontracepciju.

  U retkim slučajevima su kod žena koje su koristile KOK opisani benigni tumori jetre i još ređe maligni tumori jetre. U izolovanim slučajevima, ovi tumori su dovodili do životno ugrožavajućih intraabdominalnih krvarenja. Tumor jetre treba razmotriti pri diferencijalnoj dijagnozi kada se kod žena koje koriste KOK jave jak bol u gornjem abdomenu, uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja.

  Pri korišćenju KOK sa većim dozama (50 mikrograma etinilestradiola) rizik pojave karcinoma endometrijuma i jajnika je smanjen. Da li se to odnosi i na KOK koji sadrže manje doze ostaje da se potvrdi.

• Ostala stanja

  Progestagenska komponenta u film tabletama Yaz je aldosteron antagonist sa svojstvima da štedi kalijum. U većini slučajeva, ne treba očekivati bilo kakvo povećanje koncentracije kalijuma. U jednoj kliničkoj studiji kod nekih pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je blago, ali ne značajno povećanje koncentracije kalijuma u serumu, kada je drospirenon istovremeno primenjivan sa lekovima koji štede kalijum. Prema tome, preporučuje se provera koncentracije kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa lečenja kod žena sa insuficijencijom bubrega i vrednostima kalijuma u serumu u gornjem referentnom rasponu pre početka kontracepcije, a naročito tokom istovremenog korišćenja lekova koji štede kalijum (videti takođe odeljak 4.5.)

  Žene sa hipertrigliceridemijom, ili porodičnom anamnezom ovog poremećaja, mogu biti izložene povećanom riziku od pankreatitisa kada uzimaju KOK.

  Iako je kod mnogih žena koje uzimaju KOK zabeležen mali porast krvnog pritiska, veoma retko su ta povećanja klinički relevantna. Samo u tim retkim slučajevima je opravdano da se odmah prekine korišćenje KOK. Ako tokom korišćenja KOK, a pri prethodno postojećoj hipertenziji, dolazi do stalno povišenih vrednosti krvnog pritiska ili značajnog povećanja krvnog pritiska koja ne reaguju odgovarajuće na terapiju antihipertenzivima, primena KOK se mora prekinuti. Kada se smatra odgovarajućim, korišćenje KOK se može nastaviti ukoliko se normalne vrednosti pritiska mogu postići antihipertenzivnom terapijom.

  Zabeleženo je da do sledećih stanja dolazi ili da se pogoršavaju i tokom trudnoće, i tokom upotrebe KOK, ali nema definitivnih dokaza o uzročnoj povezanosti sa KOK: žutica i/ili pruritus povezan za holestazom, stvaranje kamena u žuči, porfirija, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, Sidenhamova horeja, herpes gestationis, gubitak sluha povezan sa otosklerozom.

  Egzogeni estrogeni mogu da ga izazovu ili pogoršaju simptome, naslednog ili stečenog angioedema.

  Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu da iziskuju obustavu upotrebe KOK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalu. Recidiv holestatske žutice i/ili pruritusa povezanog sa holestazom, nastalih tokom prve trudnoće ili prethodno upotrebe polnih steroida iziskuje obustavu KOK.

  Iako KOK mogu da imaju dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi da se izmeni terapijski režim dijabetičara koji koriste male doze KOK (sa sadržajem <0,05 mg etinilestradiola). Međutim, stanje žena obolelih od dijabetesa treba pažljivo pratiti dok uzimaju KOK, naročito u ranoj fazi korišćenja KOK.

  Pogoršanje endogene epilepsije, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa je prijavljeno tokom korišćenja KOK.

  Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.8). U toku upotrebe hormonskih kontraceptiva, može se javiti teška depresija koja predstavlja rizik za suicidalno ponašanje i suicid. Žene koje uzimaju lek treba savetovati da se obrate svom lekaru u slučaju pojave promena raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma ubrzo posle početka terapije.

  Hloazma može da se javi povremeno, naročito kod žena koje su imale hloazmu tokom trudnoće. Žene sklone razvoju hloazme treba da izbegavaju izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju tokom uzimanja KOK.

