Eltrombopag SK 50mg film tableta

Lek Eltrombopag SK je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP) koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Eltrombopag SK je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata od 1 godine i starijih sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Eltrombopag SK je indikovan za terapiju trombocitopenije kod odraslih pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Eltrombopag SK je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije (TAA) kod odraslih pacijenata koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su pretretirani i nepodesni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1).

Terapija eltrombopagom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju hematoloških pacijenata ili ima iskustva u lečenju hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Dozu eltrombopaga treba individualno prilagoditi svakom pacijentu, prema broju trombocita u krvi. Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju* može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu nego formulacija tablete (videti deo 5.2). Kada pacijent prelazi sa formulacije tablete na formulaciju praška za oralnu suspenziju, potrebno je pratiti broj trombocita jednom nedeljno u toku 2 nedelje.

Imunska (idiopatska) trombocitopenija

Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita

≥50000/mikrolitru.

Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita. Eltrombopag se ne sme koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita je obično povećan unutar 1 do 2 nedelje nakon započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjen unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina

Preporučena početna doza leka Eltrombopag SK je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, terapiju lekom Eltrombopag SK treba započeti redukovanom dozom 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

*Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu treba prilagoditi kako bi se postigao i održao broj trombocita

≥ 50000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Dnevna doza 75 mg se ne sme prekoračiti.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kao što je naznačeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS) jednom nedeljno, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.

Tabela 1. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa ITP

*Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.

• Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili primenu doze 25 mg svaki drugi dan.

  Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. Shodno tome treba prilagoditi dozu ostalih lekova za lečenje ITP, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

  Potrebno je sačekati najmanje dve nedelje, kako bi se utvrdio efekat prilagođavanja doze na broj trombocita pacijenta, a pre razmatranja ponovnog prilagođavanja doze.

  Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.

  Prekid terapije

  Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se broj trombocita ne poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja, nakon četiri nedelje terapije eltrombopagom u dozi 75 mg jednom dnevno.

  Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija ovim se uključuje procena koja se odnosi na splenektomiju. Ponovna pojava trombocitopenije je moguća nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

  Hronični hepatitis C (HCV) udružen sa trombocitopenijom

  Pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa antiviroticima, za detalje o važnim informacijama o bezbednosti ili kontraindikacijama potrebno je videti kompletne Sažetke karakteristika leka pojedinih lekova koji se istovremeno primenjuju.

  U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita obično počinje da se povećava unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebne za započinjanje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj terapije treba da bude održavanje broja trombocita na vrednosti koja sprečava rizik od komplikacija krvarenja, koji je obično oko 50000-75000/mikrolitru. Broj trombocita > 75000/mikrolitru treba izbegavati. Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je dovoljna za postizanje ciljeva.

  Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.

  Početni režim doziranja

  Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom 25 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa HCV istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno korigovati dozu leka (videti odeljak 5.2).

  Praćenje i prilagođavanje doze

  Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake 2 nedelje, ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Svake nedelje je potrebno pratiti broj trombocita pre početka antivirusne terapije. Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti, stoga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti tabelu 2).

  Tokom antivirusne terapije, po potrebi treba prilagoditi dozu eltrombopaga kako bi se izbeglo smanjenje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje bi pacijentima moglo da predstavlja rizik za krvarenje (videti tabelu 2). Tokom antivirusne terapije potrebno je pratiti broj trombocita svake nedelje, do postizanja stabilnog broja trombocita, koji je obično oko 50000-75000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi jednom mesečno. Potrebno je razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti. Sačekajte 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze.

  Doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno se ne sme prekoračiti.

