Monopril® 20mg tableta

Hipertenzija

Lek Monopril je indikovan za terapiju hipertenzije, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima. Antihipertenzivno delovanje leka Monopril i istovremeno primenjenih diuretika uglavnom je aditivno.

Srčana insuficijencija

Monopril je indikovan za terapiju srčane insuficijencije u kombinaciji sa diureticima koji ne štede kalijum i ukoliko je potrebno, preparatima digitalisa (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Kod ovih pacijenata fosinopril poboljšava simptome i toleranciju fizičkog napora, smanjuje ozbiljnost srčane insuficijencije i smanjuje učestalost hospitalizacija usled srčane insuficijencije.

Način upotrebe

Oralna upotreba.

Doziranje

Fosinopril se primenjuje oralno, kao pojedinačna dnevna doza. Kao i kod svih drugih lekova koji se primenjuju jednom dnevno, dozu leka treba uzeti u približno isto vreme svakog dana. Hrana ne utiče na

apsorpciju fosinoprila. Uobičajena početna doza od 10 mg nije ispitivana kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA IV) i pacijenata sa srčanom insuficijencijom starijih od 75 godina (videti odeljak 4.4). Dozu održavanja treba prilagođavati individualno, svakom pacijentu, prema stanju pacijenta i vrednostima krvnog pritiska (videti odeljak 4.4). U lečenju hipertenzije, fosinopril se može primenjivati samostalno ili u kombinaciji sa drugim klasama antihipertenziva (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Pacijenti sa hipertenzijom kojima nije uključena terapija diuretika

Početna doza

Preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa visoko aktivnim renin-angiotenzin- aldosteron sistemom (naročito, renovaskularnom hipertenzijom, gubitkom tečnosti i/ili elektrolita, srčanom insuficijencijom ili teškom hipertenzijom) može doći do izrazitog pada krvnog pritiska nakon primene početne doze. Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara.

Doza održavanja

Dozni interval je 10 - 40 mg dnevno, primenjen u pojedinačnoj dozi. Ukoliko adekvatna kontrola krvnog pritiska ne može da se postigne u periodu od 3-4 nedelje, doza se može dalje povećavati.

Pacijenti sa hipertenzijom koji su istovremeno na terapiji diureticima

Pri započinjanju lečenja fosinoprilom, može doći do simptomatske hipotenzije. Ovo se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primenjuju diuretike. Zbog toga je kod ovih pacijenta neophodan oprez, usled mogućeg gubitka tečnosti i/ili elektrolita. Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana pre započinjanja terapije fosinoprilom. Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih primenu diuretika nije moguće obustaviti, terapiju fosinoprilom treba započeti u dozi od 10 mg. Potrebno je kontrolisati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. Dozu održavanja treba prilagoditi vrednostima krvnog pritiska. Ukoliko je potrebno, terapija diuretikom se može ponovo uvesti (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko se fosinopril uvodiu terapiju pacijentima koji već uzimaju diuretike, preporučuje se pažljiv medicinski nadzor tokom nekoliko sati, do stabilizacije krvnog pritiska.

Posebne populacije Srčana insuficijencija

Preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno, uz pažljiv medicinski nadzor. Ukoliko pacijenti dobro

podnose početnu dozu, ona se može postepeno povećati i do 40 mg jednom dnevno. Može doći do pojave hipotenzije nakon primene početne doze leka Monopril, ali to ne isključuje dalje pažljivo titriranje doze leka koje se obavlja nakon uspešno uspostavljene kontrole hipotenzije. Kada je potrebno, lek Monopril se primenjuje u kombinaciji sa diureticima i preparatima digitalisa.

Srčana insuficijencija - pacijenti sa povećanim rizikom

Započinjanje terapije lekom Monopril u bolničkim uslovima preporučuje se kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA IV) i kod onih sa posebnim rizikom od hipotenzije nakon primene prve doze, kao što su pacijenti koji primenjuju više diuretika ili velike doze diuretika (npr. veće od 80 mg furosemida), pacijenti sa hipovolemijom, hiponatremijom (koncentracija natrijum u serumu < 130 meq/l), prethodnom hipotenzijom (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg), pacijenti sa nestabilnom srčanom insuficijencijom i pacijenti koji uzimaju velike doze vazodilatatora. Potrebno je kontrolisati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka u ovoj starosnoj grupi. Klinička iskustva o primeni fosinoprila kod dece uzrasta od 6 godina sa hipertenzijom su ograničena (videti odeljke 4.8, 5.1, 5.2,). Nije utvrđena optimalna doza kod dece bilo kog uzrasta. Ne postoji odgovarajuća doza leka kod dece telesne mase ispod 50 kg.

