TOREZ® 20mg film tableta
- atorvastatin
- A+A1
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - TOREZ 20mg
Хиперхолестеролемија
Аторвастатин је индикован као додатак дијети у циљу смањења повећаних концентрација укупног холестерола, (укупни - C), LDL- холестерола (LDL-C), аполипопротеина В и триглицерида код одраслих пацијената, адолесцената и деце узраста од 10 година и старије, са примарном хиперхолестеролемијом укључујући фамилијарну хиперхолестеролемију (хетерозиготна варијанта)
или комбиновану (мешовиту) хиперлипидемију (одговарају Fredrickson типовима IIa и IIb) у случајевима када није постигнут жељени одговор на дијету и друге нефармаколошке мере.
Аторвастатин је такође индикован за смањење повећаних концентрација укупног холестерола и LDL- холестерола код одраслих пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом као додатна терапија другим терапијама за смањење концентрације липида (нпр. LDL- aфереза) или када ове терапије нису доступне.
Превенција кардиоваскуларних обољења
Превенција кардиоваскуларних догађаја код одраслих пацијената код којих је процењен висок ризик од појаве првог кардиоваскуларног догађаја (видети одељак 5.1), као додатна терапија уз корекцију других фактора ризика.
Дозирање
Пре започињања терапије аторвастатином, пацијент треба да започне са стандардном дијетом за смањење концентрације холестерола и треба да настави са дијетом и током терапије аторвастатином. Дозу треба индивидуално прилагодити у зависности од почетних концентрација LDL-холестерола, циљу терапије и одговору пацијента на терапију. Уобичајена почетна доза је 10 mg аторвастатина једном дневно. Прилагођавање дозе треба вршити у интервалима од најмање 4 недеље или дужим. Максимална доза је 80 mg аторвастатина једном дневно.
Примарна хиперхолестеролемија и комбинована (мешовита) хиперлипидемија
За већину пацијената препоручена почетна доза је 10 mg аторвастатина једном дневно. Терапијски одговор настаје током 2 недеље, а максимални терапијски одговор се обично постиже у току четири недеље. Постигнуто смањење концентрације холестерола се одржава током хроничне терапије.
Хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија
Препоручена почетна дневна доза аторвастатина је 10 mg. Дозе треба прилагодити сваком пацијенту појединачно и прилагођавати их сваке 4 недеље до дозе од 40 mg аторвастатина дневно. Након тога, доза се може повећавати до максималне дозе од 80 mg или се аторвастатин може применити у дози до 40 mg једном дневно у комбинацији са секвестрантима жучне киселине.
Хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија
Доступни су ограничени подаци (видети одељак 5.1).
Дозe аторвастатина које се примењују код пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом су од 10 до 80 mg дневно (видети одељак 5.1). Код ових пацијената аторвастатин треба примењивати као додатак другим терапијама за смањење концентрације липида (нпр. LDL афереза) и у ситуацијама када ове терапије нису доступнe.
Превенција кардиоваскуларних обољења
У клиничким испитивањима примарне превенције примењена доза је била 10 mg аторвастатина дневно. Веће дозе могу бити потребне са циљем да би се постигле концентрације LDL – холестерола у складу са најновијим важећим смерницама и препорукама.
Оштећење функције бубрега
Не захтева се прилагођавање дозе (видети одељак 4.4).
Оштећење функције јетре
Аторвастатин треба примењивати са опрезом код пацијената са оштећеном функцијом јетре (видети одељке 4.4 и 5.2). Аторвастатин је контраидикован код пацијената са активним обољењем јетре (видeти одељак 4.3).
Истовремена примена са другим лековима
Код пацијената који болују од хепатитиса С и узимају антивирусне лекове елбасвир/гразопревир или летермовир за профилаксу цитомегаловирусне инфекције заједно са аторвастатином, доза аторвастатина не треба да прелази 20 mg дневно (видети одељке 4.4 и 4.5).
Примена аторвастатина се не препоручује код пацијената који узимају летермовир у комбинацији са циклоспорином (видети одељке 4.4 и 4.5).
Старији пацијенти
Ефикасност и безбедност примене препоручених доза код пацијената старијих од 70 година су сличне као и код опште популације.
Педијатријска популација Хиперхолестеролемија:
Примену у педијатријској популацији треба да спроводе само лекари са искуством у терапији педијатријске хиперхолестеролемије, уз редовну реевалуацију стања пацијента, са циљем како би се проценио напредак терапије.
За пацијенте са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом узраста од 10 година и старије, препоручена почетна доза аторвастатина је 10 mg дневно (видети одељак 5.1). Доза се може повећавати до 80 mg дневно, у складу са терапијским одговором и толеранцијом. Дозе треба прилагодити сваком пацијенту појединачно у складу са препорученим циљем терапије. Прилагођавање дозе треба вршити у интервалима од 4 недеље или дужим. Прилагођавање дозе до 80 mg дневно је подржано подацима из студије код одраслих и ограниченим подацима из клиничких студија код деце са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом (видети одељке 4.8 и 5.1).
Постоји ограничено искуство код деце узраста од 6 до 10 година са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом изведено из отворених студија. Аторвастатин није индикован за лечење пацијената млађих од 10 година. Тренутно доступни подаци су описани у одељцима 4.8, 5.1 и 5.2 али се на основу њих не могу дати препоруке о дозирању.
Други фармацеутски облици/јачине могу више одговарати за примену у овој популацији. Начин примене
Аторвастатин је намењен за оралну употребу. Прописану дневну дозу аторвастатина треба узети
одједном у било које време током дана са храном или без ње.
Аторвастатин је контраиндикован код:
-
пацијената који су преосетљиви на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1;
-
пацијената који имају активну болест јетре или неразјашњеним перзистентним повећаним концентрацијама трансаминаза у серуму, троструко већим од горње границе референтних вредности;
-
пацијената који користе комбинацију глекапревир/пибрентасвир, антивирусни лек који се користи у терапији хепатитиса C;
-
трудница и дојиља, жена које су у репродуктивном периоду, а које не користе адекватне контрацептивне мере (видeти одељак 4.6).
Оштећење функције јетре
Тестове функције јетре треба изводити пре почетка терапије и периодично у току лечења. Пацијентима код којих се јаве било какви знаци или симптоми који указују на оштећење функције јетре, треба урадити функционалне тестове јетре. Пацијенти код којих су повећане вредности трансаминаза, треба пратити све док се вредности не нормализују. Уколико су повећане вредности трансаминаза перзистрентне и више од троструко веће од горње границе референтних вредности, препоручује се смањење дозе или прекид терапије аторвастатином (видети одељак 4.8).
Аторвастатин треба прописивати са опрезом код пацијената који конзумирају веће количине алкохола и/или имају обољење јетре у анамнези.
Превенција можданог удара применом агресивне терапије смањења концентрације холестерола (SPARCL)
Post-hoc анализа подтипова можданог удара код пацијената без обољења срца (енгл. coronary heart disease (CHD)), који су недавно имали мождани удар или пролазни исхемијски напад (ТИА- транзиторни исхемијски атак) показала је да је већа инциденца хеморагијских можданих удара у групи пацијената који су узимали терапију аторвастатином у дози од 80 mg у поређењу са плацебо групом. Повећан ризик је посебно примећен код пацијената са претходним хеморагијским можданим ударом или лакунарним инфарктом на почетку студије. За пацијенте са претходним хеморагијским можданим ударом или лакунарним инфарктом, однос између користи и ризика примене аторвастатина у дози од 80 mg није са сигурношћу утврђен, па потенцијални ризик од хеморагијског можданог удара треба пажљиво размотрити пре започињања терапије (видети одељак 5.1).
Дејство на скелетне мишиће
Аторвастатин, као и други инхибитори HMG-CoA редуктазе, може у ретким случајевима имати утицаја на скелетне мишиће и изазвати мијалгију, миозитис и миопатију са прогресијом до рабдомиолизе, потенцијално по живот угрожавајућег стања које се карактерише значајним повећањем вредности креатин киназе (CK) (> 10 пута од горње границе референтних вредности), миоглобинемијом и миоглобинуријом што може довести до инсуфицијенције бубрега.
