ONDASAN® 4mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju

ondansetron
B

Antagonisti serotonina (5ht3)Antiemetici i sredstva protiv nauzeje

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama

Režim izdavanja

SZ - Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Smernice

STAC;Lek se uvodi u terapiju kod povraćanja uz hemio ili radioterapiju i kod postoperativne mučnine i povraćanja kod pacijenata kod kojih je metoklopramid kontraindikovan, kao i pacijenata kod kojih nije došlo do povoljnog terapijskog odgovora po inicijalnom parenteralnom davanju metoklopramida.

Ostale informacije

Naziv leka

ONDASAN® 4mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

rastvor za injekciju/infuziju

Proizvođač

SLAVIAMED DOO BEOGRAD

Nosilac odobrenja

SLAVIAMED DOO BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 3. 2025.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - ONDASAN 4mg/2mL

Terapijske indikacije

Odrasli:

ONDASAN, rastvor za injekciju/infuziju indikovan je za:

suzbijanje mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom malignih oboljenja;
prevenciju i terapiju postoperativne mučnine i povraćanja.

Pedijatrijska populacija:

ONDASAN, rastvor za injekciju/infuziju, indikovan je za:
suzbijanje mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom malignih oboljenja kod dece i adolescenata starosti od 6 meseci do 17 godina;
prevenciju i terapiju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece i adolescenata starosti od 1 meseca do 17 godina.

Doziranje i način primene

Lek je takođe dostupan za oralnu upotrebu kako bi se omogućila fleksibilnost u primeni i doziranju.

HEMIO- I RADIOTERAPIJOM INDUKOVANA NAUZEJA (MUČNINA) I POVRAĆANJE (HINP i RINP)

Emetogeni potencijal terapije malignih oboljenja varira u odnosu na dozni režim i kombinaciju primenjenih terapijskih šema hemioterapije i radioterapije. Izbor režima doziranja zavisi od jačine emetogene terapije.

HINP i RINP kod odraslih:

Odabran dozni raspon za Ondasan injekcije je 8 do 32 mg dnevno, kao što je prikazano u nastavku.

Emetogena hemioterapija i radioterapija:

Za većinu pacijenata koji primaju emetogenu hemioterapiju i radioterapiju, Lek ONDASAN 8 mg treba primeniti kao sporu intravensku injekciju (u trajanju ne kraćem od 30 sekundi) ili kao intramuskularnu injekciju neposredno pre terapije, a zatim 8 mg oralno nakon 12 sati.

Izrazito emetogena hemioterapija:

Kod pacijenata koji primaju izrazito emetogenu hemioterapiju može se koristiti maksimalna, inicijalna intravenska, doza ondansetrona od 16 mg putem infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta. Pojedinačnu dozu veću od 16 mg ne treba primenjivati zbog dozno zavisnog povećanja rizika od produženja QT intervala (videti deo 4.4, 4.8 i 5.1).

Može se primeniti u pojedinačnoj dozi od 8mg u vidu spore intravenske (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne injekcije neposredno pre hemioterapije.
Doza od 8 mg se može primeniti u vidu spore intravenske (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne injekcije neposredno pre hemioterapije, a nakon toga još dve intravenske (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne doze od 8 mg u razmaku od 4 sata, ili se može primeniti u vidu konstantne infuzije u dozi od 1 mg/sat u trajanju od 24 sata.
Maksimalna početna intravenska doza od 16 mg se može primeniti samo u vidu intravenske infuzije razblažene u 50-100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog infuzionog rastvora (videti deo 6.6) u trajanju od najmanje 15 minuta neposredno pre hemioterapije, a nakon toga još dve intravenske (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne doze od 8 mg u razmaku od 4 sata.

Efikasnost leka ONDASAN kod pacijenata koji primaju izrazito emetogenu hemioterapiju može biti pojačana primenom jednokratne, intravenske doze deksametazon natrijum fosfata od 20 mg neposredno pre hemioterapije.

Oralna primena leka je preporučena da bi se izbegla pojava odloženog ili produženog povraćanja nakon prvih 24 sata. Preporučena oralna doza je 8 mg dva puta dnevno.

Izbor režima doziranja zavisi od jačine emetogene hemioterapije.

Pedijatriska populacija

HINP kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina):

Doza ondansetrona se može izračunati na osnovu površine ili na osnovu telesne mase (videti u daljem tekstu). Ukupne dnevne doze ondansetrona izračunate na osnovu telesne mase su veće u odnosu na doze izračunate na osnovu površine tela (videti delove 4.4 i 5.1).

Ne postoje podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona u prevenciji odložene ili produžene mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom. Ne postoje podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona kod mučnine i povraćanja uzrokovane radioterapijom kod dece.

U pedijatrijskim kliničkim studijama ondansetron se primenjivao razređen u 25 do 50 mL fiziološkom rastvoru ili u drugom kompatibilnom infuzionom rastvoru (videti deo 6.6) i primenjen u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta.

Doziranje prema površini tela

Lek ONDASAN treba primeniti neposredno pre hemioterapije kao pojedinačnu intravensku dozu od 5 mg/m².

Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.

Oralna primena se može započeti 12 sati kasnije i nastaviti do najduže 5 dana (Tabela 1.).

Ukupna dnevna doza (podeljena u pojedinačne doze) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.

Tabela 1: Doziranje na osnovu površine tela kod hemioterapije (uzrasta od 6 meseci do 17 godina)

Površina tela	1. dan (a,b)	od 2. do 6. dana^(b)
< 0,6 m²	5 mg/m² i.v. plus 2 mg sirupa*nakon 12 sati	2 mg sirupa* svakih 12 sati
> 0,6 m²	5 mg/m² i.v. plus 4 mg sirupa* ili1 tableta nakon 12 sati	4 mg sirupa* ili 1 tabletasvakih 12 sati

intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg
ukupna dnevna doza (24 sata) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg

*ondansetron u farmaceutskom obliku sirup nije registrovan u Republici Srbiji

Doziranje prema telesnoj masi

Ukupne dnevne doze izračunate na osnovu telesne mase su veće u odnosu na doze izračunate na osnovu površine tela (videti delove 4.4 i 5.1).

Lek ONDASAN treba primeniti neposredno pre hemioterapije, kao pojedinačnu intravensku dozu od 0,15 mg/kg. Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.

Prvog dana, dve sledeće intravenske doze mogu se dati u razmacima od 4 sata. Oralna primena može započeti 12 sati nakon intravenske primene ondansetrona i može trajati do najduže 5 dana (Tabela 2).

Ukupna dnevna doza (podeljena u pojedinačne doze) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle (32 mg).

Tabela 2: Doziranje na osnovu telesne mase kod hemioterapije (uzrasta od 6 meseci do 17 godina)

Telesna masa	1. dan (a,b)	od 2. do 6. dana^(b)
≤ 10 kg	Do 3 doze od 0,15 mg / kg i. v. svaka 4 sata	2 mg sirupa* svakih 12 sati
> 10 kg	Do 3 doze od 0,15 mg / kg i. v. svaka 4 sata	4 mg sirupa* ili 1 tabletasvakih 12 sati

intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg
ukupna dnevna doza ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg

* ondansetron u farmaceutskom obliku sirup nije registrovan u Republici Srbiji

Mučnina i povraćanje (HINP i RINP) uzrokovani hemioterapijom kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starosti između 65 i 74 godine, može se primenjivati režim doziranja za odrasle pacijente. Intravensku infuziju je potrebno razblažiti u 50-100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog infuzionog rastvora (videti odeljak 6.6) u trajanju od najmanje 15 minuta.

Kod pacijenata starosti 75 godina i starijih, početna doza leka ONDASAN ne sme biti veća od 8 mg. Intravensku infuziju je potebno razblažiti u 50-100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog infuzionog rastvora (videti odeljak 6.6) u trajanju od najmanje 15 minuta. Nakon primene početne doze od 8 mg, mogu se primeniti još dve intravenske doze od 8 mg, u trajanju od najmanje 15 minuta, u razmaku između doza od najmanje četiri sata (videti odeljak 5.2).

POSTOPERATIVNA MUČNINA I POVRAĆANJE

Postoperativna mučnina i povraćanje (PONP) kod odraslih:

Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja: preporučena doza leka ONDASAN injekcija je pojedinačna doza od 4 mg u vidu intramuskularne ili spore intravenske injekcije pri uvođenju u anesteziju.

Terapija utvrđene postoperativne mučnine i povraćanja: preporučuje se pojedinačna doza od 4 mg u vidu intramuskularne ili spore intravenske injekcije.

Pedijatrijska populacija

Postoperativna mučnina i povraćanje (PONP) kod dece i adolescenata (uzrasta od 1 mesec do 17 godina): Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih se obavlja operativni zahvat pod opštom anestezijom, lek ONDASAN se može primeniti u obliku spore intravenske

injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi) u pojedinačnoj dozi od 0,1 mg/kg do najviše 4 mg pre, za vreme ili nakon uvođenja u anesteziju.

Za terapiju postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata nakon hiruške intervencije obavljene pod opštom anestezijom, lek ONDASAN se može primeniti u obliku spore intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi) u pojedinačnoj dozi od 0,1 mg/kg do najviše 4 mg.

Ne postoje podaci o primeni ondansetrona u lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece uzrasta mlađi od 2 godine.

Stariji pacijenti:

Iskustvo u primeni leka ONDASAN u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja kod starijih pacijenata je ograničeno, ali se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti koji primaju hemioterapiju.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Nije potrebna korekcija dnevne doze, frekventnost doziranja kao i načina primene terapije.

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Klirens leka ONDASAN se znatno smanjuje, a poluvreme eliminacije je značajno produženo kod pacijenata sa umerenim i teškim oboljenjem jetre. Kod takvih pacijenata se ne sme prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg, primenjena intravenski ili oralno.

