Aricept® 5mg film tableta

Aricept film tablete su indikovane za simptomatsko lečenje blage do umereno teške Alchajmerove demencije.

Doziranje

Odrasli/starije osobe

Lečenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najmanje mesec dana da bi se omogućila procena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Posle kliničke procene jednomesečne primene leka u dozi od 5 mg dnevno, doza leka Aricept se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nisu ispitivane u kliničkim studijama.

Lečenje treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvaćenih smernica (npr. DSM IV, MKB 10). Lečenje donepezilom treba započeti samo ako postoji osoba koja se stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primenu leka. Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinička korist primene donepezila mora se procenjivati u redovnim vremenskim intervalima. Prekid lečenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu leka više nisu prisutni. Individualni odgovor na primenu donepezila ne može se predvideti.

Po prekidu lečenja lekom Aricept, zapaža se postepeno smanjenje korisnih efekata leka.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Aricept kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Slični režim doziranja može se primeniti i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, budući da to stanje ne utiče na klirens donepezil-hidrohlorida.

Zbog mogućeg povećanja izloženosti leku, u slučajevima blagog do umerenog oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2), povećanje doze treba prilagoditi individualnoj podnošljivosti leka. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Lek Aricept se uzima oralno, uveče, neposredno pre spavanja.

Kod pacijenata koji imaju poremećaj spavanja, uključujući abnormalne snove, noćne more ili nesanicu (videti odeljak 4.8), može se razmotriti uzimanje leka Aricept ujutru.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, piperidinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena leka Aricept nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oblikom Alchajmerove demencije, drugim vrstama demencije ili drugim oblicima oštećenja pamćenja (npr. opadanje kognitivnih funkcija izazvano starošću).

Anestezija

Aricept, kao inhibitor holinesteraze, verovatno može da pojača mišićnu relaksaciju izazvanu sukcinilholinom tokom anestezije.

Kardiovaskularna stanja

Zbog svog farmakološkog dejstva, inhibitori holinesteraze mogu imati vagotoničke efekte na srčanu frekvencu (npr. bradikardija). Potencijal za nastanak tog dejstva može da bude od posebnog značaja kod

pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome) ili drugim supraventrikularnim promenama sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok.

Zabeleženi su slučajevi sinkope i konvulzija. Tokom ispitivanja tih pacijenata, treba razmotriti mogućnost pojave srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Zabeleženi su postmarketinški izveštaji o produženju QTc intervala i pojavi Torsade de Pointes (videti odeljke 4.5 i 4.8). Savetuje se oprez kod pacijenata koji trenutno ili u porodičnoj anamnezi imaju produženje QTc intervala, kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji utiču na QTc interval, kao i kod pacijenata koji imaju relevantna kardiološka oboljenja (npr. nekompenzovana srčana insuficijencija, skorašnji infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećaj elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija). Može biti potreban klinički nadzor (praćenje EKG-a).

Gastrointestinalna stanja

Pacijente sa povećanim rizikom od nastanka ulkusa, npr. one sa anamnezom ulkusne bolesti ili one koji su na istovremenoj terapiji nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), treba kontrolisati da bi se otkrili odgovarajući simptomi. Ipak, kliničke studije sa primenom leka Aricept nisu pokazale povećanje učestalosti peptičkih ulkusa ili gastrointestinalnih krvarenja, u poređenju sa placebom.

Genitourinarna stanja

Iako nije zapaženo u kliničkim ispitivanjima leka Aricept, holinomimetici mogu izazvati opstrukciju izlaznog trakta mokraćne bešike.

Neurološka stanja

Konvulzije: izgleda da holinomimetici imaju izvesni potencijal da izazovu generalizovane konvulzije. Međutim, konvulzivna aktivnost može biti i manifestacija same Alchajmerove bolesti.

Holinomimetici imaju potencijal za pogoršanje ili izazivanje ekstrapiramidalnih simptoma.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Pojava NMS, potencijalno životno-ugrožavajućeg stanja koga karakteriše hipertermija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmenjena svest i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u serumu, veoma retko je zabeležena tokom primene donepezila, obično kod pacijenata koji su istovremeno primali antipsihotike. Dodatni znaci obuhvataju mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Kod pacijenata kod kojih se jave znaci i simptomi koji ukazuju na NMS, ili kod kojih se javi neobjašnjivo visoka telesna temperatura bez pratećih kliničkih manisfestacija NMS, terapiju treba prekinuti.