Постоје веома ретки случајеви имунски-посредоване некротизирајуће миопатије (енгл.Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM), током или након терапије неким статинима. IMNM је клинички окарактерисана као упорна проксимална мишићна слабост са повећаном вредношћу креатин киназе, која је присутна и након прекида терапије статинима, присуством анти-HMG-CoA редуктаза антитела и побољшавају се применом имуносупресивне терапије.
Пре почетка терапије
Аторвастатин треба са опрезом прописивати пацијентима са предиспозицијом за појаву рабдомиолизе. Пре почетка терапије статином треба одредити вредности креатин киназе (СК) у следећим случајевима:
-
оштећење функције бубрега;
-
хипотиреоидизам;
-
наследни мишићни поремећаји у личној или породичној анамнези;
-
миотоксично деловање статина или фибрата у анамнези;
-
обољење јетре у анамнези и/или конзумирање алкохола у великим количинама;
-
код старијих пацијената (преко 70 година), неопходност овог мерења треба размотрити, с обзиром на присуство других предиспонирајућих фактора за појаву рабдомиолизе;
-
ситуације у којима може доћи до повећања концентрације аторвастатина у плазми, као што су интеракције са лековима (видети одељак 4.5) и примена код посебних популација пацијената укључујући генетске субпопулације (видети одељак 5.2).
У овим случајевима је потребно пажљиво клиничко праћење и надзор пацијента уз процену односа користи и ризика од терапије аторвастатином.
Уколико су вредности CK значајно повећане (> 5 пута од горње границе референтних вредности) пре почетка терапије, лечење аторвастатином не треба започињати.
Одређивање вредности креатин киназе
Вредности креатин киназе (СК) не треба одређивати након интензивног физичког напора или у присуству других фактора који доводе до повећања вредности СК што може да отежа интерпретацију резултата. Уколико су базалне вредности СК знатно повећане (> 5 пута од горње границе референтних вредности) пре почетка терапије, потребно је поновити мерење након 5 до 7 дана да би се потврдили резултати.
За време терапије
-
Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве бол у мишићима, грчеве или слабост мишића, нарочито уколико су праћени слабошћу или повишеном телесном температуром.
-
Уколико се ови симптоми јаве док је пацијент на терапији аторвастатином, треба одредити вредност СК. Уколико су ове вредности знатно повећане (> 5 пута од горње границе референтних вредности), терапију треба прекинути.
-
Уколико су мишићни симптоми озбиљни и доводе до свакодневних нелагодности, чак и ако су вредности СК ≤ 5 пута од горње границе референтних вредности, треба размотрити прекид терапије.
-
Уколико се симптоми повуку и вредности СК врате на нормалу може се размотрити поновно увођење аторвастатина или увођење алтернативног статина у најмањој дози уз одговарајући надзор.
Примену аторвастатина треба прекинути уколико дође до клинички значајног повећања вредности СК (> 10 пута од горње границе референтних вредности), или уколико је дијагноза рабдомиолизе потврђена или супспектна.
Истовремена терапија другим лековима
Ризик од рабдомиолизе је повећан када се аторвастатин примењује истовремено са лековима који повећају његову концентрацију у плазми, као што су: снажни инхибитори CYP3A4 или транспортни протеини (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и инхибитори ХИВ-протеазе, укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.). Осим тога, ризик од миопатије може бити повећан код истовремене употребе са гемфиброзилом и другим дериватима фибринске киселине, антивирусним лековима који се користе у терапији хепатитиса C (HCV) (боцепревиром, телапревиром, комбинацијом елбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), еритромицином, ниацином или езетимибом. Уколико је могуће, уместо ових лекова треба размотрити употребу алтернативне терапије, која не улази у интеракцију са аторвастатином.
У случајевима када је истовремена примена ових лекова и аторвастатина неопходна, треба пажљиво проценити однос потенцијалне користи и ризика од истовремене терапије. Када се примењују лекови који повећавају плазма концентрације аторвастатина, препоручује се примена мање максималне дозе аторвастатина. Поред тога, у случају снажних инхибитора CYP3A4, треба узети у обзир мању почетну дозу аторвастатина уз клиничко праћење пацијента (видети одељак 4.5).
Аторвастатин се не сме примењивати истовремено са системским формулацијама фусидинскe киселине као ни 7 дана након прекида примене терапије фусидинском киселином. Код пацијената где се системска употреба фусидинске киселине сматра неопходном, терапија статином треба да се прекине док траје терапија фусидинском киселином. Пријављени су случајеви рабдомиолизе (укључујући и оне са смртним исходом) код пацијената који су на комбинованој терапији овим лековима (видети одељак 4.5). Пацијенте треба саветовати да одмах потраже медицинску помоћ уколико се код њих јаве било који симптоми мишићне слабости, бола или осетљивости.
Терапија статином се може поново започети 7 дана након последње дозе фусидинске киселине.
У изузетним случајевима, где је потребна продужена употреба системске формулације фусидинске киселине нпр. у терапији тешких инфекција, потреба за комбинованом терапијом статина и фусидинском киселином треба да се разматра од случаја до случаја и под строгим медицинским надзором.
Педијатријска популација
У трогодишњој студији, на основу процене укупног сазревања и развоја по Tanner-у као и мерење телесне висине и масе, није примећен клинички значајан утицај лека на раст и сексуално сазревање (видети одељак 4.8).
Интерстицијална болест плућа
Пријављени су изоловани случајеви интерстицијалне болести плућа приликом терапије неким статинима, посебно код дугорочне терапије (видети одељак 4.8). Присутни симптоми могу укључити диспнеју, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравственог стања (умор, губитак телесне масе и повишена телесна температура). Уколико се сумња да се код пацијента развила интерстицијална болест плућа, терапију статинима треба прекинути.
Дијабетес мелитус (Diabetes mellitus)
Неки подаци указују да статини повећавају концентрацију глукозе у крви код неких пацијената са великим ризиком за развој дијабетеса, што може довести до хипергликемије која захтева адекватну терапију.
Овај ризик се, међутим, надмашује смањењем васкуларног ризика коришћењем статина и због тога хипергликемија не треба да буде разлог за прекидање терапије статинима. Пацијенте код којих постоји ризик (глукоза наташте 5,6 до 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, повећане концентрације триглицерида, хипертензија), треба пратити клинички статус и биохемијске параметре, у складу са националним водичима.
Миастенија гравис
У неколико случајева је пријављено да статини индукују de novo или погоршавају већ постојећу миастенију гравис или окуларну миастенију (видети одељак 4.8). Примену лека ТOREZ потребно је прекинути у случају погоршања симптома. Забележено је поновно појављивање када је исти или неки други статин (поновно) примењен.
Помоћне супстанце
Овај лек садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.
Дејство других лекова на аторвастатин при истовременој примени
Аторвастатин се метаболише путем цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и представља супстрат хепатичких транспортера, полипептида за пренос органских анjона 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболити аторвастатина су супстрати OATP1B1. Аторвастатин је такође идентификован као супстрат ефлуксних транспортних протеина П-гликопротеина (П-гп) и протеина који узрокује резистенцију канцера дојке (енгл. breast cancer resistance protein, BCRP), што може ограничити интестиналну ресорпцију и билијарни клиренс аторвастатина (видети одељак 5.2).
Истовремена примена лекова који су инхибитори CYP3A4 или транспортних протеина може довести до повећања концентрације аторвастатина у плазми и последичног повећања ризика од миопатије.
Ризик се може повећати истовременом применом аторвастатина и лекова који имају потенцијал да индукују миопатију, као што су деривати фибринске киселине и езетимиб (видети одељке 4.3 и 4.4).