Pacijenti sa usporenim spartein/debrisokvin metabolizmom

Poluvreme eliminacije ondansetrona se ne menja kod pacijenata sa usporenim metabolizmom sparteina i debrisokvina. Posledično ponavljanje doze kod ovih pacijenata neće dovesti do promena u izloženosti leku u odnosu na pacijenate koji nemaju poremećaj metabolizma. Nije potrebna korekcija dnevne doze ili frekventnosti doziranja.

Kontraindikacije

Kontraindikovana je istovremena primena apomorfina na osnovu prijava izrazite hipotenzije i gubitka svesti kada se ondansetron primenjivao sa apomorfin-hidrohloridom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja

Prijavljene su reakcije preosetljivosti pri primeni ondansetrona kod pacijenata kod kojih se već javila preosetljivost na druge selektivne antagoniste 5HT³-receptora. Respiratorne događaje je potrebno lečiti simptomatski, a lekari ih trebaju posebno pratiti kao prekursore reakcija preosetljivosti.

Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala (videti odeljak 5.1). Dodatno, u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi Torsade de Pointes kod pacijenata koji su upotrebljavali ondansetron. Primenu ondansetrona treba izbegavati kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala. Potreban je oprez kada se ondansetron primenjuje kod pacijenata koji imaju ili mogu da razviju produženje QT intervala, uključujući i pacijente sa poremećajem elektrolita, pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pacijente sa bradiaritmijama, poremećajem sprovodljivosti i pacijenate koji koriste antiaritmike, beta blokatore ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala ili lekove koji mogu dovesti do poremećaja elektrolita.

Prijavljeni su slučajevi ishemije miokarda kod pacijenata lečenih ondansetronom. Kod nekih pacijenata, posebno nakon intravenske primene, simptomi su se pojavili odmah nakon primene ondansetrona. Pacijent treba upozoriti na znake i simptome ishemije miokarda.

Pre primene ondansetrona, neophodno je korigovati hipokalemiju i hipomagnezijemiju.

U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs). Ukoliko je istovremena primena ondansetrona i drugih serotonergičnih lekova klinički opravdana, savetuje se odgovarajuća opservacija pacijenata.

Poznato je da ondansetron usporava peristaltiku creva, pacijenate sa znacima subakutne intestinalne opstrukcije treba pažljivo pratiti posle primene leka.

Kod pacijenata sa adenotonzilarnom operacijom, prevencija mučnine i povraćanja ondansetronom može zamaskirati okultno krvarenje, pa je takve pacijente potrebno pažljivo pratiti nakon primene ondansetrona.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno esencijalnog „slobodnog natrijuma“. Međutim, ako se rastvor kuhinjske soli (0,9% rastvor natrijum hlorida) koristi za razblaživanje, pre primene leka, tada bi primljena doza natrijuma bila veća.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju ondansetron uz hepatotoksičnu hemioterapiju treba pratiti oštećenje funkcije jetre.

Mučnina i povraćanje uzrokovani hemioterapijom

Kada se doza određuje na osnovu telesne mase (mg/kg) i primjenjuje u tri doze uz četvorosatne intervale, ukupna dnevna doza će biti veća nego kada bi se dala pojedinačna doza od 5 mg/m² uz jednu oralnu dozu nakon toga. U kliničkim ispitavanjima nije upoređivana efikasnost ovakva dva različita načina doziranja. Upoređivanje putem unakrsnog ispitivanja ukazuje na sličnu efikasnost oba načina doziranja (videti odeljak 5.1)

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Ne postoje dokazi da ondansetron indukuje ili inhibira metabolizam drugih lekova koji se istovremeno primenjuju. Posebna ispitivanja su pokazala da ne postoje farmakokinetičke interakcije prilikom istovremene primene ondansetrona i alkohola, temazepama, furosemida, alfentanila, tramadola, morfina, lidokaina, tiopentala ili propofola.

Ondansetron se metaboliše putem većeg broja mikrozomalnih enzima jetre citohroma P450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Zbog velikog broja mataboličkih enzima koji su sposobni da metabolišu ondansetron, inhibicija ili smanjena aktivnost jednog enzima (npr. genetski nedostatak CYP2D6) može biti kompenzovana aktivnošću drugih enzima koji metabolišu ondansetron, i to rezultuje malom ili neznatnom promenom ukupnog klirensa ondansetrona ili zahteva u pogledu korekcija doze.

Potreban je oprez prilikom istovremene primene ondansetrona i lekova koji produžavaju QT interval (uključujući neke citotoksine) i/ili dovode do poremećaja elektrolita (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena ondansetrona sa lekovima koji produžavaju QT interval može rezultirati dodatnim produženjem QT intervala. Istovremena primena ondansetrona i kardiotoksičnih lekova (npr. antraciklini kao što su doksorubicin, daunorubicin ili trastuzumab), antibiotici (npr. eritromicin ili ketokonazol), antiaritmici (kao što je amiodaron) i beta blokatori (atenolol ili timolol), može povećati rizik od nastanka aritmija (videti odeljak 4.4).

Serotonergični lekovi (npr SSRI i SNRIs)

Apomorfin

Na osnovu prijavljenih slučajeva izrazite hipotenzije i gubitka svesti posle primene ondansetrona sa apomorfin hidrohloridom, istovremena upotreba sa apomorfinom je kontraindikovana.

