Gentamicin je aminoglikozidni antibiotik sa širokim baktericidnim spektrom dejstva.

Indikovan je za lečenje teških infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na gentamicin, kao na primer:

• infekcije urinarnog trakta,

• infekcije respiratornog trakta,

• bakterijemija, septikemija

• intraabdominalne infekcije,

• infekcije CNS-a,

• teške neonatalne infekcije.

  Obično je aktivan protiv većine sojeva sledećih bakterija: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. (indol negativni i indol pozitivni), Pseudomonas aeruginosa, Staphylococci, Enterobacter spp., Citrobacter spp. i Providencia spp.

  Potrebno je pratiti lokalne vodiče za pravilnu upotrebu antibiotika.

Odrasli

Preporučena doza za odrasle sa očuvanom funkcijom bubrega je 3 - 5 mg/kg/dnevno, u zavisnosti od težine infekcije, primenjena u jednoj pojedinačnoj dozi (preporučeno) ili podeljena u dve doze. Doza bi trebalo da bude prilagođena u skladu sa kliničkim odgovorom i koncentracijom leka u serumu (videti u nastavku teksta).

Preračun doze se vrši u skladu sa telesnom masom. Upotreba leka češće od dva puta dnevno može se primenjivati za neke specifične patogene ili mesta infekcije po preporuci nacionalnih i lokalnih vodiča.

Doziranje jednom dnevno se ne preporučuje u slučajevima endokarditisa, u zavisnosti od uzročnika.

Kod terapije endokarditisa potrebno je uzeti u obzir nacionalne i lokalne vodiče za upotrebu gentamicina, i pratiti koncentraciju gentamicina u serumu.

Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, može da se koristi 160 mg jednom dnevno za lečenje infekcija urinarnog trakta.

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta od godinu dana i starija, kao i adolescenti sa očuvanom funkcijom bubrega

Preporučeno je 3-6 mg/kg/dan, kao jedna pojedinačna doza (poželjno), ili podeljena u dve doze.

Odojčad starija od mesec dana

Dnevna doza je 4,5-7,5 mg/kg telesne mase, kao jedna pojedinačna doza (poželjno), ili podeljena u dve doze.

Nedonoščad i novorođenčad (0-4 nedelje starosti)

Dnevna doza je 4-7 mg/kg telesne mase. Zbog produženog poluvremena eliminacije, kod novorođenčadi se primenjuje u jednoj pojedinačnoj dozi.

Stariji pacijenti

Postoje podaci da stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na toksičnost aminoglikozida, bilo zbog već postojećeg auditivnog/vestibularnog oštećenja, ili postojanja granične disfunkcije bubrega. S tim u vezi, potrebno je periodično praćenje koncentracije gentamicina u serumu, procena funkcije bubrega ili pojave znakova ototoksičnosti.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, preporučene dnevne doze se moraju sniziti i prilagoditi stepenu oštećenja bubrega. Ovo može biti postignuto smanjenjem doze ili produžavanjem intervala doziranja.

Kod svih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, najveću i najmanju koncentraciju gentamicina u serumu kao i funkciju bubrega treba pratiti redovno (videti u nastavku teksta).

Dostupni su nomogrami za izračunavanje doze gentamicina, u zavisnosti od starosti pacijenta, telesne mase i stepena oštećenja funkcije bubrega. Treba uzeti u obzir nacionalne vodiče, ako su dostupni.

Nema jasnih preporuka za doziranje jednom dnevno, doziranje treba prilagođavati u skladu sa koncentracijom leka u serumu. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, kod kojih bi doziranje jednom dnevno bilo odgovarajuće da je funkcija bubrega očuvana, interval doziranja bi trebalo da bude najmanje 24 sata i duže u skladu sa stepenom oštećenja funkcije bubrega i praćenom koncentracijom gentamicina u serumu. Dostupni su ograničeni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) nakon primene leka jednom dnevno.

Tabela u nastavku teksta može biti od koristi za odrasle na režimima doziranja višestrukim dnevnim dozama:

*60 mg ukoliko je telesna masa < 60kg.