Инхибитори цитохрома CYP3A4
Снажни инхибитори CYP3A4 значајно повећавају концентрацију аторвастатина (видети Табелу 1 и информације у наставку текста). Уколико је могуће, треба избегавати истовремену примену аторвастатина и снажних инхибитора CYP3A4 (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, поједини антивирусни лекови који се користе у терапији хепатитиса C (нпр. елбасвир/гразопревир комбинација) и инхибитори ХИВ протеаза, укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, итд.). У случајевима када истовремена примена ових лекова не може да се избегне, потребно је размотрити смањење почетне и максималне дозе аторвастатина и одговарајуће клиничко праћење пацијената (видети Табелу 1).
Умерени инхибитори CYP3A4 (нпр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могу повећати концентрацију аторвастатина у плазми (видети Табелу 1). Повећан ризик од миопатије је примећен употребом еритромицина са статинима.
Нису рађена испитивања интеракција амјодарона или верапамила са аторвастатином. Познато је да и амјодарон и верапамил инхибирају активност CYP3A4 и истовремена употреба са аторвастатином може довести до повећане изложености аторвастатину. Због тога, код истовремене примене са умереним инхибиторима CYP3A4, препоручује се мања максимална доза аторвастатина и одговарајуће клиничко праћење пацијената на почетку терапије и приликом промене дозе ингхибитора.
Индуктори CYP3A4
Истовремена употреба аторвастатина и индуктора цитохрома P450 3A (нпр. ефавиренц, рифампицин, кантарион) може довести до различитих смањења концентрација аторвастатина у плазми. Због двоструког механизма интеракције рифампицина (индукција цитохрома P4503A и инхибиција хепатоцитног транспортера преузимања OATP1B1), препоручује се истовремена употреба аторвастатина и рифампицина, јер је одложена примена аторвастатина након примене рифампицина повезана са значајним смањењем концентрација аторвастатина у плазми. Међутим, није познат утицај рифампицина на концентрације аторвастатина у хепатоцитима и уколико истовремена примена не може да се избегне, стање пацијента треба пажљиво пратити да би се утврдила ефикасност лека.
Инхибитори транспортних протеина
Инхибитори транспортних протеина (нпр. циклоспорин, летермовир) могу повећати системску изложеност аторвастатину (Табела 1). Циклоспорин и летермовир су инхибитори транспортних протеина укључених у диспозицију аторвастатина, тј. OATP1B1/1B3, П-гп и BCRP, што доводи до повећане системске изложености аторвастатину у хепатоцитима (видети Табелу 1).
Ефекат инхибиције хепатоцитних транспортера на концентрације аторвастатина у хепатоцитима је непознат. Уколико се не може избећи истовремена употреба, препоручује се смањење дозе и клинички надзор ефикасности (Табела 1).
Примена аторвастатина се не препоручује код пацијената који узимају летермовир истовремено са циклоспорином (видети одељак 4.4).
Гемфиброзил/деривати фибринске киселине
Монотерапија фибратима повремено доводи до проблема са мишићима, укључујући рабдомиолизу. Ризик од настанка ових догађаја се може повећати истовременом употребом деривата фибринске киселине са аторвастатинима. Уколико се истовремена употреба не може избећи, треба користити најмање дозе аторвастатина којима се постижу терапијски циљеви и уз пажљиво праћење стања пацијента (видети одељак 4.4).
Езетимиб
Примена езетимиба као монотерапије је повезана са оштећењем мишића, укључујући рабдомиолизу. Ризик од ових догађаја се може повећати истовременом употребом езетимиба и аторвастатина. Препоручује се адекватно клиничко праћење ових пацијената.
Холестипол
Концентрације аторвастатина и његових метаболита у плазми су биле мање (однос концентрације аторвастатина: 0,74) када се холестипол узима истовремено са аторвастатином. Мећутим, ефекти на липидни статус су били већи када су се аторвастатин и холестипол примењивали истовремено него када су се примењивали појединачно.
Фусидинска киселина
Ризик од миопатија укључујући рабдомиолизу може бити повећан истовременом системском употребом фусидинске киселине и статина. Механизам ове интеракције (било да је фармакодинамичка или фармакокинетичка, или обе) је још увек непознат. Постоје пријављени случајеви рабдомиолизе (укључујући неке са смртним исходом) код пацијената који су на овој комбинацији лекова. Уколико је терапија са системском фусидинском киселином неопходна, треба прекинути терапију аторвастатином док траје терапија фусидинском киселином (видети одељак 4.4).
Колхицин
Иако нису рађене студије интеракција аторвастатина и колхицина, случајеви миопатије су пријављени код истовремене примене аторвастатина и колхицина, и потребан је опрез када се прописују истовремено.
Дејство аторвастатина на друге лекове при истовременој примени
Дигоксин
Код комбиноване примене више доза дигоксина и 10 mg аторвастатина долази до благог повећања коцентрације дигоксина у стању динамичке равнотеже (steady state). Због тога пацијенте који примају дигоксин треба адекватно пратити.
Орални контрацептиви
Истовремена примена аторвастатина и оралних контрацептива доводи до повећања концентрације норетиндрона и етинил-естрадиола у плазми.
Варфарин
У клиничкој студији код пацијената на хроничној терапији варфарином, истовремена примена 80 mg аторвастатина дневно и варфарина довела је до незнатног смањења протромбинског времена (за око 1,7 секунди) током првих 4 дана дозирања која се нормализује након 15 дана терапије аторвастатином. Иако су пријављени само веома ретки случајеви клинички значајних интеракција антикоагуланаса, протромбинско време треба да се одреди пре почетка терапије аторвастатином код пацијената који су на терапији кумаринским антикоагулансима и довољно често током ране терапије како би се осигурало да нема значајне промене у протромбинском времену. Када се протромбинско време стабилизује даље га треба пратити у уобичајеним интервалима који се препоручују за пацијенте на терапији кумаринским антикоагулансима. Уколико се доза аторвастатина промени или искључи, исту процедуру треба поновити. Терапија аторвастатином није повезана са крварењем или са променама протромбинског времена код пацијената који не узимају антикоагулансе.
Педијатријска популација
Студије интеракције између лекова су једино спроведене код одраслих. Обим интеракција код деце није познат. Код педијатријске популације треба узети у обзир интеракције и упозорења за одрасле, наведена у одељку 4.4.
