Nifelat® 20mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lek je indikovan za profilaksu hronične stabilne angine pektoris i lečenje blage do umerene hipertenzije.

Doziranje

Preporučena početna doza nifedipina može biti 10 mg na svakih 12 sati, sa daljom titracijom doze u skladu sa terapijskim odgovorom. Lek Nifelat tablete sa produženim oslobađanjem omogućavaju podešavanje inicijalne doze, koja se može prilagođavati do 40 mg na 12 sati, odnosno do maksimalne dnevne doze od 80 mg.

Istovremena primena nifedipina sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4 može usloviti prilagođavanje doze nifedipina ili potpuni prestanak primene nifedipina (videti odeljak 4.5).

Dužina lečenja

Lečenje može trajati neograničeno.

Dodatne informacije u posebnim populacijama Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena bezbednost i efikasnost primene nifedipin tableta sa produženim oslobađanjem kod dece mlađe od 18 godina. Trenutno dostupni podaci o primeni nifedipina u terapiji hipertenzije u pedijatrijskoj populaciji su opisani u odeljku 5.1.

Stariji pacijenti (iznad 65 godina)

Farmakokinetika nifedipina je izmenjena kod starijih ljudi tako da mogu biti potrebne manje doze održavanja.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nifedipin se primarno metaboliše u jetri, tako da je potreban pažljiv nadzor pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a u težim slučajevima je neophodno smanjenje doze leka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2).

Način primene Oralna primena.

Tabletu leka Nifelat treba progutati celu sa čašom vode, nezavisno od obroka. Lek Nifelat ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Lek Nifelat se ne sme primenjivati u sledećim slučajevima:

• kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu, ili bilo koji drugi derivat dihidropiridina zbog postojanja teorijskog rizika od ukrštene preosetljivosti, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• kod kardiogenog šoka, klinički značajne aortne stenoze, nestabilne angine ili tokom mesec dana nakon preživljenog infarkta miokarda.

• kod akutnih napada angine pektoris.

• nije utvrđena bezbednost ovog leka u terapiji maligne hipertenzije.

• Lek Nifelat se ne sme koristiti za sekundarnu prevenciju infarkta miokarda. Ovaj lek se ne sme primenjivati istovremeno sa rifampicinom, s obzirom na to se efikasne koncentracije leka u plazmi možda ne mogu postići usled enzimske indukcije (videti odeljak 4.5).

Lek Nifelat ne pripada grupi beta-blokatora i samim tim ne omogućava nagli prekid primene beta-blokatora. Svaki put kada se primena lekova iz ove grupe obustavlja, doze beta-blokatora treba postepeno smanjivati, najbolje tokom 8-10 dana.

Lek Nifelat se može primenjivati u kombinaciji sa beta-blokatorima kao i drugim antihipertenzivima, ali treba imati na umu mogućnost aditivnog dejstva koje može dovesti do posturalne hipotenzije. Lek Nifelat ne sprečava mogući povratni („rebound“) efekat povećanja krvnog pritiska po prekidu primene drugih antihipertenzivnih lekova.

Potreban je oprez kod pacijenata sa veoma niskim krvnim pritiskom (teška hipotenzija sa vrednošću sistolnog krvnog pritiska ispod 90 mmHg).

Lek Nifelat ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje trudnice ne zahteva terapiju nifedipinom. Lek Nifelat treba primenjivati kod žena sa teškom hipertenzijom koje ne reaguju na standardnu terapiju (videti odeljak 4.6).

Potrebno je pažljivo praćenje krvnog pritiska kada se nifedipin primenjuje sa intravenskim magnezijum- sulfatom, zbog mogućnosti izrazitog smanjenja krvnog pritiska, koje može ugroziti majku i fetus. Dalje informacije u vezi primene u trudnoći, potražite u odeljku 4.6.

Primena leka Nifelat se ne preporučuje tokom dojenja jer je utvrđeno da se nifedipin izlučuje u humano mleko i uticaj izloženosti nifedipina kod novorođenčeta nije poznat (videti odeljak 4.6).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo praćenje, a u ozbiljnijim slučajevima može biti neophodno i smanjenje doze.

Lek Nifelat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom srčanom rezervom. Tokom primene nifedipina povremeno se javljalo pogoršanje srčane insuficijencije.

Pacijentima sa dijabetesom koji primenjuju lek Nifelat će možda biti neophodno podešavanje terapije i dodatno praćenje pacijenta.

