Trinomia 20mg+100mg+10mg kapsula, tvrda

Lek Trinomia je indikovan za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u identičnim terapijskim dozama.

Doziranje

Odrasli

Pacijenti kod kojih je postignuta kontrola bolesti primenom istih terapijskih doza acetilsalicilne kiseline, atorvastatina i ramiprila mogu direktno da se prebace na terapiju lekom Trinomia.

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara (videti odeljak 4.4).

U prevenciji kardiovaskularnih bolesti, ciljana doza održavanja ramiprila je 10 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Lek Trinomia je kontraindikovan kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.3).

Posebne populacije

- Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: Dnevna doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da se zasniva na vrednosti klirensa kreatinina (videti odeljak 5.2):

• Ukoliko je klirens kreatinina ≥ 60 mL/min, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 10 mg;

• Ukoliko je klirens kreatinina između 30- 60 mL/min, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 5 mg;

  Lek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata na hemodijalizi i/ili pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

  • Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre: Lek Trinomia treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.4.i 5.2). Pre započinjanja terapije treba sprovesti testove funkcije jetre, a treba ih raditi i s vremena na vreme u toku terapije. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja znakova i simptoma koji ukazuju na probleme sa jetrom. Pacijente kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza treba pratiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalu. Ukoliko se vrednost transaminaza zadrži na trostrukoj vrednosti gornje granice referentih vrednosti, savetuje se prekid terapije lekom Trinomia (videti odeljak 4.8).

    Pored toga, maksimalna dnevna doza ramiprila kod ovih pacijenata iznosi 2,5 mg i terapija se mora započeti pod medicinskim nadzorom .

    Lek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim ili aktivnim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.3).

  • Stariji pacijenti: Kod veoma starih i slabih pacijenata, terapiju treba započeti sa oprezom jer su kod njih češće neželjene reakcije.

    Istovremena primena sa drugim lekovima

    Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antiviralne lekove elbasvir/grazoprevir, doza atorvastatina ne treba da bude veće od 20 mg/dan (videti odeljke 4.4. i 4.5.)

    Način primene

    Lek Trinomia je namenjen za oralnu primenu.

    Lek Trinomia treba primeniti oralno, jednu kapsulu dnevno, poželjno posle obroka.

    Lek Trinomia treba progutati sa dovoljno tečnosti. Kapsula se ne sme žvakati niti drobiti pre gutanja. Kapsula ne sme da se otvara, sistem zatvaranja kapsule garantuje farmakološka svojstva aktivnih supstanci.

    Potrebno je izbegavati sok od grejpfruta tokom terapije lekom Trinomia.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, druge salicilate, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), neki drugi ACE inhibitor ili na tartrazin.

• Preosetljivost na soju ili kikiriki.

• U slučaju da u istoriji bolesti postoje napadi astme ili druge alergijske reakcije na salicilnu kiselinu ili druge analgetike/nesteroidne antiinflamatorne lekove.

• Aktivni ili rekurentni ulkus želuca i/ili gastrično/intestinalno krvarenje, ili druge vrste krvarenja, kao što je cerebrovaskularno krvarenje u istoriji bolesti.

• Hemofilija i drugi poremećaji krvarenja.

• Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre (videti odeljak 4.2).

• Pacijenti na hemodijalizi (videti odeljak 4.2).

• Teška srčana insuficijencija.

• Istovremena terapija metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedeljno (videti odeljak 4.5)

• Istovremena primena leka Trinomia sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljak 4.5 i 5.1).

• Pacijenti sa nazalnim polipima povezanim sa astmom koja je indukovana ili koja se pogoršava pod uticajem acetilsalicilne kiseline.

• Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjiva uporna povećanja vrednosti transaminaza u serumu koje prevazilaze trostruke gornje granične vrednosti normale (videti odeljak 4.4).

• Tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasne mere kontracepcije (videti odeljak 4.6).

• Istovremena primena tipranavira ili ritonavira zbog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4 i 4.5).

• Istovremena primena ciklosporina zbog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4 i 4.5).

• Angioedem u istoriji bolesti (nasledan, idiopatski ili prethodni angioedem nastao usled primene ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora (ARA II).

• Estrakorporalni terapijski postupci koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5)

• Značajna bilateralna stenoza renalnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

• Ramipril se ne sme primenjivati kod hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih pacijenata.

• Deca i adolescenti mlađi od 18 godina. Rizik od pojave Reye-ovog sindroma postoji kod dece mlađe od 16 godina koja pate od groznice, gripa ili ovčijih boginja.