Интеракције са другим лековима
Табела 1: Ефекти истовремено примењених лекова на фармакокинетику аторвастатина
| Истовремено примењен лек и режим дозирања | Аторвастатин | ||
| Доза (mg) | Вредност ПИК-а& | Клиничке препоруке# | |
| Глекапревир 400 mg једном дневно / Пибрентасвир 120 mg једном дневно, током 7 дана | 10 mg једном дневно током 7дана | 8,3 | Истовремена примена са лековима који садрже глекапревир или пибрентасвир је контраиндикована (видетиодељак 4.3). |
| Типранавир 500 mg два пута дневно/ Ритонавир 200 mg два пута дневно, 8 дана (од 14. до 21.дана) | 40 mg првогдана, 10 mg 20-ог дана | 9,4 | У случају где је неопходна истовремена примена аторвастатина, не прелазити 10 mg аторвастатина дневно.Препоручује се клиничко праћење ових пацијената. |
| Телапревир 750 mg сваких 8 сати,током 10 дана | 20 mg као појединачнадоза | 7,9 | |
| Циклоспорин 5,2 mg/kg/дан, стабилна доза | 10 mg једном дневно, током 28дана | 8,7 | |
| Елбасвир 50 mg једном дневно/ Гразопревир 200 mg једном дневно,током 13 дана | 10 mg као појединачнадоза | 1,95 | Не сме се прекорачити дневна доза од 20 mg токомистовремене употребе са |
| лековима који садрже елбасвирили гразопревир | |||
| Летермовир 480 mg једном дневно током 10 дана | 20 mg као појединачна доза | 3,29 | Не сме се прекорачити дневна доза аторвастатина од 20 mg у случају истовремене примене са лековима који садржелетермовир. |
| Лопинавир 400 mg два пута дневно/ Ритонавир 100 mg два пута дневно, 14 дана | 20 mg једном дневно, током 4дана | 5,9 | У случају где је неопходна истовремена примена аторвастатина, препоручују се мања доза одржавања аторвастатина. Код пацијената код којих се примењује доза већа од 20 mg аторвастатина, препоручује се клиничко праћење пацијената. |
| Кларитромицин 500 два пута дневно, 9 дана | 80 mg јрдном дневно, током 8 дана | 4,5 | |
| Саквинавир 400 mg два пута дневно/ Ритонавир (300 mg два пута дневно од петог до седмог дана, повећана на 400 mg два пута дневно осмог дана), од 4 до 18 дана, 30 мин након примене дозе аторвастатина | 40 mg једном дневно, током 4 дана | 3,9 | У случају где је неопходна истовремена примена аторвастатина, препоручују се мање дозе одржавања аторвастатина. Код пацијената код којих се примењује доза већа од 40 mg аторвастатина, препоручује се клинички надзор. |
| Дарунавир 300 mg два пута дневно/Ритонавир 100 mg два пута дневно, 9 дана | 10 mg једном дневно током 4дана | 3,4 | |
| Итраконазол 200 mg једном дневно, током 4 дана | 40 mg као појединачнадоза | 3,3 | |
| Фосампренавир 700 mg два пута дневно/Ритонавир 100 mg два пута дневно, током 14 дана | 10 mg једном дневно током 4дана | 2,5 | |
| Фосампренавир 1400 mg два пута дневно, током 14 дана | 10 mg једном дневно током 4дана | 2,3 | |
| Нелфинавир 1250 mg два пута дневно, током 14 дана | 10 mg једном дневно током 28дана | 1,74 | Нема посебних препорука |
| Сок од грејпфрута, 240 mL једном дневно * | 40 mg, као појединачнадоза | 1,37 | Не препоручује се истовремени унос великих количина сока одгрејпфрута и аторвастатина. |
| Дилтиазем 240 mg једном дневно, | 40 mg, као | 1,51 | Након почетне дозе или након |
| током 28 дана | појединачна доза | прилагођавања дозе дилтиазема, препоручује се одговарајуће клиничкопраћење ових пацијената | |
| Еритромицин 500 mg четири пута дневно, током 7 дана | 10 mg, као појединачнадоза | 1,33 | Препоручује се мања максимална доза и клиничкопраћење ових пацијената |
| Aмлодипин 10 mg, појединачна доза | 80 mg, као појединачнадоза | 1,18% | Нема специфичних препорука. |
| Циметидин 300 mg четири пута дневно, током 2 недеље | 10 mg једном дневно током 2недеље | 1,00 | Нема специфичних препорука. |
| Холестипол 10 g два пута дневно, током 24 недеље | 40 mg једном дневно током 8недеља | 0,74** | Нема специфичних препорука |
| Суспензија антацида магнезијум и алуминијум хидроксида, 30 mL четири пута дневно током 17 дана | 10 mg једном дневно током 15дана | 0,66 | Нема специфичних препорука. |
| Eфавиренз 600 mg једном дневно,током 14 дана | 10 mg током3 дана | 0,59 | Нема специфичних препорука. |
| Рифампин 600 mg једном дневно, током 7 дана (примена у исто време) | 40 mg као појединачна доза | 1,12 | Уколико се истовремена примена не може избећи, препоручује се истовремена примена рифампина са клиничким надзором |
| Рифампин 600 mg једном дневно, током 5 дана (одвојене дозе) | 40 mg као појединачнадоза | 0,20 | |
| Гемфиброзил 600 mg два пута дневно, током 7 дана | 40 mg као појединачнадоза | 1,35 | Препоручује се мања почетна доза и клиничко праћење овихпацијената |
| Фенофибрат 160 mg једном дневно, током 7 дана | 40 mg каопојединачна доза | 1,03 | Препоручује се мања почетнадоза и клиничко праћење ових пацијената |
| Боцепревир 800 mg три пута дневно, током 7 дана | 40 mg као појединачна доза | 2,3 | Препоручује се мања почетна доза и клиничко праћење ових пацијената.Доза аторвастатина не сме да буде већа од 20 mg токомистовремене примене са боцепревиром. |
& Представља однос између терапија (истовремене примене и појединачне примене аторвастатина).
#Видети одељке 4.4 и 4.5 за клинички значај.
* Садржи једну или више компоненти које инхибирају CYP3A4 и које повећавају концентрације лекова у плазми који се метаболишу преко CYP3A4. Унос једне чаше сока од грејпфрута 240 mL такође резултира смањењем ПИК-а од 20,4% за активни ортохидрокси метаболит. Велике количине сока од грејпфрута (преко 1,2 L дневно 5 дана) повећава ПИК аторвастатина 2,5 пута и ПИК активних (аторвастатин и метаболити) инхибитора HMG-CoA редуктазе 1,3 пута.
**однос заснован на појединачном узорку који је узет након 8-16 сати од примене дозе аторвастатина
OD = једном дневно; SD = појединачна доза; BID = 2 пута дневно; TID = 3 пута дневно; QID = 4 пута дневно
Taбела 2: Дејство аторвастатина на фармакокинетику других лекова примењених истовремено
| Аторвастатин и режим дозирања | Истовремено примењен лек | ||
| Лек/доза (mg) | вреднос т ПИК-а& | Клиничка препорука | |
| 80 mg једномдневно током 10 дана | Дигоксин 0,25 mg једном дневно током 20 дана | 1,15% | Пацијенте на терапији дигоксином треба пратитина одговарајући начин |
| 40 mg једномдневно током 22 дана | Орални контрацептив једном дневно 2 месеца | 1,281,19 | Нема специфичних препорука. |
| 80 mg једномдневно током 15 дана | * Феназон, 600 mg као појединачна доза | 1,03 | Нема специфичних препорука |
| 10 mg, као појединачна доза | Типранавир 500 mg два пута дневно/ритонавир 200 mg два путадневно 7 дана | 1,08 | Нема специфичних препорука |
| 10 mg, једномдневно током 4 дана | Фосампренавир 1400 mg два пута дневно 14 дана | 0,73 | Нема специфичних препорука |
| 10 mg, једномдневно током 4 дана | Фосампренавир 700 mg два пута дневно/ритонавир 100 mg два путадневно током 14 дана | 0,99 | Нема специфичних препорука |
-
норетиндрон 1 mg
-
етинилестрадиол 35 микрограма
& представља однос примењених терапија (истовремена примена лека и аторвастатина/примена самог аторвастатина као монотерапија).
* Истовремена примена вишеструких доза аторвастатина и феназона показује мали или неадекватан ефекат на клиренс феназона.
OD = једном дневно; SD = појединачна доза
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду треба да користе одговарајуће методе контрацепције током терапије аторвастатином (видети одељак 4.3).
Трудноћа
Аторвастатин је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3). Није утврђена безбедност примене аторвастатина код трудница. Нису спроведене клиничке студије са аторвастатином код трудница. Постоје ретки извештаји о конгениталним аномалијама код интраутериног излагања инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3).
Примена аторвастатина у трудноћи може довести до смањења концентрације мевалоната, прекурсора биосинтезе холестерола. Атеросклероза је хронични процес и обично прекид примене хиполипемика у току трудноће има мали утицај на дугорочни ризик повезан са примарном хиперхолестеролемијом. Из ових разлога, аторвастатин се не сме користити код трудница, жена које планирају трудноћу или сумњају да су трудне. Терапију аторвастатином треба прекинути током трудноће или док се не утврди да жена није трудна (видети одељак 4.3).
Дојење
Није познато да ли се аторвастатин или његови метаболити излучују у мајчино млеко. Код пацова, концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми биле су сличне као у млеку (видети одељак 5.3). Због потенцијалних тешких нежељених реакција, жене које су на терапији
аторвастатином не треба да доје (видети одељак 4.3). Примена аторвастатина је контраиндикована током дојења (видети одељак 4.3).