Doziranje kod starijih pacijenata

Kod starijih pacijenata sa klinički normalnom funkcijom bubrega i jetre nije potrebno prilagođavanje doze, s obzirom na to da nije utvrđeno da se kod njih farmakokinetički parametri ili antihipertenzivni efekat fosinoprilata razlikuju u odnosu na mlađe pacijente.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Terapiju treba započeti dozom od 10 mg dnevno. Iako brzina hidrolize može biti smanjena, stepen hidrolize nije smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. U ovoj grupi pacijenata, ima pokazatelja smanjenog hepatičkog klirensa fosinoprilata sa kompenzatornim povećanjem renalne ekskrecije.

Doziranje kod pacijenta sa oštećenom funkcijom bubrega

Terapiju treba započeti dozom od 10 mg, međutim, savetuje se oprez, naročito ukoliko je kod pacijenata smanjena glomerularna filtracija GFR<10 mL/min. U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza može da se poveća do postizanja željenog terapijskog odgovora.

Resorpcija, bioraspoloživost, vezivanje za proteine, biotransformacija i metabolizam uglavnom nisu promenjeni kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, klirens fosinoprilata je oko 50% manji nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, s obzirom da hepatobilijarna eliminacija kompenzuje bar deo smanjene funkcije bubrega, ukupan klirens fosinoprilata uglavnom nije promenjen u širokom opsegu stepena oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od manje od 10 do 80 mL/min/1,73 m², t.j. uključujući i krajnji stepen oštećenja funkcije bubrega. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu efikasne u uklanjanju fosinoprilata. Peritonealni klirens nije značajan i kreće se u opsegu od 0,07 do 0,23 mL u minutu. Slično je i kod hemodijalize, gde se za četiri sata izbaci samo oko 1,5% primenjene doze. Klirens fosinoprilata putem hemodijalize i peritonealne dijalize iznosi 2% odnosno 7%, u odnosu na klirens uree. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze kako bi se korigovao gubitak leka navedenim procedurama.

Fosinopril nije odobren za primenu kod akutnog infarkta miokarda.

• poznata preosetljivost na fosinopril, druge inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima ili na neku drugu pomoćnu supstancu leka navedenu u odeljku 6.1;

• ranija pojava angioedema povezana sa primenom ACE inhibitora;

• nasledni ili idiopatski angioneurotski edem;

• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• istovremena primena fosinoprila sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR< 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

• istovremena primena kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Monopril ne sme biti započeta ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalemije, ili oštećene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se istovremena primena smatra neophodnom, moguće ju je sprovesti jedino uz medicinski nadzor i pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Hipotenzija

Primena fosinopril-natrijuma ređe je povezana sa pojavom hipotenzije kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata na terapiji fosinopril-natrijumom, simptomatska hipotenzija češće se javlja ukoliko kod pacijenta postoji gubitak elektrolita/tečnosti, na primer usled terapije diureticima, dijete sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja ili ukoliko pacijent ima ozbiljnu renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Smanjen volumen tečnosti i/ili gubitak elektrolita treba da se koriguje pre započinjanja terapije fosinoprilom. Prolazni hipotenzivni odgovor ne predstavlja kontraindikaciju za dalju

primenu fosinoprila, koji može da se primenjuje bez problema nakon što se nadoknadi smanjen volumen tečnosti i/ili gubitak elektrolita.

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom sa ili bez bubrežne insuficijencije, ACE inhibitori mogu da izazovu prekomernu hipotenziju, koja može da dovede do oligurije ili azotemije, a ređe i do akutne insuficijencije bubrega i smrti. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa težim stepenom srčane insuficijencije, što se odražava upotrebom velikih doza diuretika, hiponatremije ili funkcionalnog oštećenja bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, započinjanje terapije fosinopril-natrijumom i svako povećanje doze treba da se sprovede pod strogim nadzorom lekara; pacijent se prati tokom najmanje 2 nedelje od započinjanja terapije, kao i pri svakom povećanju doze fosinoprila ili diuretika.