Fenitoin, karbamazepin i rifampicin

kod pacijenata lečenih potentnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin) klirens nakon oralne primene ondansetrona bio je povećan, a koncentracije ondansetrona u krvi su se smanjile.

Tramadol

Podaci iz malih studija ukazuju da ondansetron može da umanji analgetičko dejstvo tramadola.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre upotrebu kontracepcije.

Trudnoća

Prema iskustvu iz humanih epidemioloških studija, pretpostavlja se da ondansetron može da prouzrokuje orofacijalne malformacije kada se primenjuje tokom prvog trimestra trudnoće. U jednoj kohortnoj studiji koja uključuje 1,8 miliona trudnoća, upotreba ondansetrona tokom prvog trimestra bila je povezana sa povećanim rizikom od oralnih rascepa (3 dodatna slučaja na 10.000 lečenih žena; prilagođen relativni rizik 1,24 (95% CI 1,03-1,48)).

Dostupne epidemiološke studije povezane sa pojavom srčanih malformacija pokazuju oprečne rezultate. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti. Ondansetron ne treba koristiti tokom prvog trimestra trudnoće.

Test na trudnoću

Žene u reporoduktivnom periodu treba da budu testirane na trudnoću pre početka lečenja ondansetronom.

Dojenje

Nema dovoljno informacija o izlučivanju ondasetrona/metabolita u majčino mleko ili o uticaju ondansetrona na lučenje mleka. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci kod životinja pokazali su da se ondansetron/metaboliti izlučuju u mleko (za detalje videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Lek Ondasan ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju ondansetrona na plodnost kod ljudi.

Upravljanje vozilom

Lek ONDASAN nema ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. U psihomotornim testiranjima ondansetron nije uticao na psihofizičke sposobnosti niti izazivao sedaciju. Ne mogu se predvideti štetni efekti na takve aktivnosti na osnovu farmakologije ondansetrona.

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva su u daljem tekstu klasifikovana po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost ispoljavanja je definisana na sledeći način: veoma često (1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1.000 do <1/100), retko (1/10.000 i <1/1.000) i veoma retko (<1/10.000). Veoma česta, česta i povremena neželjena dejstva su zabeležena na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja (podaci o incidenci u placebo kontrolnim grupama su uzeti u obzir). Retka i veoma retka neželjena dejstva uglavnom su zabeležena iz spontanih prijava u postmarkentiškom periodu.

Učestalost ispoljavanja je procenjena pri primeni standardnih preporučenih doza ondansetrona za određenu indikaciju i formulaciju leka. Profil ispoljenih neželjenih dejstava kod dece i adolescenata je uporediv sa profilom neželjenih dejstava kod odraslih.

Imunski poremećaji:

Retko: reakcija neposredne preosetljivosti, ponekad ozbiljna, uključujući anafilaksu.

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma često: glavobolja.

Povremeno: konvulzije, nevoljni pokreti (uključujući ekstrapiramidalne reakcije kao što su okulogirna kriza distonička reakcija i diskinezija)¹

Retko: vrtoglavica tokom brze i.v.primene.

Poremećaji oka:

Retko: prolazni poremećaji vida (npr. zamućen vid) uglavnom tokom brze i.v.primene.

Veoma retko: prolazno slepilo uglavnom za vreme i.v. primene².

Kardiološki poremećaji:

Povremeno: aritmije, bol u grudima sa ili bez depresije ST segmenta, bradikardija.

Retko: produženje QTc intervala (uključujući Torsade de Pointes). Nepoznato: ishemija miokarda (videti odeljak 4.4).

Vaskularni poremećaji:

Često: osećaj toplote i crvenilo lica.

Povremeno: hipotenzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: štucanje.

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: konstipacija.

Lokalni osećaj peckanja koji prati aplikovanje supozitorija.

Hepatobilijarni poremećaji:

Povremeno: asimptomatsko povećanje vrednosti testova funkcije jetre³.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Veoma retko: Toksična erupcija kože, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Često: Lokalna reakcija na mestu intravenske primene leka.

1 Primećeni su bez dokaza o kliničkim posledicama.

2 U većini slučajeva gubitak vida prolazi u roku od 20 minuta. Mnogi pacijenti primaju hemioterapeutike, uključujući cisplatin. Neki prijavljeni slučajevi prolaznog gubitka vida bili su kortikalnog porekla.

3 Ovi neželjeni efekti su primećeni često kod pacijenata koji su na hemioterapiji cisplatinom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi i znaci

Iskustvo o predoziranju ondansetronom je ograničeno. Kod većine pacijenata, simptomi su bili slični onima koji su već navedeni kod pacijenata koji su primali preporučene doze (videti odeljak 4.8.). Simptomi koji su prijavljeni uključuju: prolazni poremećaj vida, ozbiljnu konstipaciju, hipotenziju i vazovagalne epizode s prolaznim AV blokom II stepena.