  Tabela 2. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om tokom antivirusne terapije

  Broj trombocita	Prilagođavanje doze ili odgovora
  < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2nedelje terapije	Povećati dnevnu dozu za 25 mg, do najviše 100 mg/dan.
  ≥ 50000/mikrolitru do≤ 100000/mikrolitru	Primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi sesprečilo smanjivanje doze peginterferona.
  > 100000/mikrolitru do≤ ↔0000/mikrolitru	Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi seprocenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦.
  > 150000/mikrolitru	Obustaviti terapiju eltrombopagom; povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.Kada broj trombocita bude opet ≤ 100000/mikrolitru, ponovo započeti sa terapijom, dnevnom dozom umanjenom za 25 mg*.

  * Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje doziranja 25 mg svakog drugog dana.

• Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti, stoga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.

  Prekid terapije

  Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započinjanje antivirusne terapije.

  Terapiju eltrombopagom treba prekinuti nakon prekidanja antivirusne terapije, osim ukoliko nije opravdano drugačije. Prekid terapije je obavezan i kod odgovora sa preteranim porastom broja tombocita ili kod izrazitih abnormalnosti testova funkcije jetre.

  Teška aplastična anemija

  Početni režim doziranja

  Započeti terapiju eltrombopagom u dozi 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa postojećim citogenetskim abnormalnostima na hromozomu 7.

  Praćenje i prilagođavanje doze

  Hematološki odgovor zahteva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i može trajati do 16 nedelja nakon početka terapije eltrombopagom (videti odeljak 5.1). Podesite dozu eltrombopaga povećavanjem doze za 50 mg svake 2 nedelje prema potrebi radi postizanja ciljnog broja trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Pacijentima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, treba povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećavanja doze za 50 mg. Ne sme se prekoračiti doza 150 mg dnevno. Redovno pratite kliničko laboratorijske testove krvi i jetre tokom terapije eltrombopagom i promenite režim doziranja eltrombopaga na osnovu broja trombocita kao što je prikazano u tabeli 3.

  Tabela 3. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom

  Broj trombocita	Prilagođavanje doze ili odgovora
  < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije	Povećati dnevnu dozu za 50 mg, do maksimalnih 150 mg/dnevno.Pacijentima koji uzimaju 25 mg dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećanja ukupne doze za 50 mg.
  ≥ 50000/mikrolitru do≤ 150000/mikrolitru	Koristiti najmanju dozu eltrombopaga radi održavanja broja trombocita.
  > 150000/mikrolitru do≤ ²0000/mikrolitru	Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 nedelje zaprocenu efekata ove ili naknadnih prilagođavanja doza.
  > 250000/mikrolitru	Prekinuti primenu eltrombopaga; najmanje tokom jedne nedelje.Kada broj trombocita dostigne ≤ 100000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju dozom smanjenom za 50 mg.

  Smanjenje doze za pacijente s odgovorom u sve tri krvne loze (leukociti, eritrociti, trombociti)

  Kod pacijenata koji su postigli odgovor sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedelja: doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.

  Ako broj ćelija ostane stabilan posle 8 nedelja pri smanjenoj dozi, treba prekinuti terapiju eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj trombocita padne < 30000/mikrolitru, hemoglobin < 9 g/dL ili ANC < 0,5 x 10⁹/L može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodno efektivnom dozom.

  Prekid terapije

  Ako se nije pojavio hematološki odgovor nakon 16 nedelja terapije eltrombopagom, prekinite terapiju. Ako se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, potrebno je proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (videti odeljak 4.4 i 4.8). Prekomeran odgovor u broju trombocita (kao što je navedeno u tabeli 3) ili značajne abnormalnosti u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtevaju prekid terapije eltrombopagom (videti odeljak 4.8).

  Posebne populacije

  Oštećenje funkcije bubrega

  Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno korigovati dozu leka. Kod navedene grupe pacijenata potreban je oprez i pažljivo praćenje tokom terapije eltrombopagom, na primer određivanje serumskog kreatinina i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).

  Oštećenje funkcije jetre

  Eltrombopag se ne sme primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi već poznati rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).