Slično važi i za pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih bi nagli pad krvnog pritiska mogao dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ukoliko dođe do pojave hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i po potrebi dati intravensku infuziju rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%).

Treba razmotriti smanjenje doze diuretika kod pacijenata sa normalnim ili sniženim krvnim pritiskom koji su intenzivno lečeni diureticima ili koji imaju hiponatremiju.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može doći do dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska sa fosinopril-natrijumom. Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze ili prekid primene fosinoprila.

Hipotenzija sama po sebi nije razlog za prekid primene fosinoprila. Sniženje krvnog pritiska najizraženije je u ranoj fazi terapije; stabilizuje se tokom narednih nedelju do dve nedelje i obično se vraća na nivo kao pre lečenja bez smanjenja terapijske efikasnosti leka.

Stenoza aorte i mitralnog zalistka/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i u slučaju drugih ACE inhibitora, fosinopril treba propisivati sa oprezom pacijentima koji imaju stenozu mitralnog zalistka i obstrukciju protoka u levoj komori usled stenoze aorte ili hipertrofične kardiomiopatije.

Oštećena funkcija bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, početnu dozu fosinoprila ne treba prilagođavati. Redovno praćenje vrednosti kalijuma i kreatinina deo je uobičajene medicinske nege ovih pacijenata.

Kod pacijenata sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom, gde funkcija bubrega zavisi od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema, primena ACE inhibitora može da dovede do oligurije i/ili progresivne azotemije, a ređe do akutne insuficijencije bubrega i/ili smrti.

Tokom primene ACE inhibitora kod pacijenata sa stenozom renalne arterije na jednom ili oba bubrega, može doći do povećanja vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu, koja su najčešće reverzibilna po prestanku terapije. Ovo je posebno verovatno kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik za nastanak teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. U ovim slučajevima, lečenje treba započeti manjom dozom uz strogi medicinski nadzor i pažljivu titraciju doze. Kako primena diuretika može doprineti nastanku prethodno navedenih stanja, njihovu primenu bi trebalo obustaviti i pratiti funkciju bubrega tokom prvih nekoliko nedelja primene fosinoprila.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom, kod kojih nije prethodno potvrđeno renalno vaskularno oboljenje, dolazi do povećanja vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu, uglavnom blagog i prolaznog karaktera, posebno kada se fosinopril primenjuje istovremeno sa diuretikom. Navedeni efekti češće se javljaju kod pacijenata sa prethodnim oštećenjem funkcije bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze fosinoprila. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili ACE inhibitorom.

Proteinurija

Kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega, u retkim slučajevima može doći do proteinurije. U klinički značajnim slučajevima proteinurije (>1g/dnevno), fosinopril se može primenjivati samo nakon pažljive procene odnosa korist/rizik i uz redovno praćenje kliničkih i laboratorijskih parametara.

Preosetljivost/angioedem

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući fosinopril-natrijum primećen je angioedem. Ovo se može desiti u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, odmah treba prekinuti primenu fosinoprila i započeti sa odgovarajućom terapijom i praćenjem do potpunog povlačenja simptoma pre otpuštanja pacijenata.

I kod pacijenata kod kojih se javi otok samo jezika, bez ugrožavanja funkcije disanja, može se zahtevati pažljivo praćenje, jer primena antihistaminika i kortikosteroida može biti nedovoljna.

Veoma retko prijavljeni su smrtni slučajevi usled angioedema povezanog sa edemom laringsa ili jezika. Kod pacijenata sa edemom jezika, glotisa ili laringsa najčešće dolazi do opstrukcije disajnih puteva, naročito ukoliko su prethodno imali hiruršku intervenciju disajnih puteva, što moze biti fatalno. U tom slučaju treba odmah započeti sa primenom hitne terapije, koja može da podrazumeva primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijenta treba pažljivo pratiti dok ne dođe do kompletnog i trajnog povlačenja simptoma.