Produženje QT intervala ondansetronom zavisi od doze. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje EKG-a.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski slučajevi koji su u skladu sa serotoninskim sindromom bili su prijavljeni nakon slučajnog oralnog predoziranja ondansetronom (procenjen prekoračen unos od 4 mg/kg) kod odojčadi i dece uzrasta od 12 meseci do 2 godine.

Lečenje

Ne postoji specifičan antidot za ondansetron, pa je u slučaju sumnje na predoziranje, potrebno primeniti odgovarajuću simptomatsku i suporativnu terapiju.

Dalji nastavak lečenja treba da bude klinički indikovan ili preporučen od strane Nacionalnog centra za otrove, gde je to moguće.

Upotreba ipekakuane u terapiji predoziranja ondansetronom se ne preporučuje, s obzirom da nije verovatno da će pacijenti odreagovati zbog antiemetičkog dejstva samog leka ondansetrona.

Farmakološki podaci - ONDASAN 4mg/2mL

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5HT³).

ATC šifra: A04AA01

Ondansetron je jak, visoko selektivan antagonist 5-HT³ receptora. Tačan mehanizam delovanja ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja nije poznat.

Hemioterapijski agensi i radioterapija mogu prouzrokovati oslobađanje serotonina (5-HT-³) u tankom crevu, koji aktivira aferentna vlakna vagusa posredstvom 5-HT³ receptora, izazivajući refleks povraćanja. Ondansetron blokira inicijalne korake ovog refleksa.

Aktiviranje aferentnog vagusa takođe dovodi do oslobađanja serotonina u area postrema, koja se nalazi na dnu četvrte moždane komore velikog mozga, što takođe može izazvati povraćanje preko centralnog mehanizma. Delovanje ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom rezultat je antagonizma 5-HT³ receptora na neuronima perifernog i centralnog nervnog sistema.

Mehanizam dejstva ondansetrona u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja nije poznat, ali su verovatno slični putevima delovanja leka u kontroli mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom.

Ondansetron ne utiče na koncentraciju prolaktina u plazmi.

Produženje QT intervala

Efekat ondansetrona na QTc interval procenjen je u dvostruko slepom, nasumičnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom, unakrsnom ispitivanju kod 58 zdravih odraslih muškaraca i žena. Primenjivane su doze ondansetrona od 8 mg i 32 mg intravenski tokom 15 minuta. Pri najvišoj ispitivanoj dozi od 32 mg maksimalna srednja (gornji limit od 90% CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrednosti, iznosila je 19,6 (21,5) milisekundi. Pri nižoj ispitivanoj dozi od 8 mg najveća srednja (gornji limit 90% CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrednosti, iznosila je 5,8 (7,8) milisekundi.

U ovom ispitivanju nije bilo izmerenih vrednosti QTcF većih od 480 milisekundi niti produženja QTcF za više od 60 milisekundi. Nisu uočene značajne razlike u merenim elektrokardiografskim PR i QRS intervalima.

Pedijatrijska populacija

Mučnina i povraćanje uzrokovani hemioterapijom

Efikasnost ondansetrona, u kontroli mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom u lečenju karcinoma, utvrđena je u dvostruko-slepom, nasumičnom ispitivanju kod 415 pacijenata uzrasta od 1 do 18 godina (S3AB3006). U danima sa hemioterapijom, pacijenati su primali ili ondansetron 5 mg/m² intravenski + ondansetron 4 mg oralno nakon 8-12 sati, ili ondansetron 0,45 mg/kg intravenski + placebo oralno nakon 8-12 sati. Nakon ciklusa hemioterapije obe grupe su uzimale 4 mg ondansetron sirupa, dva puta dnevno kroz 3 dana.

Potpuna kontrola povraćanja najtežeg dana hemioterapije je bila 49% (5 mg/m² intravenski+ondansetron 4 mg) i 41% (0,45 mg/kg intravenski + placebo oralno).

Nakon hemioterapije obe grupe su primile 4 mg ondansetron sirupa, dva puta dnevno u toku tri dana. Nije bilo razlike u ukupnoj incidenci ili karakteru neželjenih reakcija između dve terapijske grupe.

Dvostruko - slepo, nasumično, placebo-kontrolisano ispitivanje (S3AB4003) kod 438 pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina pokazalo je potpunu kontrolu povraćanja najtežeg dana hemioterapije u:

73% pacijenata kada se ondansetron primenio intravenski u dozi od 5 mg/m² zajedno s 2-4 mg deksametazona oralno
71% pacijenata kada se primenio ondansetron sirup u dozi od 8 mg + 2-4 mg deksametazona oralno u danima hemioterapije.

Nakon ciklusa hemioterapije obe grupe su primale 4 mg ondansetron sirupa dva puta dnevno tokom 2 dana. Nije bilo razlike u ukupnoj incidenci ili karakteru neželjenih reakcija između dve terapijske grupe.