Savet za monitoring:

Preporučeno je praćenje koncentracija gentamicina u serumu za sve pacijente, posebno kod starijih pacijenata, novorođenčadi, gojaznih pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kao i kod pacijenata sa cističnom fibrozom. Gentamicin se ne sme propisivati ukoliko ne može da se prati koncentracija u serumu.

Nema univerzalno prihvaćenih preporuka za praćenje koncentracije gentamicina u terapiji. Praćenje i prilagođavanje doze bi trebalo vršiti u skladu sa nacionalnim vodičima, ukoliko su dostupni.

„Pre-dose” praćenje (“praćenje najmanje koncentracije”) se preporučuje da bi se osigurao pravilan interval doziranja. Najmanja koncentracija se meri na kraju intervala doziranja i ne bi trebalo da bude veća od 1 mg/L za doziranje jednom dnevno ili 2 mg/L za doziranje dva ili više puta dnevno. Ukoliko izmerene vrednosti prekoračuju navedene, potrebno je produžiti interval doziranja, a ne smanjivati dozu.

„Post-dose“ praćenje („praćenje najveće koncentracije“) se preporučuje radi provere adekvatnosti doze ili da bi se osiguralo da doza nije prekomerna i da može prouzrokovati toksičnost. Najveću koncentraciju treba meriti jedan sat nakon intravenske bolus ili intramuskularne bolus doze, ili 30 minuta nakon završetka primene infuzije. Koncentracija u plazmi <4 mg/L ukazuje da je doza neadekvatna i potrebno je razmotriti povećanje doze; koncentracija u plazmi >10 mg/L ukazuje na povećan rizik od toksičnosti, posebno ototoksičnosti, i potrebno je razmotriti smanjenje doze.

Svaku promenu doze bi trebalo preispitati u skladu sa najvećom i najmanjom koncentracijom u plazmi da bi se potvrdila adekvatnost nove doze i prikladnost intervala doziranja.

Preporučena doza i oprez su identični i kod intramuskularne i kod intravenske primene. Prilikom intravenske primene gentamicin bi trebalo da se daje direktno u venu ili kroz sistem za infuziju (tokom najmanje tri minuta). Ukoliko se primenjuje kao infuzija, ne bi ga trebalo davati duže od 20-30 minuta, u maksimalno 100 mL tečnosti. Duže vreme infuzije do 60 minuta može da se koristi, pogotovu u režimu doziranja jednom dnevno. Režim doziranja jednom dnevno bi trebalo primeniti samo putem intravenske primene.

• Preosetljivost na gentamicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Mijastenija gravis

Ototoksičnost i nefrotoksičnost

Zabeležena je pojava ototoksičnosti prilikom primene aminoglikozida

Simptomi uključuju gubitak ravnoteže i sluha, koji mogu biti ireverzibilni (videti odeljak 4.8).

Koncentracije gentamicina u serumu se određuju kako maksimalne koncentracije gentamicina u serumu ne bi prelazile 10 mg/L, a minimalne 2 mg/L (ukoliko se gentamicin daje dva puta dnevno), odnosno 1 mg/L (ukoliko se gentamicin daje u jednoj dnevnoj dozi).

Podaci ukazuju da je rizik za pojavu ototoksičnosti i nefrotoksičnosti u vezi sa ukupnom izloženošću leku, pa bi trajanje terapije trebalo da bude što kraće moguće, u skladu sa kliničkim oporavkom. Kod nekih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bilo je prolaznog povećanja vrednosti azota iz uree u krvi (BAN), koji se obično vraćao na normalne vrednosti nakon prekida terapije. Značajno je prilagoditi učestalost doziranja stepenu oštećenja funkcije bubrega.

Zabeleženi su slučajevi povećanog rizika od ototoksičnosti prilikom primene aminoglikozida kod pacijenata sa mitohondrijalnim mutacijama, posebno m.1555A>G mutacija, uključujući slučajeve gde su koncentracije aminoglikozida u serumu pacijenta bile unutar preporučenog opsega. Neki slučajevi su povezani sa istorijom gluvoće i/ili mitohondrijalne mutacije kod majke. Mitohondrijalne mutacije su retke i učestalost ovog efekta je nepoznata.