Kod pacijenata na dijalizi sa malignom hipertenzijom i hipovolemijom, može doći do značajnog smanjenja krvnog pritiska.

Nifedipin se metaboliše putem enzimskog sistema citohrom P450 3A4. Lekovi za koje se zna da inhibiraju ili indukuju ovaj enzimski sistem mogu menjati metabolizam prvog prolaska ili klirens nifedipina (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji su poznati inhibitori citohrom P450 3A4 sistema, i koji prema tome mogu dovesti do povećanja koncentracija nifedipina u plazmi, su na primer:

• makrolidni antibiotici (npr. eritromicin)

• inhibitori HIV-proteaze (npr. ritonavir)

• azolni antimikotici (npr. ketokonazol)

• antidepresivi, nefazodon i fluoksetin

• kvinupristin/dalfopristin

• valproinska kiselina

• cimetidin

  Nakon istovremene primene nifedipina sa nekim od ovih lekova, treba pratiti vrednosti krvnog pritiska i, po potrebi, razmotriti smanjenje doze nifedipina (videti odeljak 4.5).

  Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

  Za primenu u posebnim populacijama pacijenata videti odeljak 4.2.

Lekovi koji utiču na dejstvo nifedipina

Nifedipin se metabolište putem P450 CYP3A4 enzimskog sistema, lokalizovanog u intestinalnoj mukozi i jetri. Prema tome, lekovi za koje se zna da inhibiraju ili indukuju ovaj enzimski sistem mogu menjati metabolizam prvog prolaska kroz jetru (nakon oralne primene) ili klirens nifedipina (videti odeljak 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir obim i dužinu trajanja interakcija prilikom primene nifedipina sa sledećim lekovima:

Rifampicin: rifampicin snažno indukuje citohrom P450 3A4 enzimskog sistema. Nakon istovremene primene sa rifampcinom, bioraspoloživost nifedipina je bila značajno smanjena a time i efikasnost. U skladu sa tim, primena nifedipina u kombinaciji sa rifampicinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nakon istovremene primene nifedipina sa poznatim inhibitorima citohrom P450 3A4 sistema, potrebno je pratiti krvni pritisak i, po potrebi, razmotriti smanjenje doze nifedipina (videti odeljke 4.2 i 4.4). U velikom broju ovih slučajeva, do danas nisu sprovedene formalne studije koje bi procenile potencijal lek-lek interakcija između nifedipina i nabrojanih lekova.

Lekovi koji povećavaju izloženost nifedipinu:

• Makrolidni antibiotici (npr. eritromicin)

• inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir)

• antimikotici iz grupe azola (npr. ketokonazol)

• fluoksetin

• nefazodon

• kvinupristin/dalfopristin

• cisaprid

• valproinska kiselina

• cimetidin

• diltiazem

  Nakon istovremene primene induktora P450 3A4 izoenzima, treba pratiti klinički odgovor na primenu nifedipina i, ukoliko je neophodno, razmotriti povećanje doze ovog leka. Ukoliko se doza nifedipina poveća tokom istovremene primene sa lekom induktorom mikrozomalnih enzima, po prekidu njegove primene treba razmotriti smanjenje doze nifedipina.

  Lekovi koji smanjuju izloženost nifedipinu:

• rifampicin (videti gornji tekst)

• fenitoin

• karbamazepin

• fenobarbital

Uticaj nifedipina na druge lekove

Nifedipin može pojačati dejstvo na smanjenje krvnog pritiska istovremeno primenjenih antihipertenzivnih lekova.

Kada se nifedipin primenjuje istovremeno sa beta-blokatorima, pacijente treba pažljivo pratiti, s obzirom na to da je u pojedinačnim slučajevima utvrđeno pogoršanje srčane insuficijencije.

Digoksin: istovremena primena nifedipina i digoksina može dovesti do smanjenja klirensa digoksina i posledično do povećanja koncentracije digoksina u plazmi. U skladu sa tim, pacijenta treba podvrgnuti kontrolnim proverama simptoma predoziranja digoksinom i, ukoliko je neophodno, dozu srčanih glikozida treba smanjiti.