Efikasnost ondansetrona ispitivana je u otvorenom, nekomparativnom ispitivanju (S3A40320) sa jednom grupom ispitanika (75 dece), uzrasta 6 do 48 meseci. Sva deca su primila tri doze od 0,15 mg/kg ondansetrona intravenski, i to 30 min pre početka hemioterapije 4 i 8 sati nakon prve doze. Potpuna kontrola povraćanja postignuta je kod 56% pacijenata.

Drugo, otvoreno, nekomparativno ispitivanje (S3A239) sa jednom grupom ispitanika, ocenjivalo je efikasnost jedne intravenske doze ondansetrona od 0,15 mg/kg uz dve doze ondansetrona od 4 mg oralno za decu < 12 godina i 8 mg za decu ≥12 godina (ukupni broj dece n=28). Potpuna kontrola povraćanja postignuta je kod 42% pacijenata.

Postoperativna mučnina i povraćanje

Efikasnost pojedinačne doze ondansetrona u prevenciji postoperativne mučnine i povraćanja ispitivana je u randomizovanom, dvostruko-slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju kod 670 dece uzrasta od 1 do 24 meseca (post-koncepcijska uzrasta ≥ 44 nedelje, težina ≥ 3 kg). Uključeni ispitanici su imali zakazane elektivne hiruške zahvate u opšoj anesteziji i ASA status ≤ III. Jedna doza ondansetrona od 0,1 mg/kg je primenjena u vremenu od 5 minuta nakon indukcije anestezije. Proporcija ispitanika koji su imali barem jednu epizodu povraćanja tokom 24-satnog perioda praćenja (ITT) je bila veća kod onih koji su primali placebo u odnosu na one koji su primali ondansetron (28% naspram 11%, p<0,0001).

Četiri dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja uključila su 1469 pacijenata oba pola (od 2 do 12 godina) koji su bili pod opšom anestezijom. Pacijenti su randomizirani tako da su primili ili pojedinačnu dozu ondansetrona intravenski (0,1 mg/kg za pedijatrijske pacijente težine 40 kg ili manje, 4 mg za pedijatrijske pacijente teške više od 40 kg; broj pacijenata n=735) ili placebo (broj pacijenata n=734). Ispitivani lek se primenjivao tokom najmanje 30 sekundi, neposredno pre ili nakon indukcije anestezije.

Ondansetron je bio značajno delotvorniji od placeba u prevenciji mučnine i povraćanja. Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3. Prevencija i lečenje postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata-terapijski odgovor tokom 24 sata

Ispitivanje	Ishod	Ondansetron %	Placebo %	P vrednost
S3A380	CR	68	39	≤ 0,001
S3GT09	CR	61	35	≤ 0,001
S3A381	CR	53	17	≤ 0,001
S3GT11	bez mučnine	64	51	0,004
S3GT11	bez povraćanja	60	47	0,004

CR= bez epizoda mučnine, terapije “spašavanja” ili povlačenja iz ispitivanja

Farmakokinetika

Raspoloživost nakon oralno, intramuskularno ili intravenski primenjenog ondansetrona kod odraslih je slična, sa prosečnim poluvremenom od oko 3 sata i volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od oko 140 L. Nakon intramuskularne i intravenske primene ondansetrona postiže se ekvivalentna sistemska izloženost.

Ondansetron se ne vezuje u visokom procentu za proteine (70-76%). Najvećim delom izlučuje se iz sistemske cirkulacije putem jetre preko više enzimatskih puteva. Manje od 5% apsorbovane doze izlučuje se nepromenjeno urinom. Odsutnost CYP2D6 enzima (debrisokvinski polimorfizam) ne utiče na farmakokinetiku ondansetrona. Farmakokinetička svojstva ondansetrona ne menjaju se prilikom ponovljenog doziranja. Studije na zdravim starijim dobrovoljcima pokazali su blago, ali klinički beznačajno, povećanje (vezano za starostno doba) biološke raspoloživosti i poluvremena ondansetrona.

Razlike u raspoloživosti ondansetrona odnose se na pol pacijenta, tako da je kod žena veći udeo i opseg apsorpcije prilikom oralnog doziranja i smanjen sistemski klirens i volumen raspodele (u skladu sa telesnom masom).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca (n=19) koji su imali hirušku intervenciju, klirens usklađen sa težinom bio je približno 30% sporiji nego kod pacijenata uzrasta od 5 do 24 meseca (n=22), ali uporediv sa klirensom kod pacijenata uzrasta od 3 do 12 godina. Poluvreme kod pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca je prosečno bilo 6,7 sati u poređenju sa 2,9 sati kod pacijenata uzrasta od 5 do 24 meseca i 3 do 12 godina. Razlike u farmakokinetičkim parametrima kod pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca mogu se delimično objasniti većim udelom ukupne telesne vode kod novorođenčadi i odojčadi i većim volumenom distribucije lekova rastvorljivih u vodi kao što je ondansetron.