• Pacijenti na terapiji antivirusnim lekovima za hepatitis C glekaprevir/pibrentasvir

• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Trinomia ne sme biti započeta ranije od 36 sati nakon poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videte odeljak 4.4 and 4.5).

Lek Trinomia treba primenjivati kao supstitucionu terapiju samo kod pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola bolesti istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u istim terapijskim dozama.

Upozorenja za posebne populacije:

Potreban je poseban medicinski nadzor u sledećim slučajevima:

• Preosetljivost na druge analgetike/antiinflamatorne lekove/antipiretike/antireumatike ili druge alergene (videti odeljak 4.3).

• Druge poznate alergije (npr. reakcije na koži, pruritus, urtikariju), bronhijalna astma, alergijski rinitis, zapaljenje sluzokože nosa (andenoidna hiperplazija) i druge hronične respiratorne bolesti (videti odeljak 4.3).

• Pacijenti sa ulkusom želuca ili creva, ili gastrointestinalnim krvarenjem u istoriji bolesti (videti odeljak 4.3).

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega (videti odeljak 4.2).

  • Pacijenti kod kojih postoji poseban rizik od hipotenzije: kod pacijenata sa jako aktiviranim renin- angiotenzin-aldosteron sistemom, prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda, pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane ili cerebralne ishemije, u slučaju akutne hipotenzije neophodan je nadzor lekara i praćenje krvnog pritiska kako bi se smanjio rizik od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i oštećenja funkcije bubrega usled ACE inhibicije (videti odeljak 4.3).

  • Oštećenje kardiovaskularne cirkulacije (renalna vaskularna bolest, kongestivna srčana insuficijencija, gubitak tečnosti i elektrolita (gubitak volumena krvi), velike hirurške intervencije, sepsa ili ozbiljno krvarenje).

  • Pacijenti sa deficijencijom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

• Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave povećane koncentracije mokraćne kiseline.

• Pacijenti koji konzumiraju velike količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u istoriji bolesti.

  • U slučaju trudnoće lečenje treba odmah prekinuti i započeti sa drugom terapijom, ukoliko je moguće (videti poglavlja 4.3 i 4.6).

  • ACE inibitori izazivaju veće stope angioedema kod pripadnika crne rase nego kod ostalih pacijenata.

    Kao i kod drugih ACE inhibitora, ramipril može da ima slabije dejstvo na snižavanje krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa malim vrednostima renina kod populacije crne rase sa hipertenzijom.

    Monitoring tokom terapije se zahteva u sledećim slučajevima:

  • Istovremena terapija nesteroidnim antiinflamaotnim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima, selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), antiagregacijskim lekovima, antikoagulansima

  • Istovremena terapija ibuprofenom

  • Pacijenti kod kojih se razvije bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na povredu jetre

  • Hirurška intervencija: Potrebno je da se terapija lekom Trinomia privremeno prekine nekoliko dana pre elektivne operacije ili ukoliko nastupi bilo koje ozbiljno zdravstveno stanje ili hirurška intervencija. U slučaju manjih intervencija, kao što je vađenje zuba, Trinomia može da utiče na produžavanje vremena krvarenja.

  • Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

    Postoji rizik od insuficijencije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

  • Serumski kalijum: ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju usled inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamene za so), diuretike koji štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (npr. heparin trimetoprim ili co-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili antagoniste angiotenzin receptora, može se razviti hiperkalemija. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzin receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primenjuju ACE inhibitore, a koncentraciju kalijuma u plazmi i bubrežu funkciju redovno pratiti (videti odeljak 4.5). Ostale situacije koje mogu povećati rizik od hiperkalemije su: životna dob preko 70 godina, nekontrolisani dijabetes, dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija ili metabolička acidoza..

    Upozorenje na specifična neželjena dejstva:

  • Uticaj na jetru:

    Testovi funkcije jetre bi trebalo da budu sprovedeni pre započinjanja terapije atorvastatinom i periodično nakon toga. Pacijenti kod kojih se razviju bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre treba da sprovedu testove funkcije jetre. Pacijente kod kojih se pojave povećane vrednosti transaminaza treba pratiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalu. Ukoliko povećanje vrednosti transaminaza veće više nego trostruko od gornje granice referentnih vrednosti (ULN) potraje, preporučuje se smanjenje doze leka Trinomia ili prekid terapije (videte odeljak 4.8.)