Плодност
У студијама на животињама аторвастатин нема утицај на плодност мужјака или женки (видети одељак 5.3).
Лек TOREZ има занемарљив утицај на способност управљања возилима и руковања машинама.
У плацебо контролисаној клиничкој студији са аторвастатином учествовало је 16066 (8755 је добијало аторвастатин, а 7311 плацебо) пацијената који су били на терапији у периоду од 53 недеље, код 5,2% пацијената примена аторвастатина је прекинута због појаве нежељених реакција у поређењу са 4,0% пацијената у плацебо групи.
Засновано на подацима из клиничких студија и на великом постмаркетиншком искуству, следећа табела приказује профил нежељених реакција аторвастатина.
Учесталост реакција је представљена у складу са следећом конвенцијом: често (≥1/100 до < 1/10); повремено (≥1/1000 до < 1/100); ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000); веома ретко (<1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).
Инфекције и инфестације
Често: назофарингитис
Поремећаји крви и лимфног система
Ретко: тромбоцитопенија
Поремећаји имунског система Често: алергијске реакције Веома ретко: анафилакса
Поремећаји метаболизма и исхране
Често: хипергликемија
Повремено: хипогликемија, повећање телесне масе, анорексија
Психијатријски поремећаји
Повремено: ноћне море, несаница
Поремећаји нервног система
Често: главобоља
Повремено: вртоглавица, парестезија, хипоестезија, дисгеузија, амнезија Ретко: периферна неуропатија
Непознато: мијастенија гравис
Поремећаји ока Повремено: замућен вид Ретко: поремећаји вида
Непознато: окуларна мијастенија
Поремећаји уха и лабиринта
Повремено: тинитус
Веома ретко: губитак слуха
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји
Често: фаринголарингеални бол, епистакса
Гастроинтестинални поремећаји
Често: констипација, флатуленција, диспепсија, мучнина, дијареја
Повремено: повраћање, бол у горњем и доњем делу стомака, еруктација, панкреатитис
Хепатобилијарни поремећаји Повремено: хепатитис Ретко: холестаза
Веома ретко: инсуфицијенција јетре
Поремећаји коже и поткожног ткива
Повремено: уртикарија, кожни осип, пруритус, алопеција
Ретко: ангионеуротски едем, булозни дерматитис укључујући мултиформни еритем, Stevens-Johnson- ов синдром и токсичну епидермалну некролизу
Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива
Често: мијалгија, артралгија, бол у екстремитетима, грчеви у мишићима, отицање зглобова, бол у леђима
Повремено: бол у врату, слабост мишића
Ретко: миопатија, миозитис, рабдомиолиза, руптура мишића, тендинопатија, понекад компликована са руптуром тетива
Веома ретко: синдром сличан лупусу
Непознато: имунски-посредована некротизирајућа миопатија (IMNM) (видети одељак 4.4 )
Поремећаји репродуктивног система и дојки
Веома ретко: гинекомастија
Општи поремећаји и реакције на месту примене
Повремено: малаксалост, астенија, бол у грудима, периферни едеми, замор, пирексија
Испитивања
Често: поремећај вредности тестова функције јетре, повећане вредности креатин киназе у крви Повремено: позитиван налаз леукоцита у урину.
Као и са другим инхибиторима HMG-CoA редуктазе, код пацијената на терапији аторвастатином се јављају повећане вредности трансаминаза у серуму. Ове промене су обично биле благе, пролазне и нису захтевале прекид терапије. Клинички значајно повећање вредности трансаминаза у серуму више од три пута у односу на горњу границу референтних вредности јавило се код 0,8% пацијената на терапији аторвастатином. Ово повећање је било дозно зависно и реверзибилно код свих пацијената.
Повећање вредности креатин киназе у серуму веће од три пута у односу на горњу границу референтних вредности јавило се код 2,5% пацијената на терапији аторвастатином, слично као и код других инхибитора HMG-CoA редуктазе у клиничким студијама. Повећање веће од десет пута од нормалних вредности јавило се код 0,4% пацијената који су били на терапији аторвастатином (видети одељак 4.4).
Педијатријска популација
Педијатријски пацијенти узраста од 10 до 17 година који су били на терапији аторвастатином, имали су профил нежељених реакција углавном сличан као и пацијенти који су добијали плацебо, при чему је у обе групе најчешће испољено нежељено дејство, не узимајући у обзир узрок, била инфекција. Није било клинички значајних ефеката на раст и сексуално сазревање у трогодишњој студији на основу процене генералне стопе комплетног сазревања и развоја, процене Tanner-ових стадијума и мерења телесне висине и телесне масе. Безбедносни профил и профил толеранције код педијатријских пацијената је био сличан познатом безбедносном профилу аторвастатина код одраслих пацијената.
Подаци клиничке безбедности укључују податке о безбедности примене код 520 педијатријских пацијената који су били на терапији аторвастатином, од којих је 7 пацијената било млађе од 6 година, 121 узраста од 6 до 9 година, и 392 пацијената узраста од 10 до 17. На основу доступних података, учесталости, типа и озбиљности, нежељене реакције код деце су сличне нежељеним реакцијама код одраслих.
Следећа нежељена дејства пријављена су приликом примене других статина:
-
сексуална дисфункција;
-
депресија;
-
изоловани случајеви интерстицијалне болести плућа, посебно приликом дуготрајне терапије (видети одељак 4.4);
-
дијабетес мелитус: Учесталост ће зависити од присуства или одсуства фактора ризика (глукоза наташте ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, повећане концентрације триглицерида, хипертензија у анамнези).
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Нема специфичне терапије код предозирања аторвастатином. У случају предозирања, пацијента треба лечити симптоматски и према потреби спроводити супортивне мере. Треба спровести лабораторијске тестове функције јетре и пратити вредности креатин киназе у серуму. С обзиром на високи проценат везивања аторвастатина за протеине плазме, од хемодијализе се не очекује да значајно повећа клиренс аторвастатина.
Farmakološki podaci - TOREZ 20mg
Фармакотерапијска група: Лекови који смањују концентрације холестерола и триглицерида; Инхибитори HMG-CoA редуктазе
АТC шифра: C10AA05
Аторвастатин је селективни, компетитивни инхибитор HMG-CoA редуктазе, ензима од којег зависи брзина конверзије 3-хидрокси-3-метил-глутарил коензима А у мевалонат, један од прекурсора стерола укључујући и холестерол. Триглицериди и холестерол се у јетри инкорпорирају у липопротеине веома мале густине (енгл. very low-density lipoproteins, VLDL) и ослобађају у плазму којом даље одлазе у периферна ткива. Из VLDL настају липопротеини мале густине ((енгл. low- density lipoprotein, LDL) који се катаболизују првенствено преко рецептора високог афинитета за LDL (LDL рецептор).
Аторвастатин смањује концентрације холестерола и липопротеина у плазми инхибирајући HMG-CoA редуктазу и самим тим смањује биосинтезу холестерола у јетри, и повећава број хепатичких LDL- рецептора на површини ћелијске мембране, што омогућава повећано преузимање и катаболизам LDL честица.
Аторвастатин смањује стварање LDL и број LDL честица. Аторвастатин проузрокује снажно и трајно повећање активности LDL рецептора заједно са повољном променом квалитета циркулишућих LDL честица. Аторвастатин је ефикасан у смањењу концентрације LDL холестерола код пацијената са хомозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом, популација која нема уобичајени одговор на хиполипемике.
У студији је показано да аторвастатин смањује концентрације укупног холестерола (30% - 46%), LDL-холестерола (41% - 61%), aполипопротеина B (34% - 50%), и триглицерида (14% - 33%) и доводи до варијабилног повећања и комбинованим хиперлипидемијама, укључујући пацијенте који болују од шећерне болести тип 2 (инсулин независни тип).
Доказано је да смањење, концентрације укупног холестерола, LDL холестерола и аполипопротеина В смањује ризик од настанка кардиоваскуларних догађаја и кардиоваскуларног морталитета.
Хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија
У мултицентричној, отвореној студији која је трајала 8 недеља са опционим продужењем различитог трајања било је укључено 335 пацијената, од којих је 89 имало хомозиготну фамилијарну хиперхолестеролемију. Код ових 89 пацијената, просечно смањење концентрације LDL холестерола је износило просечно 20%. Аторвастатин је примењен у дозама до 80 mg/дан.
Атеросклероза
У REVERSAL (енгл. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) студији је процењиван ефекат аторвастатина 80 mg/дан (интезивно смањење липида) и правастатина 40 mg/дан (стандардно смањење липида) код коронарне атеросклерозе код пацијената са коронарном болешћу срца помоћу интраваскуларног ултразвука (IVUS), током ангиографије. У овој рандомизованој, двоструко-слепој, мултицентричној, контролисаној клиничкој студији, IVUS је рађен на почетку и после 18 месеци код 502 пацијента. У аторвастатин групи (n=253) није дошло до прогресије атеросклерозе.
У групи која је примала аторвастатин, медијана промене процента укупног волумена атерома (примарни критеријум студије) изражена у процентима у односу на почетни волумен износила је - 0,4% (p=0,98) у аторвастатин групи и +2,7% (p=0,001) у правастатин групи (n=249). У поређењу са правастатином ефекти аторвастатина су били статистички значајни (p=0,02). Ефекат интензивног смањења концентрације липида посматрајући кардиоваскуларне крајње циљеве (endpoint) (нпр. потреба за реваскуларизацијом, нефатални инфаркт миокарда, коронарна смрт) није био проучаван у овој студији.
У аторвастатин групи, LDL холестерол је био смањен до средње вредности 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) од почетне концентрације 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), док је у правастатин групи, LDL холестерол био смањен до средње вредности 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) од почетне концентрације 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Аторвастатин је такође значајно смањио средњу вредност укупног холестерола за 34,1% (правастатин: -18,4%, p<0,0001), средњу вредност триглицерида за 20% (правастатин: -6,8%, p<0,0009), и средњу вредност аполипопротеина B за 39,1% (правастатин: -22,0%, p<0,0001).
Аторвастатин је повећао средње вредности HDL-холестерола за 2,9% (правастатин: +5,6%, p=није значајно). Вредност С реактивног протеина је смањен за 36,4% у групи која је примала аторвастатин у поређењу са смањењем од 5,2% у групи која је примала правастатин (p<0,0001).
Добијени резултати истраживања су постигнути са дозом од 80 mg. Због тога се они не могу екстраполирати на мање дозе.
Профили безбедности и подношљивости код обе групе пацијената су били упоредиви.
Утицај интензивног смањења концентрације липида на главне кардиоваскуларне исходе праћења није истраживан у овој студији. Због тога није јасан клинички значај ових резултата у односу на примарну и секундарну превенцију кардиоваскуларних догађаја.
Акутни коронарни синдром
У MIRACL студији (енгл. Myocardial Ishemia reduction with agressive Cholesterol Lowering), испитивана је примена аторвастатина у дози од 80 mg код 3086 пацијената са акутним коронарним синдромом (инфаркт миокарда без Q таласа или нестабилна ангина пекторис од којих је 1538 примало аторвастатин у дози од 80 mg дневно и 1548 је добијало плацебо. Терапија је започета током акутне фазе након хоспитализације и трајала је 16 недеља. Терапија аторвастатином у дози од 80 mg/дневно је продужила време појаве комбинованих примарних параметара студије, који су дефинисани као смрт услед било ког узрока, нефатални инфаркт миокарда без смртног исхода, срчани застој који је захтевао реанимацију или ангина пекторис са доказаном исхемијом срца која захтева хоспитализацију, указујући на смањење ризика за 16% (p=0,048).
На ово смањење је углавном утицало смањење поновне хоспитализације због ангине пекторис са доказом исхемије миокарда за 26% (p=0,018). Други секундарни параметри праћења исхода статистички нису постигли значајну вредност (укупно: плацебо: 22,2%, аторвастатин: 22,4%).
Безбедносни профил аторвастатина у MIRACL студији је био сличан оном који је описан у одељку 4.8.
Превенција кардиоваскуларних болести
Ефекат аторвастатина на коронарну болест срца са или без смртног исхода код хипертензивних пацијената старости од 40 до 79 година, који раније нису имали инфаркт миокарда нити су лечили ангину пекторис са укупним холестролом ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). испитиван је у рандомизираној, двоструко-слепој, плацебо-контролисаној студији под називом Студија срчаних исхода код Англо- скандинавских пацијената услед смањења концентрације липида (енгл. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm ASCOT-LLA). Сви пацијенти су имали најмање још 3 претходно дефинисана фактора кардиоваскуланог ризика: мушки пол, старост ≥ 55, пушење, дијабетес, породичну историју коронарне болести срца код рођака прве линије, однос укупног холестерола и HDL-холестерол >6, болест периферних крвних судова, хипертрофију леве коморе, претходни цереброваскуларни догађај, специфичне промене у ЕКG–у, протеинурију/албуминурију. Нису сви укључени пацијенти процењени као високо ризични за развој првог кардиоваскуларног догађаја.
Пацијенти су лечени антихипертензивном терапијом (базираном на амлодипину или атенололу) и или дозом од 10 mg аторвастатина дневно (n=5168) или плацебом (n=5137).
Eфекат примене аторвастатина на смањење апсолутног и релативног ризика је био:
| Догађај | Релативно смањењеризика (%) | Број догађаја (аторвастатин /плацебо) | Редукција апсолутногризика1 (%) | p- вредност |
| Фатална коронарна болест и нефатални инфарктУкупно кардиоваскуларних догађаја и процедуре реваскуларизацијеУкупно коронарних догађаја | 36%20%29% | 100/154389/483178/247 | 1,1%1,9%1,4% | 0,00050,00080,0006 |
1Засновано на разлици у грубој процени учесталости догађаја који су настали у току средњег периода праћења од 3,3 године.
Укупни морталитет и кардиоваскуларни морталитет нису значајно смањени (185 насупрот 212 догађаја, p=0,17 и 74 према 82 догађаја, p=0,51). У анализи подгрупа према полу (81% мушкараца, 19% жена), позитиван ефекат аторвастатина је уочен код мушкараца али не и код жена, вероватно због мање учесталости догађаја у женској подгрупи. Укупни и кардиоваскуларни морталитет је нумерички био већи код жена (38 према 30 и 17 према 12), али ово није било статистички значајно. Постојала је значајна терапијска интеракција почетне терапије антихипертензивима. Примарни циљ студије (фатална коронарна болест срца плус нефатални инфаркт миокарда) се значајно смањио применом аторвастатина код пацијената који су примали амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), али не и у групи која је била на терапији атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
У рандомизираној, двоструко-слепој, мултицентричној, плацебо контролисаној студији (енгл. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) био је испитиван утицај аторвастатина на кардиоваскуларну болест са или без смртног исхода са дијабетесом тип II, старости од 40-75 година
без претходне кардиоваскуларне болести у анамнези са концентрацијом LDL холестерол ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) и триглицерида ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Сви пацијенти су имали најмање 1 од следећих фактора ризика: хипертензија, активно пушење, ретинопатија, микроалбуминурија или макроалбуминурија.
Пацијенти су били на терапији или аторвастатином 10 mg дневно (n=1428) или на плацебу (n=1410) и просечно су праћени 3,9 година.
Ефекат терапије аторвастатином на смањење апсолутног и релативног ризика су били:
| Догађај | Смањење релативног ризика (%) | Број догађаја (аторвастатин према плацебо) | Смањење апсолутногризика1 (%) | p- вредност |
| Главни кардиоваскуларни догађаји | 37% | 83 према 127 | 3,2% | 0,0010 |
| (AIМ са или без смртног исхода, тихи | ||||
| IМ, акутна коронарна смрт, | ||||
| нестабилна ангина пекторис, CABG, | ||||
| PTCA, реваскуларизација, мождани | ||||
| удар шлог) | ||||
| Инфаркт миокарда (AIM са или без | 42% | 38 према 64 | 1,9% | 0,0070 |
| смртног исхода, тихи IM) | ||||
| Мождани удар (са или без смртног | 48% | 21 према 39 | 1,3% | 0,0163 |
исхода)
1Засновано на разлици у стопи догађаја који се дешавају током просечног периода праћења од 3,9 година.