Edem u predelu lica, sluzokože usta, usana i ekstremiteta se uglavnom povlači nakon prestanka primene terapije fosinoprilom; neki slučajevi zahtevaju terapiju.

Primena ACE inhibitora izaziva povećanu stopu angioedema kod pripadnika crne rase, nego kod ostalih rasa.

Pacijenti sa prethodnom pojavom angioedema nevezano za primenu ACE inhibitora mogu biti u povećanom riziku od nastanka angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitril/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme biti započeta ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze fosinoprila. Takođe, lečenje fosinoprilom ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja funkcije disanja) (videti odeljak 4.5). Neophodan je oprez prilikom započinjanja terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je retko prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti obično imaju bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo ranije pojave angioedema lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Dijagnoza angioedema postavljena je pregledima CT skenerom ili ultrazvukom abdomena, ili tokom hirurške intervencije, simptomi su se povukli po prekidu primene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uzeti u obzir prilikom postavljanja dijagnoze kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, a imaju bol u abdomenu.

Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima tokom hemodijalize sa visokofluksnim membranama (na primer AN 69). Kod navedenih pacijenata treba razmotriti primenu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugih klasa antihipertenzivnih lekova.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL)

Anafilaktoidne reakcije opasne po život su retko prijavljene kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima tokom afereze LDL (lipoproteina male gustine) sa dekstran-sulfatom. Ove reakcije bile su izbegnute kada je privremeno prekinuta primena ACE inhibitora pre započete procedure.

Anafilaktoidne reakcije tokom terapije desenzibilizacije

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima tokom podvrgavanja terapiji desenzibilizacije (na primer hymenoptera otrov) zabeležene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata, navedene reakcije izbegnute su kada je privremeno prekinuta primena ACE inhibitora, ali su se ponovo pojavile nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka. Zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore a kod kojih treba da se sprovede postupak desenzitizacije.

Insuficijencija jetre

Retko, ACE inhibitori su povezivani sa sindromom koji počinje kao holestatska žutica ili hepatitis i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, a kod kojih dođe do pojave žutice ili značajnog povećanja vrednosti enzima jetre, treba obustaviti terapiju uz adekvatan medicinski nadzor.

Oštećena funkcija jetre

Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre mogu da se jave povećane vrednosti fosinoprila u plazmi. U jednoj studiji kod pacijenata sa alkoholnom ili bilijarnom cirozom, ukupan klirens fosinoprilata bio je smanjen, a plazma vrednost PIK približno udvostručena.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, depresija koštane srži, trombocitopenija i anemija prijavljivane su kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Agranulocitoza i depresija koštane srži se češće javljaju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, posebno ako imaju i kolagensko-vaskularnu bolest kao što je sistemski eritematozni lupus ili skleroderma. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega uz odsustvo drugih ugrožavajućih faktora, neutropenija se dešava retko. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne po prestanku primene ACE inhibitora. Fosinopril treba primenjivati sa naročitim oprezom kod pacijenata sa kolageno-vaskularnom bolešću, pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, pacijenata na terapiji alopurinolom ili prokainamidom ili pacijenata sa kombinacijom ovih ugrožavajućih faktora, naročito u slučaju prethodno postojećeg oštećenja funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata razvijali su ozbiljne infekcije, koje u nekim slučajevima nisu odgovarale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se fosinopril primenjuje kod ovih pacijenata, savetuje se periodično praćenje vrednosti belih krvnih ćelija kao i da se pacijenti jave u slučaju pojave bilo kojih znakova infekcije.

Etnički faktori

Kao i kod drugih ACE inhibitora, fosinopril natrijum može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod ostalih rasa, budući da u populaciji crne rase verovatno postoji veća učestalost stanja sa smanjenim vrednostima renina.

Kašalj

Kašalj je prijavljen kod primene ACE inhibitora, uključujući fosinopril. Karakteristično je da ovaj kašalj nije produktivan, da je uporan i da se povlači po prekidu terapije. Pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja kod osoba koje uzimaju ACE inhibitore treba uzeti u obzir i kašalj izazvan terapijom ACE inhibitorima.