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 godina, kod kojih se obavljaju elektivne hiruške intervencije pod opštom anestezijom, apsolutne vrednosti i za klirens i za volumen distribucije ondansetrona su smanjene u odnosu na vrednosti kod odraslih pacijenata. Oba parametra rastu linearno sa telesnom masom i kod uzrasta od 12 godina približavaju se vrednostima koje imaju mlađe odrasle osobe. Kada se klirens i vrednosti volumena distribucije normalizuju sa telesnom masom, vrednosti ovih parametara su uporedive između različitih uzrastnih grupa. Doziranje na osnovu telesne mase kompenzuje razlike vezane za uzrast i efikasano je u normalizovanju sistemske izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata.

Populacijska farmakokinetička analiza sprovedena je nakon intravenske primene ondansetrona na 428 ispitanika (pacijenti sa karcinomom, hirurški pacijenti i zdravi dobrovoljci) uzrasta od 1 meseca do 44 godine. Na osnovu ove analize, sistemska izloženost (AUC) ondansetronu nakon oralnog ili iv. doziranja kod dece i adolescenata bila je uporediva sa odraslima, uz izuzetak odojčadi od 1 do 4 meseca. Volumen je bio povezan sa uzrastom i bio je niži kod odraslih nego kod odojčadi i dece. Klirens je bio povezan sa težinom, ali ne sa uzrastom uz izuzetak odojčadi starosti od 1 do 4 meseca. Teško je zaključiti da li je dodatno smanjenje klirensa povezano sa uzrastom odojčadi od 1 do 4 meseca ili se jednostavno radi o inherentnoj varijabilnosti zbog malog broja ispitanika uključenih u ovu uzrastnu grupu.

S obzirom da će pacijenti mlađi od 6 meseci primiti samo jednu dozu kod postoperativne mučnine i povraćanja, pretpostavlja se da smanjen klirens ne bi trebao da je klinički značajan.

Stariji pacijenti

U ranoj fazi I ispitivanja na zdravim starijim dobrovoljcima primećeno je neznatno smanjenje klirensa koje je u vezi sa starosti, kao i povećanje poluvremena eliminacije ondansetrona. Međutim, šira varijabilnost među ispitanicima rezultovala je značajnim odstupanjima u farmakokinetičkim parametrima između mladih (< 65 godina starosti) i starijih ispitanika (≥ 65 godina), a nisu uopšte primećene razlike u bezbednosti ili efikasnosti između mladih i starijih pacijenata obolelih od kancera sa mučninom i povraćanjem izazvanim hemioterapijom, a koji su bili uključeni u kliničko ispitivanje radi podrške različitim preporukama za doziranje kod starijih.

Na osnovu nedavnog istraživanja odnosa ondansetron koncentracija u plazmi i odnosa izloženosti leku i odgovora na lek, predviđen je veći efekat na QT interval kod pacijenata starijih od 75 godina u poređenju sa mlađim odraslim osobama. Specifične informacije u vezi doziranja su priložene kod pacijenata starosti preko 65 i preko 75 godina (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-60 mL/min) vrednosti sistemskog klirensa i volumena distribucije smanjene, a posledica toga je blagi, ali klinički neznatan porast poluvremena eliminacije (5,4h). Studija sprovedena kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega koja zahteva hemodijalizu (ispitivanja su se obavljala između dijaliza) je pokazala da su farmakokinetički parametari ondansetrona uglavnom nepromenjeni nakon intravenske primene.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre, sistemski klirens ondansetrona znatno se smanjuje sa produženim poluvremenom eliminacije (15 - 32 sata), a peroralna bioraspoloživost dostiže 100% vrednosti zbog smanjenja presistemskog metabolizma.

Farmaceutski podaci - ONDASAN 4mg/2mL

Lista pomoćnih supstanci

natrijum-hlorid;

limunska kiselina, monohidrat; natrijum-citrat, dihidrat;

voda za injekcije.

Inkompatibilnost

ONDASAN 4mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju se ne sme davati u istom špricu ili infuziji sa drugim lekovima (videti 6.6).

ONDASAN 4mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju se sme davati samo sa određenim infuzionim rastvorima (videti 6.6.) Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim proizvodima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Rok upotrebe

Neotvorene ampule leka ONDASAN, 4mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju. tri (3) godine.

Lek se ne sme koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.

Rok upotrebe nakon otvaranja/razblaživanja: Upotrebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek mora odmah da se upotrebi. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2-8ºC, u frižideru.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek čuvati van domašaja dece.

Za uslove čuvanja leka nakon otvaranja/razblaženja pogledati odeljak 6.3.

Razblaženja leka ONDASAN, 4mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju sa kompatibilnim tečnostima za intravensku infuziju su stabilna pod uslovima normalnog osvetljenja ili dnevnog svetla u toku najmanje 24 sata, tako da nije potrebna zaštita od dejstva svetla u toku primene infuzije.

Priroda i sadržaj pakovanja

ONDASAN 4mg/2mL, rastvor za injekciju/infuziju: ampula od bezbojnog stakla tip I, ampule se pakuju u PVC uložak, a potom u kartonsku kutiju.