    Lek Trinomia treba da se primenjuje sa oprezom kod pacijanata koji konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

  • Prevencija moždanog udara intenzivnim smanjenjem nivoa holesterola (SPARCL)

    U post hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarnog oboljenja srca (engl. coronary heart disease, CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), primećena je veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su započeli terapiju atorvastatinom u dozi od 80mg u odnosu na placebo. Povećani rizik je posebno primećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos rizika i koristi za primenu atorvastatina u dozi od 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen,pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo proceniti pre započinjanja terapije.

  • Uticaj na skeletne mišiće

    Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u retkim slučajevima, imati uticaja na skeletene mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povećanjem vrednosti kreatin-kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti, ULN (engl. Upper Limit of Normal)), mioglobinemijom i mioglobinurijom, što može da dovede do insuficijencije bubrega.

    Pre započinjanja terapije:

    Atorvastatin treba sa oprezom propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za pojavu rabdomiolize. Pre započinjanja terapije statinima treba odrediti vrednost kreatin-kinaze (CK) u sledećim slučajevima:

  • Insuficijencija bubrega

  • Hipotireoidizam

  • Podaci iz lične ili porodične anamneza o naslednim poremećajima mišića

  • Podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primeni statina ili fibrata

  • Podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju značajnih količina alkohola

  • Kod starijih pacijenata (starijih od 70 godina), potrebno je razmotriti potrebu za određivanjem vrednosti CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize

  • Situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5.) i primena kod posebnih populacija uključujući i genetske subpopulacije (videte odeljak 5.2.)

    U ovim slučajevima, treba pažljivo razmotriti rizik od terapije u odnosu na moguću korist, pa se preporučuje kliničko praćenje pacijenata.

    Ukoliko su vrednosti CK znatno povećane (> 5 x ULN) pre početka terapije, lečenje ne treba započinjati.

    Određivanje vrednosti kreatin-kinaze:

    Vrednosti kreatin-kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu bilo kojih faktora koji mogu da dovedu do povećanja vrednosti CK, što može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), ponovno merenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

    Tokom terapije:

  • Pacijenti se moraju savetovati da brzo prijave svaki bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni opštom slabošću ili povišenom telesnom temperaturom.

  • Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primene atorvastatina, treba odrediti vrednosti CK. Ukoliko su ove vrednosti značajno povećane (> 5 x ULN), terapiju treba prekinuti.

  • Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i kad su CK vrednosti povećane do 5 x ULN, treba razmotriti prekid terapije.

  • Ukoliko simptomi nestanu i CK vrednosti se vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina uz odgovarajući nadzor.

  • Terapija lekom Trinomia se mora prekinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje vrednosti CK (> 10 x ULN), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

    Veoma retko su prijavljivani slučajevi o razvoju imunološki-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) tokom ili nakon terapije statinima, uključujući i atrovastatin. Imunološki-posredovana nekrotizirajuća miopatija se klinički karakteriše slabošću proksimalnih mišića i povećanim vrednostima kreatin-kinaze u serumu, koje se održavaju i pored prekida terapije statinima.

    Istovremena primena sa drugim lekovima

    Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin daje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). Rizik od miopatije takođe može biti povećan i kod istovremene primene gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. bocveprevir, telaprevir, elvasvir/grazoprevir),eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primenu terapije drugim lekovima (koji nemaju interakcije) umesto navedenih lekova.

    U slučajevima kada je neophodna istovremena primena atorvastatina sa ovim lekovima, korist i rizik istovremene primene treba da budu pažljivo razmotreni. Kada se primenjuju lekovi koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina. Dodatno, u slučaju istovremene primene sa potentnim CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti manje početne doze atorvastatina i obezbediti odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

    Lek Trinomia se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni tokom 7 dana nakon prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijentata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapija statinom treba da bude prekinuta tokom trajanja

    terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijentata koji su istovremeno bili na terapiji statinom i fusidinskom kiselinom (videti deo 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko osete neki od simptoma slabosti mišića, bola ili osetljivost mišića.

    Terapija statinom može biti ponovo uvedena 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline.

    U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinskom kiselinom, npr u terapiji ozbiljnih infekcija, potreba za istovremenom primenom leka Trinomia i fusidinske kiseline može biti razmotrena od slučaja do slučaja i uz strog medicinski nadzor.

  • Intersticijalna bolest pluća

    Pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura) Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

  • Dijabetes melitus

    Neki podaci sugerišu da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrednosti hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće lečenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

  • Angioedem

    Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljeni su slučajevi pojave angioedema (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave angioedema, mora se odmah prekinuti primena leka Trinomia.