Hinidin: Istovremena primena sa nifedipinom može dovesti do smanjenja koncentracije hinidina u plazmi, i nakon prestanka primene nifedipina, u pojedinačnim slučajevima može doći do značajnog povećanja koncentracije hinidina u plazmi. Takođe, kada se nifedipin istovremeno primenjuje ili se obustavi njegova dalja primena, preporučuje se praćenje koncentracije hinidina u plazmi i, ukoliko je potrebno, preporučuje se podešavanje doze hinidina. Krvni pritisak treba pažljivo pratiti i, ukoliko je neophodno, dozu nifedipina treba smanjiti.

Takrolimus: Ovaj lek se metaboliše preko enzimskog sistema citohrom P450 3A4. Objavljeni podaci ukazuju da u pojedinačnim slučajevima doza takrolimusa, primenjena istovremeno sa nifedipinom, može biti smanjena. Nakon istovremene primene oba leka, treba pratiti koncentraciju takrolimusa u plazmi i, ukoliko je neophodno, razmotriti smanjenje doze ovog leka.

Interakcije sa hranom

Sok od grejpfruta inhibira enzimski sistem P450 3A4. Prema tome, primena nifedipina zajedno sa sokom od grejpfruta dovodi do povećanja koncentracija ovog leka u plazmi i produženog vremena delovanja nifedipina usled smanjenog efekta prvog prolaska kroz jetru ili smanjenog klirensa. Kao posledica navedenog, uticaj nifedipina na smanjenje krvnog pritiska može biti pojačan. Nakon redovne konzumacije soka od grejpfruta, ovaj uticaj može trajati najmanje tri dana od poslednjeg unosa soka od grejpfruta. Iz tog razloga, ne preporučuje se konzumacija grejpfruta/soka od grejpfruta za vreme terapije nifedipinom (videti odeljak 4.2).

Druge vrste interakcija

Nifedipin može lažno povećati vrednosti spektrofotometrijskih parametara vanililmandelične kiseline iz urina. Međutim, nema uticaja na vrednosti dobijene HPLC metodom.

Trudnoća

Lek Nifelat ne treba primenjivati u trudnoći, osim ukoliko kliničko stanje žene zahteva lečenje ovim lekom (videti odeljak 4.4).

Ispitivanja na životinjama su pokazala embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost (videti odeljak 5.3). Nisu sprovedene adekvatne dobro kontrolisane studije u populaciji trudnica.

Iz dostupnih kliničkih podataka ne može se utvrditi specifičan prenatalni rizik, iako je prijavljeno povećanje

incidence perinatalne asfiksije, porođaja putem carskog reza, kao i rađanje nedonoščadi i usporenje intrauterinog rasta. Nije utvrđeno da li pomenuti efekti nastaju usled postojeće hipertenzije, njenog lečenja ili specifičnog dejstva leka.

Dostupne informacije nisu dovoljne za odbacivanje neželjenih dejstava nifedipina kao uzroka malformacija kod nerođenih i novorođenih beba. Stoga primena nifedipina u trudnoći zahteva veoma pažljivu individualnu procenu odnosa koristi i rizika i treba je razmotriti samo ako su se sve druge terapijske mogućnosti pokazale neefikasne ili nijedna druga terapijska mogućnost nije indikovana.

Primećena je pojava akutnog plućnog edema kod primene blokatora kalcijumskih kanala, između ostalog i nifedipina, kao tokolitika tokom trudnoće (videti odeljak 4.8.), naročito u slučaju multiple trudnoće (blizanačke ili druge multiple trudnoće) kada su ovi lekovi primenjivani intravenski i/ili istovremeno sa beta- 2 agonistima.

Dojenje

Nifedipin se izlučuje u majčino mleko, u koncentraciji koja je uporediva sa koncentracijama leka u serumu majke. Kod formulacija nifedipina sa trenutnim oslobađanjem, preporučuje se odlaganje dojenja za 3-4 sata nakon primene leka kako bi se smanjila izloženost novorođenčeta leku (videti odeljak 4.4).

Plodnost

U pojedinačnim slučajevima in vitro fertilizacije, primena blokatora kalcijumskih kanala kao što je nifedipin je bila povezana sa reverzibilnim biohemijskim promenama u glavi spermatozoida koje su mogle dovesti do oštećenja funkcije spermatozoida. Kod muškaraca kod kojih se in vitro fertilizacija doniranjem semene tečnosti više puta pokazala neuspešnom, kada drugi uzrok nije utvrđen, kao mogući uzrok može se razmotriti primena blokatora kalcijumskih kanala kao što je nifedipin.