Respiratorna stanja

Zbog svog holinomimetičkog dejstva, inhibitore holinesteraza treba oprezno propisivati kod pacijenata sa astmom u anamnezi ili opstruktivnom bolešću pluća.

Primenu leka Aricept istovremeno sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze, agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema treba izbegavati.

Teško oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre.

Klinička ispitivanja smrtnosti kod vaskularnih demencija

Sprovedene su tri kliničke studije u trajanju od 6 meseci na pacijentima koji su zadovoljavali NINDS- AIREN kriterijume za moguću vaskularnu demenciju (VD). NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani da bi identifikovali pacijente čija se demencija javlja isključivo zbog vaskularnih uzroka, a da isključi pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvoj studiji stopa smrtnosti je bila 2/198 (1,0%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 5/206 (2,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 10 mg i 7/199 (3,5%) kod pacijenata na placebu. U drugoj studiji stopa smrtnosti je bila 4/208 (1,9%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 10 mg i 1/193 (0,5%) kod pacijenata na placebu. U trećoj studiji stopa smrtnosti je bila 11/648 (1,7%) kod

pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg i 0/326 (0%) kod pacijenata na placebu. Stopa smrtnosti za sve tri VD studije je numerički bila veća u grupi pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid (1,7%) u odnosu na placebo grupu (1,1%), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Većina smrtnih slučajeva kod ovih pacijenata u obe grupe (donepezil-hidrohlorid i placebo grupi), izgleda da su posledica vaskularnih uzroka koji se inače mogu očekivati kod starijih pacijenata sa vaskularnim bolestima. Analiza svih ozbiljnih fatalnih i nefatalnih vaskularnih neželjenih događaja pokazala je da ne postoji razlika između pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid i placebo grupe.

Sakupljene studije koje su proučavale Alchajmerovu bolest (n=4146) upoređene su sa drugim sakupljenim studijama demencije, uključujući vaskularne demencije (ukupno n=6888). Rezultati su pokazali da je stopa smrtnosti u placebo grupama numerički prevazilazila stopu smrtnosti u donepezil-hidrohlorid grupama.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Donepezil-hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Metabolizam donepezil-hidrohlorida se ne menja istovremenom primenom digoksina ili cimetidina. In vitro ispitivanja pokazuju da su citohrom P450, izoenzimi 3A4, a u maloj meri i 2D6, uključeni u metabolizam donepezila.

Studije interakcija lekova izvedene in vitro, pokazuju da ketokonazol i hinidin, inhibitori CYP3A4 i CYP2D6, inhibiraju metabolizam donepezila. Zato ti i drugi inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i eritromicin, kao i inhibitori CYP2D6, kao što je fluoksetin, mogu inhibirati metabolizam donepezila.

U studiji na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je povećao srednje vrednosti koncentracija donepezila za oko 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol, mogu smanjiti koncentraciju donepezila u plazmi.

Pošto nije poznat stepen inhibicije ili indukcije enzima, takve kombinacije lekova treba primenjivati oprezno. Donepezil-hidrohlorid ima potencijal da interferira sa lekovima koji imaju antiholinergičku aktivnost. Takođe, postoji i potencijal za sinergističko dejstvo sa istovremeno primenjivanim lekovima kao što je sukcinilholin, drugi neuromuskularni blokatori ili holinergički agonisti, kao i beta blokatori koji deluju na sprovodni sistem srca.

Slučajevi produženja QTc intervala i pojave Torsade de Pointes zabeleženi su prilikom primene donepezila. Savetuje se oprez kada se donepezil primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval, što može zahtevati klinički nadzor (praćenje EKG-a). Primeri ovakvih lekova obuhvataju:

• Antiaritmike klase IA (npr. hinidin)

• Antiaritmike klase III (npr. amjodaron, sotalol)

• Pojedine antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

• Druge antipsihotike (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon)

• Pojedine antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni donepezila kod trudnica.

Studije na eksperimentalnim životinjama nisu pokazale teratogeni efekat, ali je utvrđeno da donepezil- hidrohlorid ispoljava perinatalnu i postnatalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Aricept ne treba primenjivati u trudnoći osim ako nije jasno neophodan. Dojenje

Donepezil se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid izlučuje u majčino mleko i ne postoje studije na ženama koje doje. Stoga, žene koje uzimaju donepezil ne treba da doje.