    Hitna terapija se mora odmah sprovesti. Pacijent mora biti pod lekarskim nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpušta se tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

    Intestinalni angioedem prijavljen je kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se bol u abdominu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

    Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana usled povećanog rizika od angioedema. Terapija sakubutril/valsartanom ne sme biti započeta ranije od 36 sati nakon primene poslednje doze leka Trinomia. Terapija lekom Trinomia ne sme biti započeta ranije od 36 sati nakon primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

    Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. otok jezika ili disajnih puteva, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji su već na terapiji ACE inhibitorom.

  • Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

    Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za razvoj hipotenzije, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS putem kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se prema tome ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

    Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, nju treba sprovesti pod nadzorom lekara specijalizovanog u ovoj oblasti i uz pažljivo i često praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

    ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

  • Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije

    Verovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcije na otrov insekata i druge alergene, povećani su tokom terapije ACE inhibitorima. Zbog toga treba razmotriti privremen prekid terapije lekom Trinomia pre desenzitizacije.

  • Neutropenija/agranulocitoza

    Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija retko su zabeleženi, a prijavljivana je i depresija koštane srži. Preporučuje se redovno praćenje broja belih krvnih ćelija. Češće praćenje se preporučuje u početnoj fazi terapije i kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem (npr. lupus erythematosus i scleroderma), kao i kod onih koji su na terapiji lekovima koji mogu da dovedu do promene krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

  • Kašalj

Pri upotrebi ACE inhibitora, prijavljena je pojava kašlja. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, uporan i prestaje sa prestankom terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Lek Trinomia sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Trinomia sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji su preosetljivi na kikiriki ili soju ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Acetilsalicilna kiselina: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije:

- Efekat istovremeno primenjenih lekova na acetilsalicilnu kiselinu

Ostali inhibitori agregacije trombocita: inhibitori agregacije trombocita kao što su: tiklopidin i klopidogrel mogu da utiču na produžavanje vremena zgrušavanja krvi.

Ostali analgetici/nesteroidni antiinflamatorni lekovi i antireumatici: Ovi lekovi mogu da povećaju rizik od gastrointestinalnog krvarenja i ulkusa.

Sistemski glukokortikoidi (osim hidrokortizona kao supstitucione terapije kod Addisonove bolesti): Sistemski glukokortikoidi povećavaju rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Diuretici: NSAIL mogu da izazovu akutnu insuficijenciju bubrega, naročito kod dehidriranih pacijenata. U slučaju istovremene primene leka Trinomia i diuretika, prepoučuje se održavanje normalne hidratacije pacijenta.

Alkohol: Alkohol povećava rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): SSRI povećavaju rizik od krvarenja, naročito gastrointestinalnog, zbog njihovog sinergističkog efekta.

Urikozurici: Istovremena primena leka Trinomia smanjuje efekat urikozurika i povećava koncentraciju acetilsalicilne kiseline u plazmi, jer smanjuje njeno izlučivanje.

Metamizol: Metamizol može smanjiti efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita, kada se primenjuju istovremeno. Zbog toga ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju male doze aspirina zbog kardioprotektivnog dejstva.

• Efekat acetilsalicilne kiseline na istovremeno primenjene lekove

  Antikoagulansi i trombolitici: acetilsalicilna kiselina može da poveća rizik od krvarenja ukoliko se primenjuje pre ili u isto vreme sa antikoagulansima i tromboliticima. Zbog toga, pacijente kojima je potrebna terapija antikoagulansima i tromboliticima treba pratiti zbog moguće pojave znakova spoljašnjeg ili unutrašnjeg krvarenja.

  Digoksin: NSAIL povećavaju koncentraciju digoksina u plazmi. Praćenje koncentracije digoksina u plazmi se preporučuje tokom istovremene primene ili prilikom prekidanja terapije lekom Trinomia.

  Antidijabetici, uključujući insulin: istovremena primena leka Trinomia i antidijabetika uključujući insulin, povećava hipoglikemijski efekat ovih lekova. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak Farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije ramiprila: upozorenja pri upotrebi).

  Metotreksat: Salicilati mogu da istisnu metotreksat vezan za proteine plazme i da smanje renalni klirens metotreksata, što dovodi do toksičnih koncentracija ovog leka u plazmi. Istovremena primena sa metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedeljno je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). U slučaju doziranja metotreksata manjeg od 15 mg nedeljno, treba pratiti funkciju bubrega i krvnu sliku, a posebno na početku terapije.