Anestezija / hirurške intervencije

Kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškom zahvatu/anesteziji sa lekovima koji izazivaju hipotenziju, fosinopril može blokirati stvaranje angiotenzina II usled kompenzatornog oslobađanja renina i pojačati hipotenziju. Ako dođe do razvoja hipotenzije i smatra se da je ona posledica navedenog mehanizma, potrebno je korigovati krvni pritisak intravenskim davanjem tečnosti.

Hiperkalemija

Tokom lečenja ACE-inhibitorima uključujući i fosinopril, kod nekih pacijenata primećene su povišene vrednosti kalijuma u serumu. Pacijenti sa rizikom od razvoja hiperkalemije uključuju one sa bubrežnom insuficijencijom i dijabetes melitusom.

ACE inhibitori mogu da izazovu hiperkalemiju pošto inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamenske soli), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili ko-trimoksazol (takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, uz redovno praćenje vrednosti kalijuma u serumu i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Ako se istovremena upotreba bilo kog drugog od gore navedenih lekova smatra odgovarajućom, preporučuje se redovno praćenje vrednosti kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na oralnoj terapiji antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti glikemiju tokom prvog meseca primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.5).

Litijum

Istovremena primena litijuma i fosinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece nisu potvrđeni (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Primena kod starijih pacijenata

U kliničkim studijama sa pacijentima koji su primali fosinopril-natrijum, nisu primećene razlike u efikasnosti i bezbednosti između starijih pacijenata (65 godina i stariji) i mlađih pacijenata; međutim ne može se isključiti veća osetljivost kod nekih starijih pacijenata.

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba primenjivati tokom trudnoće. Osim kod pacijenata kod kojih se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra ključnim, pacijenti koji planiraju trudnoću treba da pređu na druge alternativne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada je trudnoća dijagnostikovana, potrebno je odmah prekinuti sa primenom ACE inhibitora i ako je potrebno, započeti terapiju odgovarajućim drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Fetalni/neonatalni morbiditet i mortalitet

Kada se primenjuju u trudnoći, ACE inhibitori mogu da izazovu oštećenja, pa čak i smrt fetusa.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Monopril sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, potpunog laktaznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smeju da koriste ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Diuretici

Ukoliko se terapiji fosinoprilom dodaje diuretik, antihipertenzivni efekat obično je aditivni.

Pacijenti koji su već na terapiji diureticima, a posebno oni kod kojih je terapija započeta u skorije vreme, kao i oni na ozbiljnoj restriktivnoj dijeti po pitanju unosa soli ili na dijalizi, mogu povremeno da osete nagli pad krvnog pritiska, obično u toku prvog sata nakon primene početne doze fosinopril-natrijuma. Mogućnost

simptomatske hipotenzije kod fosinoprila može se smanjiti prekidom primene diuretika pre započinjanja terapije fosinoprilom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Iako vrednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar opsega normalnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji uzimaju fosinopril može doći do hiperkalemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamenske soli koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Takođe, potreban je oprez kada se fosinopril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao sto su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao amilorid, diuretik koji štedi kalijum. Prema tome, ne preporučuje se istovremena primena fosinoprila sa navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana njihova istovremena primena, treba ih primenjivati uz oprez i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.

Ciklosporin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitril/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Litijum

Za vreme istovremene primene litijuma i ACE inhibitora zabeleženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti. Istovremena primena sa tiazidnim diureticima može dodatno povećati rizik od toksičnosti litijuma i doprineti već povećanoj toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima. Fosinopril- natrijum i litijum treba istovremeno primenjivati sa oprezom i uz redovno praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3g/dan

Hronična primena NSAIL-a može smanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora. NSAIL i ACE inhibitori pokazuju aditivni efekat na povećanje koncentracije kalijuma u serumu i mogu dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Retko se može javiti akutna bubrežna insuficijencija, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega, kao što su stariji ili dehidrirani pacijenti.

Prijavljeno je da indometacin može smanjiti antihipertenzivni efekat drugih ACE inhibitora, posebno u slučajevima hipertenzije sa malim vrednostima renina.

Ostali antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena drugih antihipertenziva, kao što su beta-blokatori, metildopa, antagonisti kalcijuma ili diuretika, mogu da utiču na povećanje antihipertenzivnog efekta.