  Svaka svetloružičasta tableta ovog leka sadrži 46 mg laktoze, a svaka bela tableta sadrži 22 mg. Pacijentkinje sa retkim naslednom oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

  Medicinski pregledi/konsultacije

  Pre uvođenja ili ponovnog uvođenja leka Yaz , potrebno je uzeti kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni pregled, uzimajući u obzir kontraindikacije (videti odeljak 4.3) i upozorenja (videti odeljak 4.4).

  Važno je skrenuti pažnju ženi na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lekom Yaz, u poređenju sa drugim KHK, na simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu.

  Ženu bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lek i da se pridržava datih saveta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na utvrđenim vodičima i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.

  Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od HIV infekcije (AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.

  Smanjena efikasnost

  Efikasnost KOK može biti smanjena npr. u slučaju propuštenih tableta sa aktivnim supstancama (videti odeljak 4.2), gastrointestinalnih poremećaja (videti odeljak 4.2), tokom uzimanja tableta sa aktivnim supstancama ili istovremenog uzimanja drugih lekova (videti odeljak 4.5).

  Smanjena kontrola ciklusa

  Sa svim KOK, može doći do tačkastog i probojnog krvarenja, posebno tokom prvih meseci primene. Prema tome, procena svakog nepravilnog krvarenja ima smisla tek posle prilagođavanja u trajanju od otprilike tri ciklusa.

  Ako nepravilna krvarenja nastave da se javljaju ili počnu da se pojavljuju posle prethodno redovnih ciklusa, onda treba uzeti u obzir mogućnost postojanja nehormonskih razloga i preduzeti odgovarajuće dijagnostičke mere koje su predviđene u cilju isključivanja maligniteta ili trudnoće. U ove mere može spadati i kiretaža.

  Kod nekih žena može da se desi da ne dođe do obustavnog krvarenja tokom uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance (bele boje). Ako je žena uzimala KOK u skladu sa uputstvima navedenim u odeljku 4.2 malo je verovatno da je žena trudna. Međutim, ako KOK nisu uzimane u skladu sa ovim uputstvima pre prvog propuštenog menstrualnog krvarenja, ili ako dva puta ne dođe do krvarenja, mora se najpre isključiti postojanje trudnoće, pre nego što se nastavi sa upotrebom KOK.

Napomena: Treba razmotriti informacije za propisivanje lekova koji se uzimaju istovremeno da bi se identifikovale potencijalne interakcije.

• Uticaj drugih lekova na lek Yaz

  Mogu se javiti interakcije sa lekovima koji indukuju mikrozomalne enzime, što može rezultirati povećanjem klirensa polnih hormona i dovesti do pojave probojnog krvarenja i/ili neuspeha kontracepcije.

  Postupanje

  Indukcija enzima se može primetiti već nakon nekoliko dana primene leka. Maksimalna idukcija enzima se zapaža nakon nekoliko nedelja. Po prestanku upotrebe leka, stanje indukcije enzima može trajati još oko 4 nedelje.

  Kratkotrajno lečenje

  Žene na terapiji lekovima koji indukuju enzime treba uz primenu KOK, privremeno da koriste i mehaničke metode kontracepcije. Mehanička metoda zaštite se mora koristiti tokom celog perioda lečenja konkomitantnim lekom, kao i još 28 dana nakon završetka terapije. Ukoliko se lečenje nastavi nakon uzimanja poslednje tablete sa aktivnom supstancom iz pakovanja KOK, placebo tablete (tablete bele boje) se moraju odbaciti i treba odmah započeti primenu narednog pakovanja KOK.

  Dugotrajno lečenje

  Kod žena na dugotrajnom lečenju aktivnim supstancama koje indukuju enzime jetre, preporučuje se neki drugi pouzdan nehormonski metod kontracepcije.

  Sledeće interakcije su opisane u literaturi.

  Supstance koje povećavaju klirens KOK (smanjena efikasnost KOK indukcijom enzima), npr:

  Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, pirimidon, rifampicin i lekovi protiv HIV infekcije - ritonavir, nevirapin, i efavirenc, a moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i preparati koji sadrže biljni lek kantarion (hypericum perforatum).

  Supstance sa promenljivim efektom na klirens KOK:

  Kada se primenjuju zajedno sa KOK, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i inhibitora nenukleozidne reverzne transkriptaze, uključujući i kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu da povećaju ili smanje koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Krajnji rezultat ovih promena, u nekim slučajevima, može biti klinički relevantan.