  Valproinska kiselina: salicilati mogu da istisnu valproinsku kisleinu vezanu za proteine plazme i smanje metabolizam ovog leka, što dovodi do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

  Ibuprofen: Nema ubedljivih podataka o potencijalnim interakcijama kada se acetilsalicilna kiselina primenjuje istovremeno sa dugotrajnom terapijom ibuprofenom, iako neki eksperimentalni podaci pokazuju smanjeni efekat na agregaciju trombocita (videti odeljak 5.1).

  Antiacidi: Antiacidi mogu da povećaju bubrežnu eliminaciju salicilata alkalizacijom urina.

  ACE inhibitori: Iako je prijavljeno da acetilsalicilna kiselina može da smanji koristan efekat ACE inhibitora, time što smanjuje sintezu vazodilatornih prostaglandina, nekoliko studija je pokazalo da do negativne interakcije sa ACE inhibitorima dolazi pri velikim dozama aspirina (≥ 325 mg), ali ne i pri malim dozama (≤ 100 mg).

  Ciklosporin: NSAIL mogu da povećaju nefrotoksičnost ciklosporina zbog efekata koji su posredovani renalnim prostaglandinima. Preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega, naročito kod starijih pacijenata.

  Vankomicin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća rizik od ototoksičnosti vankomicina. Interferon alfa: Acetilsalicilna kiselina smanjuje aktivnost interferona alfa.

  Litijum: NSAIL utiču na smanjenje eliminacije litijuma, povećavajući koncentraciju litijuma u plazmi koja može da dostigne toksične vrednosti. Ne preporučuje se istovremena primena litijuma i NSAIL. Ukoliko je primena ove kombinacije neophodna, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije litijuma u plazmi na početku terapije, u fazama prilagođavanja doze i u toku obustavljanja terapije.

  Barbiturati: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju barbiturata u plazmi.

  Zidovudin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju zidovudina u plazmi kompetitivnom inhibicijom glukuronidacije ili direktnom inhibicijom hepatičkog mikrozomalnog metabolizma.

  Fenitoin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju fenitoina u plazmi.

  Laboratorijske analize: Acetilsalicilna kiselina može da utiče na sledeće analitičke testove:

  • Krv: povećanje (biološki) vrednosti transaminaza (ALT i AST), alkalne fosfataze, amonijaka, bilirubina, holesterola, kreatin kinaze, digoksina, slobodnog tiroksina, laktat dehidrogenaze, globulina koji vezuje tiroksin, triglicerida, mokraćne kiseline i valproinske kiseline; povećanje (analitička interferencija) glukoze, paracetamola i ukupnih proteina; smanjenje (biološko) slobodnog tiroksina, glukoze, fenitoina, TSH, TSH-RH, tiroksina, triglicerida, trijodotironina, mokraćne kiseline i klirensa kreatina; smanjenje (analitička interferencija) vrednosti transaminaza (ALT), albumina, alkalne fosfataze, holesterola, kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze i ukupnih proteina.

  • Urin: smanjenje (biološko) estriola, smanjenje (analitička interferencija) 5-hidroksiindolacetatne kiseline, 4-hidroksi-3-metoksimandelične kiseline, ukupnih estrogena i glukoze.

  Atorvastatin: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

• Efekat istovremeno primenjenih lekova na atorvastatin

  Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, organskih anjonskih-transportnih polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su substrati za OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lekove (engl. the multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) , koji mogu da ograniče intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2).. Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP 3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja

  rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline, fusidinska kiselina i ezetimib (videti odeljak 4.4).

  Inhibitori CYP3A4

  Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol , neki antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir)) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i dr.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, potrebno je razmotriti primenu manjih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

  Umereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentracije atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nisu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Zbog toga treba razmotriti primenu manjih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanja terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

  Induktori CYP3A4

  Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primena rifampicina i atorvastatina, jer u slučaju odložene primene atorvastatina nakon primene rifampicina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, zbog toga, ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

  Inhibitori transportnih proteina

  Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatičkog transportera preuzimanja na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).

  Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

  Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba obezbediti odgovarajući nadzor pacijenata (videti odeljak 4.4).

  Ezetimib

  Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

  Holestipol

  Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je bila manja (približno za 25%) kada je holestipol primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su atorvastatin i holestipol primenjivali istovremeno, nego kada su primenjivani pojedinačno.

  Fusidinska kiselina

  Istovremena primena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još uvek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod pacijenata koji su primali kombinaciju ovih lekova prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod).

  Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapija statinom treba da bude prekinuta tokom terapije fusidinskom kiselinom. (videti odeljak 4.4).

  Kolhicin

  Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nisu sprovedene, prijavljivani su slučajevi miopatije prilikom istovremene primene atrovastatina sa kolhicinom, zbog toga je neophodan poseban oprez kada se propisuje njihova istovremena primena.