Jedno pakovanje sadrži PVC uložak sa pet (5) ampula i uputstvo za lek. Uputstvo za otvaranje ampula (OPC: one-point-cut):

Lakim protresanjem spustiti svu tečnost koja se zadržala u gornjem delu ampule;
Držati ampulu uspravno, sa obojenom tačkom iznad etikete, okrenutu ka korisniku;
Postaviti palac na tačku i snažno pritisnuti iznad etikete;
Pričvrstiti špric direktno za ampulu ili ubaciti špric;
Izvući sadržaj ampule uz pomoć snažnog, kontinuiranog pritiska.

Posebne mere opreza pri odlaganju

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Ampule ONDASAN, 4mg/ mL rastvor za injekciju/infuziju se ne smeju autoklavirati.

Kompatibilnost sa intravenskim rastvorima:

ONDASAN, 4mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju, se mogu mešati samo sa sledećim infuzionim rastvorima:

Intravenska infuzija natrijum hlorida (0,9%);
Intravenska infuzija glukoze (5%);
Intravenska infuzija manitola (10%);
Ringerov rastvor;
Intravenska infuzija kalijum hlorida (0,3%) i natrijum hlorida (0,9%);
Intravenska infuzija kalijum hlorida (0,3%) i glukoze (5%);

Ispitivanja kompatibilnosti ondansetrona obavljena su sa kesama za infuziju i sa kompletima za primenu infuzije načinjenim od polivinil hlorida. Može se uzeti i da će se adekvatna stabilnost postići primenom kesa za infuziju od polietilena ili boca od stakla tipa 1.

Razblaženja ondansetrona 4 mg/2 mL, rastvora za injekciju/infuziju, u infuzionom rastvoru natrijum-hlorida 0,9% w/v ili u infuzionom rastvoru glukoze (dekstroze) 5% w/v, kako se pokazalo, stabilna su u injekcionim špricevima od polipropilena.

Smatra se da bi ondansetron 4 mg/2 mL, rastvor za injekciju/infuziju, razblažen sa drugim kompatibilnim infuzionim tečnostima, bio stabilan u injekcionim špricevima od polipropilena.

Kompatibilnost sa drugim lekovima:

Lek ONDASAN 4 mg/2 mL rastvor za injekciju/infuziju može se primeniti u obliku intravenske infuzije brzinom od 1mg/sat, pomoću kese za infuziju ili infuzione pumpe.

Sledeći lekovi se mogu primeniti istovremeno sa ondansetronom, putem Y- nastavka seta za primenu infuzije, pri koncentracijama ondansetrona od 16 do 160 mikrograma/mL (npr.8 mg/500 mL odnosno 8 mg/50 mL).
Cisplatin, koncentracije do 0,48 mg/mL (240 mg u 500 mL) se primenjuje u trajanju od 1-8 sati.
5-fluorouracil, koncentracije do 0,8 mg/mL (2,4 g u 3 litra ili 400 mg u 500 mL) se primenjuje 20 mL/h (500 mL u 24 sata). Veće doze 5-fluorouracila mogu izazvati precipitiranje ondansetrona. Infuzija 5-fluorouracila može sadržati do 0,045% magnezijum hlorida kao kompatibilni ekscipijens.
Karboplatin, koncentracije u rasponu od 0,18 mg/mL (90 mg u 500 mL) do 9,9 mg/mL (990 mg u 100 mL) se primenjuje u trajanju od 10 minuta do jedan sat.
Etoposid, koncentracije u rasponu od 0,144 mg/mL (72 mg u 500 mL) do 0,25 mg/mL (250 mg u 1 litru) se primenjuje u trajanju od 30 minuta do jedan sat.
Ceftazidim, doze u rasponu od 250 mg do 2000 mg, rastvorene u vodi za injekcije po preporuci proizvođača (2,5 mL za 250 mg i 10 mL za 2 g ceftazidima) se primenjuju kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 5 minuta.
Ciklofosfamid, doze u rasponu od 100 mg do 1 g, rastvorene u vodi za injekcije po preporuci proizvođača (5 mL za 100 mg ciklofosfamida) se primenjuju kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 5 minuta.
Doksorubicin, doze u rasponu od 10 mg do 100 mg, rastvorene u vodi za injekcije po preporuci proizvođača (5 mL za 10 mg doksorubicina) se primenjuju kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 5 minuta.
Deksametazon, deksametazon natrijum fosfat 20 mg se primenjuje kao spora intravenska injekcija u trajanju od 2-5 minuta, putem Y infuzionog seta sa 8 mg do 16 mg ondansetrona razblažen u 50-100 mL sledeće infuzione tečnosti:.
Intravenska infuzija natrijum hlorida (0,9%);
Intravenska infuzija glukoze (5%);
Intravenska infuzija natrijum hlorida (0,9%) i glukoze (5%) u trajanju od 15 minuta.

Kompatibilnost između deksametazon natrijum fosfata i ondansetrona je pokazana time što se mogu primeniti putem istog Y infuzionog seta pri čemu su koncentracije u rasponu od 32 mikrograma/mL-2,5 mg/mL za deksametazon natrijum fosfat i 8 mikrograma/mL-1 mg/mL za ondansetron.

ONDASAN rastvor za injekciju/infuziju se ne sme davati u istom špricu ili infuziji sa drugim lekovima.