AIМ = акутни инфаркт миокарда; CABG = коронарни артеријски бајпас графт; CHD = коронарна болест срца; IМ
=инфаркт миокарда; PTCA = перкутана транслуминална коронарна ангиопластика.
Није било доказа да на терапијски ефект код пацијената утичу пол, узраст или почетне концентрације LDL холестерола.
Уочен је позитивни тренд што се тиче стопе смртности (82 смртна исхода у плацебо групи према 61 смртни исход у аторвастатин групи р=0,0592).
Рекурентни мождани удар
У SPARCL (енгл. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) студији испитиван је утицај аторвастатина у дози од 80 mg дневно у поређењу са плацебом на мождани удар код 4731 пацијента који је имао мождани удар или TIA (транзиторни мождани удар) у последњих 6 месеци, без коронарне болести у анамнези. Пацијенти 60% мушког пола, старости од 21 до 92 године (просечна старост 63 године), имали су просечне почетне вредности LDL-a од 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Током терапије аторвастатином средња концентрација LDL холестерола је била 73 mg/dL (1,9 mmol/L), а током терапије плацебом 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Медијана праћења износила је 4,9 године.
Аторвастатин у дози од 80 mg дневно, смањује ризик од можданих удара са или без смртног исхода са 15% у односу на плацебо (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 или 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03
након прилагођавања у односу на почетне факторе). Морталитет свих узрока био је 9,1% (216/2365) у аторвастатин групи у поређењу са 8,9% (211/2366) у плацебо групи.
У post-hoc анализи, аторвастатин у дози од 80 mg је смањио инциденцу исхемијских можданих удара (218/2365, 9,2% према 274/2366, 11,6%, p=0,01) и повећао инциденцу хеморагијског удара (55/2365, 2,3% према 33/2366, 1,4%, p=0,02) у поређењу са плацебом.
-
Ризик од настанка хеморагијских можданих удара је био већи код пацијената који су пре уласка у студију имали хеморагијски мождани удар (7/45 за аторвастатин према 2/48 за плацебо; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), а ризик од исхемијског можданог удара је био сличан између група (3/45 за аторвастатин према 2/48 за плацебо; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
-
Ризик од настанка хеморагијског можданог удара био је већи код пацијената који су укључени у студију са претходним лакунарним инфарктом (20/708 за аторвастатин према 4/701 за плацебо; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), али ризик од исхемијских можданих удара је такође био мањи код ових пацијената (79/708 за аторвастатин према 102/701 за плацебо; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Могуће
да је укупни ризик од настанка можданог удара већи код пацијената са претходним лакунарним инфарктом који су били на терапији аторвастатином у дози од 80 mg/дневно.
Укупан морталитет је био 15,6% (7/45) у аторвастатин групи према 10,4% (5/48) у подгрупи пацијената са прележаним хеморагијским можданим ударом.
Укупна стопа смртности услед свих узрока била је 10,9% (77/708) у аторвастатин групи према 9,1% (64/701) у плацебо групи у подгрупи пацијената са прележаним лакунарним инфарктом.
Педијатријска популација
Хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија код педијатријских пацијената узраста од 6 до 17 година
Oтворенa студијa за процену фармакокинетике, фармакодинамике, безбедности и подношљивости аторвастатина а која је трајала 8 недеља извођена је код деце и адолесцената са генетски потврђеном хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом и основним вредностима LDL холестерола ≥ 4 mmol/L. Учествовало је укупно 39 деце и адолесцената, узраста од 6 до 17 година.
У кохортну групу A је укључено 15 деце, од 6 до 12 година Tanner 1 стадијума. У кохортну групу B је укључено 24 деце, од 10 до 17 година Tanner стадијума ≥2.
Иницијална доза аторвастатина је била 5 mg дневно у облику таблета за жвакање у кохорти A и 10 mg дневно у облику таблета у кохорти B. Дозвољено је да се доза аторвастатина удвостручи уколико код пацијента није достигнута циљна концентрација LDL-холестерола <3,35 mmol/L након 4 недеље и уколико се аторвастатин добро подноси.
Средње вредности концентрација LDL-холестерола, укупног холестерола, VLDL-а и аполипопротеина В су се смањиле до 2 недеље код свих пацијената. Код пацијената код којих је доза удвостручена, додатна смањења су уочена још у току прве 2 недеље, након прве процене, након повећања дозе. Просечно процентуално смањење липидних параметара је било слично у обе групе, без обзира да ли су пацијенти остали на почетним дозама или су им дозе удвостручене. У 8-ој недељи, просечно, проценат промене од основних вредности у концентрацијама LDL-холестеролa и укупног холестерола износио је око 40%, односно 30%, преко опсега изложености.
У другој отвореној студији у којој је учествовала једна група „single arm study“ са укупно 271 дететом мушког и женског пола са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом узраста од 6 до 15 година. Испитаници су примали аторвастатин у трајању до 3 године. Укључивање у студију је захтевало потврђену хетерозиготну фамилијарну хиперхолестеролемију и вредности LDL- холестерола ≥ 4 mmol/L (приближно 152 mg/dL). Студија је укључивала 139 деце са развијеним Tanner I стадијумом (обично узраста од 6 до10 година). Почетна доза аторвастатина је била 5 mg дневно у облику таблета за жвакање, једном дневно код деце узраста до 10 година. Код деце млађе од 10 година дозирање аторвастатина једном дневно је одпочето са 5 mg (таблете за жвакање). Код деце узраста 10 година и старијих почетно дозирање аторвастатином је било 10 mg једном дневно. Код све деце је било могуће титрирати дозу ка већим дозама како би се достигле циљне вредности LDL- холестерола < 3,35 mmol/L. Средња процењена доза код деце узраста од 6 до 9 година била је 19,6 mg а код деце узраста 10 година и старијих 23,9 mg.
Средња концентрација (+/- SD) LDL - холестерола је износила 6,12 (1,26) mmol/L што је приближно износило 233 (48) mg/dL. Видети табелу 3 у наставку текста за финалне резултате. Подаци су били конзистентни без икаквог ефекта лека на било који параметар раста и развоја (нпр. телесна висина, телесна маса, BMI, Tanner стадијум, процена истраживача укупног сазревања и развоја) код деце и адолесцената са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом лечених аторвастатином у периоду од 3 године. Није забележен никакав ефекат лека процењен од стране испитивача на висину, телесну масу, BMI према старости или полу након посете.
| Табела 3 Ефекти аторвастатина на смањење концентрације липида код адолесцената мушког и женског пола са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом (mmol/L) | ||||||
| Временски период од почетка студије | N | Укупни холестерол (S.D.) | LDLхолестерол (S.D.) | HDLхолестер ол (S.D.) | Tриглицери ди (S.D.) | Aпoлипопрот еин B (S.D.)# |
| Основна | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
| вредност | ||||||
| 30. месец | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
| 36. месец/завршетак | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
| „Месец 36/ЕТ“ укључује податке из финалне посете пацијената који су завршили учешће пре планираног временског периода од 36 месеци као и податке пацијената који су учествовали пуних 36 месеци;“*”= Месец 30 N за овај параметар је износио 207;“**”= основна вредност N за овај параметар је износила 270; “***” = Месец 36/ET N за овај параметар је износио 243;“#”=g/L за Apo B. | ||||||
Хетерозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија код педијатријских пацијената узраста од 10 до 17 година
У двоструко-слепој, плацебо контролисаној студији праћенoj отвореном фазом, 187 дечака и постменархалних девојчицa старости од 10 до 17 година (просечно 14,1 година) са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом или тешком хиперхолестеролемијом, је примало аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) током 26 недеља, а затим су сви примали аторвастатин још 26 недеља. Доза аторвастатина (1 дневно) је била 10 mg током прве 4 недеље и титрирана је до 20 mg уколико су вредности LDL холестерола биле >3,36 mmol/L. Аторвастатин je значајно смањио вредности укупног холестерола, LDL-холестерола, триглицерида и аполипопротеина В у плазми током 26-недељне двоструко-слепе фазе. Средње постигнуте вредности LDL холестерола су биле 3,38 mmol/L (опсег: 1,81-6,26 mmol/L) у аторвастатин групи у поређењу са 5,91 mmol/L (опсег: 3,93-9,96 mmol/L) у плацебо групи током 26- недељне двоструко-слепе фазе.