U slučajevima izražene gojaznosti, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije gentamicina u serumu i razmotriti smanjenje doze. Da bi se izbegli neželjeni događaji, preporučuje se dugoročno praćenje (pre, tokom i nakon terapije) parametara funkcije jetre i laboratorijskih parametara.

U trudnoći bi gentamicin trebalo koristiti samo ukoliko lekar proceni da je neophodno (videti odeljak 4.6). Superinfekcija

Lečenje gentamicinom može dovesti do prekomernog razvoja mikroroorganizama rezistentnih na lek.

Ukoliko se to dogodi, potrebno je započeti odgovarajuće lečenje.

Pseudomembranozni kolitis

Dijareja i pseudomembranozni kolitis su bili zabeleženi prilikom primene gentamicina u kombinaciji sa drugim antibioticima. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod svakog pacijenta kod koga se javi dijareja tokom ili neposredno nakon lečenja. Primenu gentamicina treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi teška i/ili krvava dijareja tokom terapije i treba započeti odgovarajuće lečenje. Lekovi koji inhibiraju peristaltiku ne smeju se primenjivati (videti odeljak 4.8).

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs)

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i Toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), prijavljene su u toku primene gentamicina. Pacijente treba informisati o znacima i simptomima ozbiljnih kožnih neželjenih reakcija i pažljivo pratiti. Lečenje bi trebalo prekinuti pri prvoj pojavi kožnog osipa, lezija sluzokože ili bilo kojeg drugog znaka kožne preosetljivosti.

Gentamicin je potrebno koristiti sa oprezom u stanjima gde postoji mišićna slabost.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Gentamicin HF rastvor za injekciju sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat (E216). Ove supstance mogu izazvati alergijske reakcije, čak i odložene, a izuzetno i bronhospazam.

Gentamicin HF rastvor za injekciju sadrži natrijum-metabisulfit (E223). Retko može izazvati teške reakcije hipersenzitivnosti i bronhospazam.

Ototoksičnost i nefrotoksičnost

Trebalo bi izbegavati istovremenu primenu gentamicina sa drugim potencijalno ototoksičnim ili nefrotoksičnim lekovima. Očekuje se da jaki diuretici, kao etakrinska kiselina i furosemid, povećavaju rizik od ototoksičnosti, dok je moguće da amfotericin B, cisplatin i ciklosporin povećavaju nefrotoksičnost.

U prisustvu gentamicina može doći do povećanja nefrotoksičnosti cefalosporina, posebno cefaloridina. Iz tog razloga u slučaju istovremene primene ovih lekova potrebno je praćenje stanja funkcije bubrega.

Neuromuskularna blokada

Aminoglikozidi, uključujući i gentamicin, mogu da indukuju neuromuskularnu blokadu i respiratornu paralizu kod pacijenata koji su primili miorelaksans (po tipu kurarea) u toku anestezije. Istovremena primena gentamicina sa lekovima koji imaju neuromuskularno blokirajuće dejstvo, kao što je botulinum toksin, može povećati rizik od toksičnosti zbog pojačane neuromuskularne blokade.

Aminoglikozidi poput gentamicina takođe mogu delovati kao neuromuskularni blokatori i mogu antagonizovati dejstvo neostigmina ili piridostigmina.

Sledeće kombinacije sa gentamicinom mogu zahtevati prilagođavanje doze:

• Istovremena primena indometacina može dovesti do povećanja koncentracija gentamicina u plazmi kod novorođenčadi.

• Istovremena upotreba sa oralnim antikoagulansima može smanjiti nivo trombina i povećati rizik od krvarenja.

• Istovremena upotreba gentamicina sa bisfosfonatima može povećati rizik od hipokalcemije.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni aminoglikozida, uključujući gentamicin, u toku trudnoće.