  Zato je potrebno proveriti informacije o propisivanju konkomitantnih HIV/HCV lekova, kako bi se otkrile moguće interakcije i u skladu sa tim, odgovarajuće preporuke. U slučaju bilo kakvih nedoumica, žene koje su na terapiji inhibitorima proteaze ili inhibitorima nenukleozidne reverzne transkriptaze, treba da koriste dodatnu mehaničku metodu kontarcepcije.

  Supstance koje smanjuju klirens KOK (inhibitori enzima):

  Klinički značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje nepoznat.

  Istovremena upotreba snažnih CYP 3A4 inhibitora može da poveća koncentracije estrogena, progestina ili oba u plazmi.

  U ispitivanju više doza kombinacije drospirenon (3 mg/dan)/etinilestradiol (0,02 mg/dan), istovremena primena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP 3A4 tokom 10 dana, dovela je do povećanja vrednosti PIK-a (0-24 sata) drospirenona 2,7 puta, odnosno etinilestradiola 1,4 puta.

  Pokazalo se da doze etorikoksiba od 60 do 120 mg/dan, redom povećavaju koncentracije etinilestradiola u plazmi 1,4 do 1,6 puta, kada se istovremeno uzimaju sa kombinovanim hormonskim kontraceptivom, koji sadrži 0,035 mg etinilestradiola.

• Uticaj leka Yaz na druge lekove

  KOK mogu da utiču na metabolizam nekih drugih aktivnih supstanci. U skladu sa tim, koncentracije u plazmi i tkivima mogu da se povećaju (npr. ciklosporin) ili da se smanje (npr. lamotrigin).

  Na osnovu in vivo studija interakcije kod žena dobrovoljaca koje su koristile omeprazol, simvastatin ili midazolam kao marker supstrat, klinički relevantna interakcija drospirenona pri dozama od 3 mg sa citohrom P450 posredovanim metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije verovatna.

  Klinički podaci ukazuju na to da etinilestradiol inhibira klirens supstrata enzima CYP1A2, dovodeći do njihovog slabog (npr. teofilin) ili umerenog (npr. tiazidin) povećanja koncentracije u plazmi.

• Farmakodinamske interakcije

  Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih su virusne infekcije hepatitisom C (HCV) lečene lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina, zabeležene su povećane vrednosti transaminaza (ALT), više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primenjuju lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK). Dodatno, kod pacijentkinja koje su lečene lekovima koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir, zabeležene su povećane vrednosti transaminaza (ALT), kod onih žena koje su primenjivale lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (videti odeljak 4.3).

  Iz tog razloga, pacijenti na terapiji lekom Yaz, moraju pre početka terapije ovim kombinovanim režimom lečenja, preći na druge metode kontracepcije (npr. samo progestagenska kontracepcija ili nehormonska kontracepcija). Nakon isteka 2 nedelje od završetka terapije kombinovanim režimom lečenja, lek Yaz se može ponovo koristiti.

  Kod pacijenata bez insuficijencije bubrega, istovremena primena drospirenona i ACE inhibitora ili NSAIL nije pokazala značajan efekat na kalijum u serumu. I pored toga, istovremena primena leka Yaz sa antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalijum nije proučavana. U ovom slučaju, kalijum u serumu treba ispitati tokom prvog ciklusa terapije (videti takođe odeljak 4.4).

• Druge interakcije

  Laboratorijski testovi

  Upotreba kontraceptivnih steroidnih hormona može da utiče na rezultate nekih laboratorijskih testova uključujući biohemijske parametre jetre, tiroidne žlezde, funkcije bubrega i nadbubrega, vrednosi proteina (nosećih) u plazmi, npr. frakcije globulina koji vezuje kortikosteroide i lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Ove promene po pravilu ostaju u granicama normalnih vrednosti. Drospirenon dovodi do porasta aktivnosti renina u plazmi i aldosterona u plazmi što je izazvano njegovom blagom antimineralokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Lek Yaz nije indikovan tokom trudnoće.