Donepezil ima neznatan ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Demencija smanjuje sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pored toga, donepezil može da izazove zamor, vrtoglavicu i grčeve u mišićima, uglavnom pri započinjanju lečenja ili povećanju doze. Ordinirajući lekar treba rutinski da proceni sposobnost pacijenata koji se leče donepezilom da li mogu da nastave sa upravljanjem vozilima ili rukovanjem komplikovanijim mašinama.

Najčešća neželjena dejstva su proliv, mišićni grčevi, zamor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Neželjene reakcije zabeležene kao češće u poređenju sa izolovanim slučajevima, navedene su u nastavku teksta, prema klasi sistema organa i učestalosti. Neželjena dejstva su prema učestalosti ispoljavanja definisana na sledeći način:

• Veoma često (≥ 1/10)

• Često (≥ 1/100 do < 1/10)

• Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

• Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

• Veoma retko (< 1/10000)

• Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznato
  Infekcije iinfestacije		Prehlada
  Poremećaji metabolizma iishrane		Anoreksija
  Psihijatrijski poremećaji		Halucinacije** Agitacija** Agresivno ponašanje** Abnormalni snovi i noćnemore**				Povećanje libida Hiperseksual- nost
  Poremećaji		Sinkopa*	Konvulzije*	Ekstrapirami	Neuroleptički	Pleurototonus

  nervnog sistema		VrtoglavicaNesanica		dalnisimptomi	malignisindrom	(Pisa sindrom)
  Kardiološki poremećaji			Bradikardija	SA blok AV blok		Različiti oblici tahikardija, uključujući Torsade de Pointes i produženje QT intervala na elektrokardiogramu
  Gastrointestinal ni poremećaji	Proliv Mučnina	Povraćanje Abdominalne smetnje	Gastrointesti- nalno krvarenje Gastrični i duodenalni ulkusiHipersekrecija salive
  Hepatobilijarni poremećaji				Disfunkcija jetreuključujući i hepatitis***
  Poremećaji kože ipotkožnog tkiva		Osip Svrab
  Poremećaji mišićno- koštanog sistema ivezivnog tkiva		Grčevi u mišićima			Rabdomioliza****
  Poremećaji bubrega i urinarnogsistema		Inkontinencija urina
  Opšti poremećaji i reakcije namestu primene	Glavobolja	Zamor Bol
  Ispitivanja			Manji porast koncentracije mišićne kreatin kinazeu serumu
  Povrede, trovanja iproceduralne komplikacije		Nezgode, uključujući padove

  * Kod ispitivanja pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba razmotriti mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza (videti odeljak 4.4).

  ** Izveštaji o halucinacijama, abnormalnim snovima, noćnim morama, agitaciji i agresivnom ponašanju ukazuju da su sve promene nestale smanjivanjem doze ili obustavljanjem primene leka.

  *** U slučajevima neobjašnjive disfunkcije jetre, treba razmotriti prekid primene leka Aricept.

  **** Pojava rabdomiolize je prijavljivana nezavisno od pojave neuroleptičkog malignog sindroma, i bila je vremenski blisko povezana sa inicijalnom primenom donepezila ili povećanjem njegove doze.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Procenjena prosečna letalna doza donepezil-hidrohlorida posle oralne primene pojedinačne doze leka kod miševa i pacova je 45 mg/kg, odnosno 32 mg/kg. To su doze koje su oko 225, odnosno 160 puta veće od maksimalno preporučene doze za ljude koja iznosi 10 mg/dan. Dozno-zavisni znaci holinergičke stimulacije zabeleženi su kod eksperimentalnih životinja, npr. smanjena spontana pokretljivost, zauzimanje ležećeg položaja, teturavo kretanje, lakrimacija, kloničke konvulzije, depresija disanja, salivacija, mioza, fascikulacije, kao i sniženje telesne temperature.

Predoziranje inhibitorima holinesteraze može dovesti do holinergičke krize koja se manifestuje teškom mučninom, povraćanjem, salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, depresijom disanja, kolapsom i konvulzijama. Moguća je slabost mišića koja može dovesti do smrti ako su zahvaćeni respiratorni mišići.

Kao i kod svakog predoziranja, preporučuje se primena opštih potpornih mera. Antiholinergici tercijarne strukture, kao što je atropin, mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja lekom Aricept. Preporučuje se intravenska primena atropin-sulfata titriranjem doze: početna doza je 1,0 - 2,0 mg i.v., a naredne doze baziraju se na kliničkom odgovoru. Atipični efekti na krvni pritisak i srčanu frekvencu opisani su kod drugih holinomimetika kada se primene zajedno sa antiholinergicima kvaternerne strukture, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).