• Efekat atorvastatina na istovremeno primenjene lekove Digoksin

Kada se primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u

plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primene, a vrednosti su se vratile na normalu u toku 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su primećeni samo izuzetno retki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, pre započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba proveravati protrombinsko vreme kod pacijenta koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se prekida primena leka Trinomia. Primena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promenama protrombinskog vremena.

Tabela 1: Efekat istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između istovremene primene lekova i primene monoterapije atorvastatina (npr. 1-put = nema promene). Podaci prikazani kao promena u % predstavljaju procentualne razlike u odnosu na primenu monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promene).

# Videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može povećati koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP 3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količina soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno tokom 5 dana) povećavaju PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti).

^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Tabela 2: Uticaj atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

• noretindron 1 mg

• etinil estradiol 35 mikrograma

& Podaci prikazani kao promena u % predstavljaju procentualne razlike u odnosu na primenu monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promene).

* Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili zanemarljiv uticaj na klirens fenazona. Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Ramipril: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

Kontraindikovane kombinacije

-Vantelesni terapijski postupci koji dovode do kontakta između krvi i negativno naelektrisanih površina kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim visoko propustljivim membranama (npr. poliakrilonitril membranama) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, može da dovede do ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je ovakva terapija neophodna, treba razmotriti primenu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugih klasa antihipertenzivnih lekova.

-Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubutril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4.)

Mere opreza pri upotrebi:

• Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum: Iako serumski kalijum uglavnom ostaje u granicama normalnih vrednosti, postoji mogućnost pojave hiperkalemija kod pacijenata na terapiji ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr, spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije serumskog kalijuma. Potreban je oprez i kada se ramipril primenjuje istovremeno sa ostalim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretek koji štedi kalijum isto kao amilorid. Zbog toga se ne preporučuje primena kombinacija ramiprila sa gore navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana istovremena primena, potreban je oprez i često praćenje koncentracije serumskog kalijuma.

• Heparin: Hiperkalemija se može javiti tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje koncentracije serumskog kalijuma.

• Antihipertenzivni lekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu da snize krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Treba očekivati potencijalni povećani rizik za pojavu hipotenzije.

  Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) usled kombinovane primene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin-II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primenom lekova koji deluju na RAAS sistem (videti odeljak 4.3, 4.4 i 5.1)

• Vazopresorni simpatikomimetici i drugi lekovi (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

• Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da dovedu do promene krvne slike: Povećana verovatnoća hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

• Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma što može da dovede do njegove povećane toksičnosti. Koncentracija litijuma se mora redovno pratiti.

• Antidijabetici uključujući insulin: Može doći do pojave hipoglikemije. Potrebno je pratiti koncentracije glukoze u krvi.

• Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema: Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotril, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin može dovesti do povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.4).

• Ciklosporin: Hiperkalemija se može javiti tokom istovremene primene ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje koncentracije serumskog kalijuma.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije (videti odeljak 4.3. )

Trudnoća

Lek Trinomia je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci u pogledu rizika od teratogenog dejstva nakon primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka; međutim, malo povećnje rizika se ne može isključiti. Osim u slučaju kada se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorom kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti drugom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ukoliko je potrebno, započeti drugu alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzin II receptor (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće potvrđeno dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje kosti lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiprekalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, acetilsalicilna kiselina se primenjuje samo kada je to izuzetno neophodno.

Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno uticati na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od smrtnog ishoda kod ploda, srčanih malformacija i nastanka gastroschisis-a nakon primene inhibitora sinteze prostaglandina tokom rane trudnoće. Pretpostavlja se da se rizik povećava sa povećanjem doze i trajanjem terapije.

Iskustvo sa primenom dnevnih doza od 50-150 mg acetilsalicilne kiseline kod trudnica u drugom i trećem trimestru nije pokazalo inhibiciju trudova, niti povećanu sklonost ka krvarenju kao ni prerano zatvaranje ductus arteriosus.

Nema dovoljno dostupnih podataka koji mogu da potvrde ili odbace povezanost primene acetilsalicilne kiseline sa povećanim rizikom od pobačaja. Pored toga, nema dostupnih podataka koji potvrđuju povezanost primene acetilsalicilne kiseline sa malformacijama, iako povećani rizik nastanka gastroschisis-a ne može da se isključi.