Ako dođe do trudnoće tokom korišćenja leka Yaz, njegova upotreba se mora odmah prekinuti. Obimne epidemiološke studije nisu otkrile ni povećan rizik urođenih defekata kod dece onih žena koje su koristile KOK pre trudnoće, niti teratogeno dejstvo kada su KOK uzeti nenamerno tokom trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale neželjena dejstva tokom trudnoće i dojenja (videti odeljak 5.3). Na osnovu ovih podataka na životinjama, ne mogu se isključiti neželjena dejstva usled hormonskog dejstva aktivnih supstanci. Međutim, opšte iskustvo sa KOK tokom trudnoće nije dalo dokaze o stvarnim štetnim posledicama kod ljudi.

Dostupni podaci o korišćenju leka Yaz tokom trudnoće su previše ograničeni da bi omogućili zaključke vezane za negativne efekte leka Yaz na na trudnoću, zdravlje fetusa ili novorođenčeta. Do danas, nisu dostupni relevantni epidemiološki podaci.

Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir prilikom ponovnog uvođenja leka Yaz (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

KOK mogu uticati na laktaciju, jer mogu umanjiti količinu i promeniti sastav majčinog mleka. Prema tome, korišćenje KOK uopšteno ne treba da se preporuči dok majka potpuno ne prestane da doji bebu. Male količine kontraceptivnih steroida i/ili njihovih metabolita se mogu izlučiti u majčino mleko. Ove količine mogu uticati na dete.

Plodnost

Lek Yaz je indikovan za sprečavanje trudnoće. Za informacije o plodnosti, videti odeljak 5.1.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka Yaz na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nije zapažen uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama kod žena koje su koristile KOK.

Za ozbiljna neželjena dejstva kod pacijentkinja koje koriste KOK, videti takođe odeljak 4.4. Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom korišćenja leka Yaz:

U tabeli u nastavku teksta navedena su neželjena dejstva po MedDRA klasi sistema organa (MedDRA SOCs). Učestalosti se zasnivaju na podacima iz kliničkih ispitivanja. Za opis određene reakcije i njenih sinonima i srodnih stanja se koristi najodgovarajući MedDRA termin.

Neželjene reakcije koje su povezane sa korišćenjem Yaz tableta za kontracepciju ili za lečenje umerenih

acne vulgaris prema MedDRA klasi organskih sistema i MedDRA terminima:

*nepravilnosti menstrualnog krvarenja obično nastaje tokom kontinuiranog lečenja. Opis odabranih neželjenih reakcija

Kod žena koje koriste KHK uočen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, što je detaljnije opisano u odeljku 4.4.

Sledeći ozbiljni neželjeni događaji su prijavljeni kod žena koje su koristile KOK, što je opisano u odeljku 4.4

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka:

• venski tromboembolijski poremećaji;

• arterijski tromboembolijski poremećaji;

• hipertenzija;

• tumori jetre;

• pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KOK nije sa sigurnošću potvrđena: Kronova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, migrena, miom materice, porfirija, sistemski eritemski lupus, herpes gestationis, Sidenhamova horea, hemolitički uremijski sindrom, holestatska žutica;

• hloazma;

• akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtevati prekid korišćenja KOK dok se markeri funkcije jetre ne vrate na normalu.

Učestalost dijagnoze karcinoma dojke je veoma blago povećana među pacijentkinjama koje koriste KOK. S obzirom na to da je karcinom dojke redak kod žena mlađih od 40 godina dodatni broj je mali u odnosu na ukupni rizik od karcinoma dojke. Uzročna povezanost sa korišćenjem KOK nije poznata. Za dodatne informacije, videti odeljke 4.3 i 4.4.

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili neuspeh kontracepcije mogu biti posledica interakcija drugih lekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima (videti odeljak 4.5).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Do sada nije bilo kliničkog iskustva sa predoziranjem lekom Yaz. Na osnovu opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji se mogu javiti u slučaju predoziranja tabletama koje sadrže aktivne supstance su: mučnina, povraćanje i obustavno krvarenje. Obustavno krvarenje može da se javi i kod devojčica koje još uvek nisu dobile menstruaciju, ako slučajno uzmu lek Yaz. Ne postoje antidoti i dalje lečenje treba da bude simptomatsko.