Reakcije na lek, koje variraju po intenzitetu između pacijenata, mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Ovo se posebno odnosi na početak lečenja, promenu terapije i kombinovanje sa alkoholom.

U daljem tekstu su navedene neželjene reakcije na lek evidentirane tokom placebo-kontrolisanih studija sa nifedipinom, klasifikovane u skladu sa CIOMS III kategorizacijom učestalosti (baza podataka kliničkih studija: nifedipin n=2661; placebo n=1486, na dan 22.02.2006. i u ACTION kliničkoj studiji: nifedipin n=3825; placebo n=3840)

Neželjena dejstva sa kategorijom učestalosti „Često“ su zapažena sa incidencom manjom od 3%, sa izuzetkom edema (9,9%) i glavobolje (3,9%).

Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava nifedipina je prikazana u sledećoj tabeli. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana: često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100) i retko (≥1/10000 do <1/1000). Neželjena dejstva prijavljena tokom perioda postmaketinškog praćenja leka, i za koje učestalost nije mogla biti procenjena, označena su kao „nepoznato“.

* može dovesti do životno ugrožavajućeg stanja

**slučajevi prijavljeni kada je nifedipin primenjivan kao tokolitik tokom trudnoće (videti odeljak 4.6)

Kod pacijenata sa malignom hipertenzijom i hipovolemijom na dijalizi može doći do značajnog pada krvnog pritiska kao posledice vazodilatacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Zapaženi su sledeći simptomi u slučajevima ozbiljne intoksikacije nifedipinom: Poremećaji svesti do nivoa kome, pad krvnog pritiska, tahikardija, bradikardija, hiperglikemija, metabolička acidoza, hipoksija, kardiogeni šok sa edemom pluća.

Lečenje

Što se tiče lečenja predoziranja, prioritet predstavlja eliminacija nifedipina i ponovno uspostavljanje stabilnih kardiovaskularnih parametara. Eliminacija mora biti što potpunija, uključujući i eliminaciju iz tankog creva, jer u suprotnom je resorpcija aktivne supstance neminovna u distalnim partijama digestivnog trakta.

Korist od gastrične dekontaminacije nije jasno utvrđena.

1. Razmotriti primenu aktivnog uglja (50 g za odrasle, 1 g/kg za decu), ukoliko se lečenje započne u roku od jednog sata nakon ingestije potencijalno toksične količine leka.

   Iako je opravdano pretpostaviti da primena aktivnog uglja može biti od koristi kada su u pitanju formulacije sa modifikovanim oslobađanjem (odloženo, produženo oslobađanje), nema dokaza koji bi to podržali.

2. Osim navedenog, može se razmotriti lavaža želuca kod odraslih, u roku od 1 sata nakon potencijalno životno ugrožavajućeg predoziranja.

3. Razmotriti dalju primenu aktivnog uglja na svaka 4 sata ukoliko je došlo do ingestije klinički značajnih količina formulacije nifedipina sa produženim oslobađanjem uz primenu pojedinačne doze osmotskog laksativa (npr. sorbitola, laktuloze ili magnezijum sulfata).

4. Asimptomatske pacijente treba pratiti najmanje 4 sata nakon ingestije, odnosno 12 sati ukoliko je došlo do predoziranja formulacijom nifedipina sa produženim oslobađanjem.

   Hemodijaliza nema značaja pošto nifedipin ne podleže dijalizi, međutim može se primeniti plazmafereza (visoka stopa vezivanja za proteine plazme, relativno mali volumen distribucije).

   Hipotenzija nastaje kao rezultat kardiogenog šoka, a arterijska vazodilatacija se može lečiti kalcijumom (10-20 mL 10% rastvora kalcijum-glukonata primenjeno intravenski u toku 5-10 minuta). Ukoliko efekat nije dovoljan, postupak se može ponoviti, uz praćenje EKG. Ukoliko je primenom kalcijuma povećanje krvnog pritiska nedovoljno, mogu se primeniti vazokonstriktorni simpatomimetici kao što su dopamin ili noradrenalin. Adekvatnu dozu ovih lekova treba odrediti u skladu sa odgovorom pacijenta.

   Simptomatska bradikardija se može lečiti atropinom, beta-simpatomimeticima ili privremenim srčanim pejsmejkerom, ukoliko je neophodno.

   Primenu dodatnih količina tečnosti treba sprovoditi sa oprezom kako bi se izbeglo opterećenje kardiovaskularnog sistema.