Istovremena primena sa gliceril-trinitratom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može izazvati dalji pad krvnog pritiska.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do daljeg sniženja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulina, oralnih antidijabetika) može pojačati hipoglikemijski efekat sa rizikom za nastanak hipoglikemije. Ovaj efekat se češće javlja tokom prvih nedelja istovremene primene i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta blokatori, nitrati

Fosinopril se može istovremeno primenjivati sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima, beta blokatorima, i/ili nitratima.

Imunosupresivi, citostatici, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid, alopurinol

Istovremenu primenu fosinoprila sa imunosupresivima i/ili lekovima koji mogu izazvati leukopeniju treba izbegavati.

Alkohol

Alkohol povećava hipotenzivni efekat fosinoprila.

Antacidi

Istovremena primena antacida (npr. aluminijum-hidroksida, magnezijum-hidroksida i simetikona) može da smanji resorpciju fosinoprila. Zbog toga, ukoliko je neophodna istovremena primena antacida i fosinoprila treba ih uzimati u vremenskom razmaku od najmanje 2 sata.

Uticaj na laboratorijske testove:

Fosinopril može da izazove pojavu lažno malih koncentracija digoksina u serumu ukoliko se one određuju metodom resorpcije na aktivnom uglju. Zbog toga treba koristiti druge setove na bazi antitela. Terapiju fosinopril-natrijumom treba prekinuti na par dana pre sprovođenja testiranja paratiroidne funkcije.

Trudnoća

Epidemiološki podaci u vezi sa teratogenim rizikom nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu konačni; ipak malo povećanje rizika nije moguće isključiti. Osim kod pacijenata kod kojih se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra ključnim, pacijenti koji planiraju trudnoću treba da pređu na druge alternativne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti sa primenom ACE inhibitora i ako je potrebno, započeti terapiju odgovarajućim drugim antihipertenzivnim lekovima.

Poznato je da primena ACE inhibitora u drugom i trećem trimestru trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, kasna osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće dođe do izlaganja ACE inhibitorima, potrebno je obaviti ultrazvučni pregled funkcije bubrega i osifikacije lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

S obzirom na to da su podaci o primeni fosinoprila tokom dojenja ograničeni, primena fosinoprila tokom dojenja se ne preporučuje i savetuje se pacijentkinjama da pređu na neku drugu alternativnu antihipertenzivnu terapiju sa ustanovljenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito kad se radi o novorođenčadi ili prevremeno rođenim bebama.

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Iako se ne očekuje da fosinopril direktno utiče na obavljanje ovih radnji, on može da izazove neželjene reakcije kao što su hipotenzija, vrtoglavica i vertigo a koje mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Ove neželjene reakcije se naročito javljaju na početku terapije, pri povećanju doze, pri prelasku sa drugog leka i tokom istovremene primene alkohola, zavisno od individualne osetljivosti.

Kod pacijenata lečenih fosinoprilom neželjena dejstva su uglavnom blaga i prolazna.

Infekcije i infestacije

Često: infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, rinitis, virusne infekcije; Povremeno: sinuzitis, traheobronhitis;

Retko: laringitis, pneumonija.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno: smanjenje vrednosti hematokrita;

Retko: prolazna anemija, eozinofilija, leukopenija, limfadenopatija, neutropenija, trombocitopenija; Veoma retko: agranulocitoza.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: smanjen apetit, giht, hiperkalemija;

Nepoznata učestalost: poremećaj apetita, promene telesne mase.

Psihijatrijski poremećaji

Često: promene raspoloženja, poremećaj sna; Povremeno: depresija, konfuzija;

Nepoznata učestalost: poremećaj ponašanja.

Poremećaji nervnog sistema

Često: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, poremećaji osećaja čula ukusa;

Povremeno: cerebralni infarkt, somnolencija, cerebrovaskularni događaj, sinkopa, tremor; Retko: disfazija, poremećaji pamćenja, dezorijentacija;

Nepoznata učestalost: poremećaj ravnoteže.

Poremećaji oka

Često: poremećaji oka, poremećaji vida.

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: bol u uhu, tinitus, vertigo.

Kardiološki poremećaji

Često: tahikardija, aritmija, palpitacije, angina pektoris;

Povremeno: infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj, srčani zastoj, poremećaji u sprovodnom sistemu srca;

Nepoznata učestalost: kardio-respiratorni zastoj.