U jednoj meta analizi koja uključuje podatke 6 kohort studija, 1 kontrolisane randomizovane studije i 15 kontrolisanih studija slučajeva (Kozer et al, 2002) koje su proučavale odnos između nastanka malformacija i lečenja acetilsalicilnom kiselinom tokom prvog trimestra trudnoće, nije pokazano značajano povećanje rizika od malformacija (odds ratio = 1,33 OR IC 95%:0,94 – 1,89). Najznačajnija kohort studija je uključivala oko 15000 trudnica koje su uzimale acetilsalicilnu kiselinu tokom prvog trimestra trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost vezano za aktivne supstance aletilsalicilnu kiselinu, atrovastatin i ramipril (videti odeljak 5.3).

Ukoliko žene koje planiraju trudnoću, ili žene u prvom i drugom trimestru trudnoće koriste lekove koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, trajanje lečenja mora biti što je moguće kraće.

Tokom trećeg trimestra trudnoće primena inhibitora sinteze prostaglandina može izložiti plod:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (sa prevremenim zatvaranjem ductus arteriosus i plućnom hipertenzijom);

• poremećaj funkcije bubrega, koji može napredovati do insuficijencije bubrega sa oligohidramnionom.

  Pri kraju trudnoće, majka i plod mogu biti izloženi:

• mogućem produžavanju vremena krvarenja, usled antiagregacionog dejstva leka koje se može javiti čak i pri malim dozama;

• inhibiciji uterusnih kontrakcija što može dovesti do odlaganja ili produženja termina porođaja.

Bezbednost primene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su retki izveštaji o kongenitalnim anomalijama nakon intra utero

izlaganja inhibitorma HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja vrednosti mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod ploda. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primene lekova za smanjenje nivoa holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.

Zbog svih navedenih razloga lek Trinomia ne sme da se primenjuje u trudnoći, u periodu planiranja trudnoće ili ukoliko se sumnja na trudnoću. Terapija lekom Trinomia se mora prekinuti tokom trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da pacijentkinja nije trudna (videti poglavlja 4.3 i 4.4).

Dojenje

Male količine acetilsalicilne kiseline i njenih metabolita se izlučuju u majčino mleko. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su slične onima u mleku (videte odeljak 5.3.) Pored toga, nema dovoljno podataka o primeni ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2).

Zbog mogućnost nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija, žena koja uzima lek Trinomia ne sme da doji svoje dete. Lek Trinomia je kontraindikovan tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U studijama na životinjama, atorvastatin nije imao uticaj na plodnost ženki i mužjaka (videti odeljak 5.3).

Acetilsalicilna kiselina i atorvastatin imaju zanemarljiv ili nemaju nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ramipril kao komponenta ovog leka izaziva neke neželjene reakcije (npr. simptomi sniženog krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) koje mogu da utiču na koncentraciju i sposobnost reagovanja, i time predstavljaju rizik u situacijama kada su ovakve sposobnosti od posebne važnosti (npr. upravljane vozilima ili rukovanje mašinama).

Ove reakcije se najčešće javljaju pri prelasku sa drugog leka na lek Trinomia ili pri povećanju doze leka. Zbog toga se tokom primene leka Trinomia ne preporučuje upravljanje vozilima niti rukovanje mašinama tokom nekoliko sati nakon primene.

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Trinomia primenjuje se samo kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u identičnim terapijskim dozama.

Najčešća neželjena dejstva povezana sa primenom acetilsalicilne kiseline su gastrointestinalni poremećaji. Ulceracije i krvarenje su povremena neželjena dejstva (≥1/1000 do <1/100). Perforacija u gastrointestinalnom sistemu se javlja veoma retko (<1/10000). Pacijentima treba posebno naglasiti da se odmah obrate lekaru ukoliko primete krv u stolici ili crnu (katranastu) stolicu ili primete krv u povraćanom sadržaju (to su znaci teškog gastrointestinalnog krvarenja).

Poznata neželjena dejstva na terapiju ramiprilom su perzistentan suvi kašalj i reakcije koje su posledica hipotenzije. Povremene neželjene reakcije (≥1/1000 do <1/100) povezane sa terapijom ramiprilom su angioedem, oštećenje funkcije bubrega i jetre. Neutropenija i agranulocitoza su prijavljene retko (≥1/10000 do <1/1000).

Mialgija (bol u mišićima, mišićni grčevi, oticanje zglobova) je često neželjeno dejstvo statina. Miopatija i rabdomijaliza su retka neželjena dejstva (≥1/10000 do <1/1000). Treba razmotriti praćenje vrednosti kreatin- kinaze kao procenu pacijenata koji su imali povećane vrednosti kreatin-kinaze na početku terapije (> 5 puta od gornje granice referentnih vrednosti).