Gentamicin prolazi placentu i postoji rizik od ototoksičnosti (vestibulokohlearnog nervnog oštećenja) i/ili oštećenja bubrega kod ploda, kao što je pokazano u pretkliničkim studijama na životinjama (videti odeljak 5.3). Gentamicin se ne sme koristiti u trudnoći, osim u životno ugrožavajućim situacijama kada očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

U takvim slučajevima preporučuje se praćenje koncentracije gentamicina u serumu majke (videti odeljak 4.2). Praćenje sluha i funkcije bubrega kod odojčadi se takođe preporučuje.

Dojenje

Gentamicin se izlučuje u majčino mleko i nalazi se u niskim koncentracijama u serumu odojčadi, osim u slučajevima kada je sluzokoža želuca i creva odojčeta ozbiljno oštećena (erodirana).

U slučajevima sumnje na jaku eroziju sluzokože, ako majka doji dete u toku lečenja gentamicinom, preporučuje se praćenje koncentracije gentamicina u serumu kod odojčadi (videti odeljak 4.2). Podaci na životinjama i ljudima ukazuju da ako koncentracija gentamicina u serumu kod odojčadi prelazi 1 mikrogram/mL, potrebno je ili prekinuti sa dojenjem ili prekinuti terapiju gentamicinom, pod nadzorom lekara.

Gentamicin može imati uticaj na gastrointestinalnu floru odojčeta, pa se savetuje da se kod odojčeta prati moguća pojava neželjenih dejstava kao što su proliv, kandidijaza i krvave stolice.

Nije poznato da gentamicin utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Gde je primenjivo, učestalost je navedena prema sledećoj CIOMS konvenciji:

• Veoma često (≥ 1/10)

  - Često (≥ 1/100 do ≤ 1/10)

  - Povremeno (≥ 1/1000 do ≤ 1/100)

  - Retko (≥ 1/10000 do ≤1/1000)

• Veoma retko (≤ 1/10000)

• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  Infekcije i infestacije

  Nepoznata učestalost: superinfekcija (uzrokovana bakterijama rezistentnim na gentamicin), kolitis povezan sa primenom antibiotika (uključujući pseudomembranozni kolitis)

  Poremećaji krvi i limfnog sistema

  Nepoznata učestalost: anemija, krvne diskrazije

  Poremećaji imunskog sistema

  Nepoznata učestalost: anafilaksa/anafilaktička reakcija (uključujući anafilaktički šok), preosetljivost (videti odeljak 4.4)

  Poremećaji metabolizma i ishrane

  Nepoznata učestalost: hipomagnezemija prilikom produžene terapije

  Psihijatrijski poremećaji

  Nepoznata učestalost: depresija, halucinacije, konfuzija

  Poremećaji nervnog sistema

  Nepoznata učestalos: centralna neuropatija (uključujući konvulzije, letargiju, encefalopatiju), periferna neuropatija

  Poremećaji uha i labirinta

  Nepoznata učestalost: vestibularno oštećenje, prolazni gubitak sluha, trajan gubitak sluha, gluvoća, posebno nakon izlaganja ototoksičnim lekovima ili u prisustvu oštećene funkcije bubrega (videti odeljak 4.4)

  Gastrointestinalni poremećaji Veoma često: povraćanje

  Nepoznata učestalost: stomatitis, mučnina

  Hepatobilijarni poremećaji

  Nepoznata učestalost: poremećaj funkcije jetre, povećana vrednost transaminaza

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Nepoznata učestalost: osip, purpura, urtikarija, pruritus, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza

  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

  Veoma retko: akutna insuficijencija bubrega, Fanconi-sličan sindrom kod pacijenata na produženoj terapiji velikim dozama leka

  Nepoznata učestalost: zabeležena je nefrotoksičnost (obično reverzibilna)

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hemodijaliza i peritonealna dijaliza pomažu u uklanjanju gentamicina iz krvi, s tim da je hemodijaliza delotvornija. Intravenska primena soli kalcijuma koristi se za uklanjanje neuromuskularne blokade.