Додатна педијатријска студија аторвастатина и холестипола код пацијената са хиперхолестеролемијом старости од 10 до 18 година показала је да аторвастатин (N=25) изазива значајно смањење концентрације LDL холестерола у 26-ој недељи (p<0,05) у поређењу са холестиполом (N=31).
Compassionate use испитивање код пацијената са тешком хиперхолестеролемијом (укључујући хомозиготну хиперхолестеролемију) учествовало је 46 педијатријских пацијената који су третирана аторвастатином у дози која је била титрирана у складу са одговором (неки пацијенти су примали дозу од 80 mg аторвастатина дневно). Испитивање је трајало 3 године: вредност LDL холестерола је смањена за 36%.
Дугорочна ефикасност терапије аторвастатином у детињству за смањење морбидитета и морталитета у одраслом добу није утврђена.
Европска Агенција за лекове је укинула обавезу да се подносе резултати студија са аторвстатином код деце млађе од 6 година у терапији хетерозиготне хиперхолестеролемије, и код деце млађе од 18 година у терапији хомозиготне фамилијарне хиперхолестеролемије, комбиноване (мешовите) хиперхолестеролемије, примарне хиперхолестеролемије и у превенцији кардиоваскуларних догађаја (видети одељак 4.2. за информације о употреби код деце).
Ресорпција
Аторвастатин се брзо ресорбује након оралне примене; максимална концентрација у плазми (Cmax) јавља се након 1-2 сата након примене. Степен ресорпције се повећава сразмерно дози аторвастатина. Након оралне примене, биорасположивост аторвастатин филм таблета је 95% до 99% у поређењу са оралним раствором. Апсолутна биорасположивост аторвастатина износи око 12%, а системска биорасположивост инхибиторне активности HMG-CoA редуктазе је око 30%. Мала системска расположивост се објашњава пресистемским клиренсом у слузокожи гастоинтестиналног тракта и/или метаболизмом првог проласка кроз јетру.
Дистрибуција
Средњи волумен дистрибуције аторвастатина износи просечно 381 литар. Везивање аторвастатина за протеине плазме је ≥ 98%.
Биотрансформација
Аторвастатин се метаболише преко цитохрома P450 3A4 до орто- и парахидрокси деривате и различите производе бета-оксидације. Поред других путева ови производи се даље метаболишу глукуронидацијом. У in vitro условима, инхибиција HMG CoA редуктазе орто-и парахидрокси метаболита је еквивалентна инхибицији аторвастатином. Око 70% инхибиторног дејства на HMG CoA редуктазу у циркулацији приписује се активним метаболитима.
Елиминација
Аторвастатин се елиминише примарно преко жучи после хепатичког и/или екстрахепатичког метаболизма. Међутим, изгледа да аторвастатин не подлеже значајно ентерохепатичној циркулацији. Средње полувреме елиминације аторвастатина из плазме код људи износи просечно 14 сати. Полувреме инхибиторне активности за HMG CoA редуктазу просечно износи 20 до 30 сати због доприноса активних метаболита.
Аторвастатин је супстрат хепатичних транспортера, полипептида за пренос органских анjона 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболити аторвастатина супстрати су OATP1B1. Аторвастатин је такође препознат као супстрат ефлуксних транспортних П-гликопротеин (P-gp) и протеина резистенције рака дојке (енгл. breast cancer resistance protein, BCRP), што може ограничити интестиналну ресорпцију и билијарни клиренс аторвастатина.
Посебне популације
Старији пацијенти: Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми су веће код здравих старијих особа него код млађих одраслих особа. Међутим утицај аторвастатина на липиде је слично код старијих и младих популација пацијената.
Педијатриска популација: У отвореној студији која је трајала 8 недеља, Tanner стадијум 1 (N=15) и Tanner стадијум ≥2 (N=24) педијатријски пацијенти (узраста од 6 до 17 година) са хетерозиготном фамилијарном хиперхолестеролемијом и почетним концентрацијама LDL-холестерола ≥ 4 mmol/L добијала су таблете за жвакање од 5 или 10 mg или филм таблете од 10 или 20 mg аторвастатина, једном дневно. Телесна маса је била једина значајна коваријанта у популацијском фармакокинетичком моделу аторвастатина. Орални клиренс аторвастатина код педијатријских пацијената био је сличан као код одраслих када се прерачуна у односу на телесну масу. Конзистентно смањење концентрације LDL холестерола и укупног холестерола је уочено након излагања аторвастатину и о-хидроксиаторвастатину.
Пол: Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита код жена се разликују од оних код мушкараца (жене: просечно 20% веће вредности за Cmax и 10% мање за вредности ПИК-а). Ове разлике нису клинички значајне, нема клинички значајних разлика у дејству на липиде између мушкараца и жена.
Оштећење функције бубрега: Обољење бубрега не утиче на концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми или њиховом дејству на липиде.
Оштећење функције јетре: Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми су значајно повећане (око 16 пута већа вредност Cmax и око 11 пута већа вредност ПИК-а) код пацијената са хроничном алкохолном болешћу јетре (Child-Pugh B).
SLOC1B1 полиморфизам: Хепатично преузимање свих инхибитора HMG CoA редуктазе, укључујући и аторвастатин, укључује OATP1B1 транспортер. Код пацијената са SLCO1B1 полиморфизмом постоји ризик од повећане изложености аторвастатину, што може довести до повећаног ризика од појаве рабдомиолизе (видети одељак 4.4). Полиморфизам гена који кодира OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) повезан је са 2,4-пута већом изложености аторвастатину (ПИК) него код особа без овог
варијетета генотипа (c.521TT). Код ових пацијената је такође могуће генетски поремећенo хепатично преузимање аторвастатина. Могуће последице на ефикасност аторвастатина нису познате.
Farmaceutski podaci - TOREZ 20mg
Језгро таблете:
Лактоза, монохидрат/целулоза, микрокристална; Калцијум-карбонат, лаки;
Коповидон VA 64; Кросповидон; Кроскармелоза-натријум; Натријум-лаурилсулфат;
Силицијум-диоксид, колоидни, безводни; Талк;
Магнезијум-стеарат.
Филм (облога) таблете Opardy White Y -1 -7000:
Хипромелоза;
Tитан-диоксид (Е171); Полиетиленгликол 400.
ТОREZ, 10 mg, филм таблете:
2 године.
ТОREZ, 20 mg, филм таблете: ТОREZ, 40 mg, филм таблете 3 године.
ТОREZ, 10 mg, филм таблете:
Унутрашње паковање je PVC/PVdC/Al блистер. Сваки блистер садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налазе 3 блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.
ТОREZ, 20 mg, филм таблете:
Унутрашње паковање je PVC/PVdC/Al блистер. Сваки блистер садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налазе 3 блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.
ТОREZ, 40 mg, филм таблете,:
Унутрашње паковање је PVC/PVdC/Al блистер. Сваки блистер садржи 15 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налазе 2 блистера са по 15 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.
PDF dokumenti
Pakovanje i cena
Lista RFZO
DDD
JKL
Lista RFZO
DDD
JKL
2. Infarkt mozga (I63) - samo za pacijente koji su imali infarkt mozga kao prevencija ponovnog infarkta mozga.