Vaskularni poremećaji

Često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija;

Povremeno: hipertenzija, šok, prolazni ishemijski napad; Retko: naleti vrućine, hemoragija, periferna vaskularna bolest; Nepoznata učestalost: hipertenzivna kriza.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: kašalj, poremećaj sinusa; Povremeno: dispneja;

Retko: bronhospazam, epistaksa, pulmonalna kongestija; Nepoznata učestalost: disfonija, pleuralni bol.

Gastrointestinalni poremećaji

Često: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, dispepsija; Povremeno: konstipacija, suva usta, nadimanje;

Retko: oralne lezije, pankreatitis, otok jezika, abdominalna distenzija, disfagija; Veoma retko: intestinalni angioedem, (sub) ileus.

Hepatobilijarni poremećaji

Retko: hepatitis;

Veoma retko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, angioedem, dermatitis; Povremeno: hiperhidroza, pruritus, urtikarija; Retko: ekhimoza.

Prijavljen je i kompleks simptoma koji može uključiti jedan ili više simptoma: groznica-povišena telesna temperatura, vaskulitis, mijalgija, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna antitela (ANA), produženo vreme sedimentacije eritrocita (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotozenzitivnost ili drugi dermatološki poremećaji.

Poremećaji misićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mišićno-skeletni bol, mijalgija; Retko: artritis;

Nepoznato: mišićna slabost.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Često: poremećaj mokrenja;

Povremeno: insuficijencija bubrega, proteinurija; Veoma retko: akutna bubrežna insuficijencija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Često: seksualna disfunkcija; Retko: poremećaji prostate.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: bol u grudima (nekardijalni), astenija, zamor, edem;

Povremeno: povišena telesna temperatura (groznica), periferni edem, torakalni bol; Retko: slabost u jednom ekstremitetu;

Nepoznata učestalost: bol.

Ispitivanja

Često: povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećane vrednosti bilirubina, povećane vrednosti LDL holesterola, povećane vrednosti transaminaza;

Povremeno: Prolazno smanjenje vrednosti hemoglobina, povećanje telesne mase, povećanje vrednosti uree u krvi, povećanje koncentracije kreatinina u serumu;

Retko: manje povećanje vrednosti hemoglobina, hiponatremija; Nepoznata učestalost: poremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre.

U kliničkim ispitivanjima fosinoprila učestalost neželjenih reakcija se nije razlikovala između starijih (stariji od 65 godina) i mlađih pacijenata.

Hipotenzija i sinkopa su bili uzroci za prekid terapije kod 0,3 % pacijenata.

Kompleks simptoma koji se sastoji od kašlja, bronhospazma i eozinofije zabeležen je kod dva pacijenta lečena fosinoprilom.

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbednosti primene fosinoprila kod pacijenata pedijatrijske populacije su još uvek ograničeni, ispitivana je samo kratkotrajna izloženost leku. U randomizovanoj kliničkoj studiji, tokom duplo slepe faze ispitivanja u trajanju od 4 nedelje, u kojoj je učestvovalo 253 dece i adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina, zabeleženi su sledeći neželjeni događaji: glavobolja (13,9%), hipotenzija (4,8%), kašalj (3,6%), hiperkalemija (3,6%), povećana koncentracija kreatinina u serumu (9,2%) i povećana koncentracija kreatinin kinaze u serumu (2,9%). Za razliku od odraslih, u ovom ispitivanju je prijavljeno povećanje koncentracije kreatin kinaze (uglavnom prolazno i bez kliničkih simptoma). Dugotrajni efekti fosinoprila na rast, pubertet i opšti razvoj nisu proučavani.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu biti teška hipotenzija, cirkulatorni šok, poremećaj ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.

Terapija

Nisu dostupne specifične informacije o lečenju predoziranja fosinoprilom; lečenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Nakon unosa prevelike doze, terapiju fosinoprilom treba prekinuti i pažljivo

pratiti pacijenta. Preporučuje se primena mera za sprečavanje apsorpcije kao što su izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca i korekcija hipotenzije utvrđenim procedurama.

Fosinopril se vrlo slabo uklanja iz tela hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.