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom kojima je praćeno 16066 pacijenata (8755 na atorvastatinu i 7311 na placebu) na terapiji koja je prosečno trajala 53 nedelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabeležen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se povećana vrednost transaminaza u serumu. Ove promene su obično bile blage, prolazne i nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu (3 puta i više od normalnih vrednosti) javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje vrednosti kreatin-kinaze (CK) u serumu 3 puta i više od normalnih vrednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne vrednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin (videti odeljak 4.4).

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije nekim statinima:

• Poremećaj seksualne funkcije

• Depresija

• Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4)

• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza na tašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povećanje nivoa triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Acetilsalicilna kiselina

Kod hroničnog predoziranja acetilsalicilnom kiselinom uglavnom se javljaju simptomi centralnog nervnog sistema kao što je pospanost, vrtoglavica, konfuzija ili mučnina (salicilizam). Sa druge strane, akutna intoksikacija acetilsalicilnom kiselinom predstavlja ozbiljan poremećaj acido-bazne ravnoteže. Čak i pri primeni terapijskih doza, može se javiti respiratorna alkaloza usled pojačane respiracije. To se kompenzuje pojačanom renalnom eliminacijom hidrogen karbonata, i time se pH vrednost krvi održava na normalnom nivou. Kod toksičnih doza, ova kompenzacija nije dovoljna, tako da se pH vrednost krvi i koncentracija hidrogen karbonata smanjuju. Nivo parcijalnog pritiska ugljen-dioksida u krvi može biti normalan. Klinička slika podseća na metaboličku acidozu. U stvari, to je kombinacija respiratorne i metaboličke acidoze. Razlozi su: otežano disanje zbog toksične doze, akumulacija kiseline, delom zbog smanjene renalne eliminacije (sumporna i fosforna kiselina, kao i salicilna, mlečna, acetilsirćetna kiselina, itd.) koja nastaje usled poremećaja metabolizma ugljenih hidrata. Osim toga, javlja se i poremećaj koncentracije elektrolita, posebno ozbiljno smanjenje koncentracije kalijuma.

Simptomi akutne intoksikacije

Pored poremećaja acido-bazne ravnoteže, ravnoteže elektrolita (npr. smanjenje koncentracije kalijuma), primećene su i hipoglikemija, osip na koži kao i gastrointestinalno krvarenje, hiperventilacija, tinitus, mučnina, povraćanje, poremećaj vida i sluha, glavobolja, vrtoglavica i dezorijentacija. U slučajevima teške intoksikacije (veće od 400 mikrograma/mL) mogu se javiti delirijum, tremor, respiratorni distres, preznojavanje, dehidratacija, hipertermija i koma. U slučaju intoksikacije sa smrtnim ishodom, uzrok je najčešće respiratorna insuficijencija.

Terapija intoksikacije

Terapija intoksikacije acetilsalicilnom kiselinom zavisi od težine, stadijuma i kliničkih simptoma intoksikacije.

Terapija obično podrazumeva uobičajene mere za smanjenje resorpcije aktivne supstance, praćenje odnosa vode i elektrolita, kao i regulisanje poremećaja telesne temperature i respiratorne funkcije. Najpre treba sprovesti mere da bi se ubrzala eliminacija i normalizacija acido-bazne ravnoteže i elektrolita. Pored infuzione primene natrijum-bikarbonata i kalijum-hlorida, primenjuju se i diuretici. Urin bi trebalo da bude alkalan, da bi se povećala jonizacija salicilne kiseline i smanjila tubularna resorpcija. Preporučuje se praćenje vrednosti određenih parametara u krvi (pH vrednost, parcijalni pritisak ugljen-dioksida, koncentracija bikarbonata, koncentracija kalijuma, itd). U teškim slučajevima, može biti potrebna hemodijaliza.

U slučaju sumnje na predoziranje, pacijenta treba zadržati na posmatranju tokom 24 sata, jer za razvoj simptoma i povećanje koncentracije salicilata u plazmi može da bude potrebno i nekoliko sati.

Atorvastatin

Nema specifične terapije za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednost CK u serumu. Budući da se atorvastatin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens atorvastatina.

Ramipril

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju naglašenu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, disbalans elektrolita i bubrežnu insuficijenciju. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Predložene mere uključuju primarnu detoksikaciju (gastrična lavaža, primena adsorbensa) i mere za povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu

alfa 1 adrenergičnih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se slabo uklanja iz cirkulacije hemodijalizom.