  Ukoliko se primena eltrombopaga smatra neophodnom za pacijente sa ITP sa oštećenjem jetre, početna doza treba da bude 25 mg, jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebno je sačekati 3 nedelje pre povećavanja doze.

  Kod pacijenata sa trombocitopenijom i hroničnim HCV i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor

  ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze leka. Pacijenti sa hroničnim HCV i teškom aplastičnom anemijom treba da započnu terapiju eltrombopagom u dozi 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebno je sačekati 2 nedelje pre povećanja doze.

  Kod pacijenata sa trombocitopenijom sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koji su na terapiji eltrombopagom, ili tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenata sa HCV na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih dejstava, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (videti odeljke 4.4 i 4.8).

  Starije osobe

  Ne postoji dovoljno podataka o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP starosti ≥ 65 godina i starijih i nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa ITP starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, nisu ustanovljene klinički značajne razlike u bezbednosti primene eltrombopaga između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata. Druga zabeležena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali povećana osetljivost nekih starijih pacijenata se ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).

  Ne postoji dovoljno podataka o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV i TAA starijih od 75 godina. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

  Istočno/jugositočnoazijski pacijenti

  Kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one koji imaju oštećenje funkcije jetre, treba započeti terapiju dozom eltrombopaga 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

  Potrebno je nastaviti praćenje broja trombocita kod ove grupe pacijenata i dalje prilagođavanje doze treba nastaviti prema standardnim kriterijumima.

  Pedijatrijska populacija

  Primena eltrombopaga se ne preporuučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP, zbog nedeovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitits C (HCV) nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

  Način primene

  Za oralnu upotrebu.

  Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon bilo kog od sledećih proizvoda - antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi koji sadrže kalcijum), mineralni suplementi koji sadrže polivalentne katjone (gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (videti odeljak 6.1).

Kod pacijenata sa HCV i trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koje je definisano malom koncentracijom albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (MELD)

≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonu, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalno fatalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje. Pored toga, korist od primene terapije prema udelu postignutog održanog virološkog odgovora (SVR) u poređenju sa placebom bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35 g/L) kada je upoređeno sa celokupnom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započne isključivo lekar koji ima iskustvo u lečenju uznapredovalog HCV, i samo onda kada rizik od trombocitopenije ili prekidanje antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenta.

Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primena eltrombopaga može poremetiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).

Serumski ALT, AST i bilirubin treba da budu izmereni pre započinjanja terapije eltrombopagom, svake 2 nedelje tokom prilagođavanja doze i jednom mesečno nakon postizanja stabilne doze leka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je bilirubin povećan, potrebno je sprovesti određivanje frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti serumskih testova jetre van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti serumskih testova jetre van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se ne poprave, stabilizuju ili vrate na referentne vrednosti.

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju (≥ 3x gornja granica normalnih vrednosti (GGN) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3x vrednost izmerena pre početka terapije, kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza) i ako je to povećanje:

• progresivno, ili

• perzistentno tokom ≥ 4 nedelje, ili

• udruženo sa povećanim vrednostima direktnog bilirubina, ili

• udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.

Potrebno je povećati mere opreza prilikom davanja eltrombopaga pacijentima koji imaju dijagnostikovanu bolest jetre. Kod pacijenata sa ITP i TAA potrebno je korišćenje manjih početnih doza eltrombopaga, kao i pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je pratiti pacijente sa početnim malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10.

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz proširenih vena, spontani bakterijski

peritonitis) zabeležena je češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa početnom malom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Pored toga, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR u poređenju sa placebom bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35g/L) kada je upoređeno sa celokupnom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacije jetre. Potrebno je koristiti Sažetak karakteristika leka za određeni interferon za kriterijume koji se odnose na prekid terapije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se prekine i antivirusna terapija zbog dekompenzacije jetre.

Trombotički/tromboembolijski događaji

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV koji primaju terapiju zasnovanu na interferonu (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom i 6 od 484 pacijenata (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijske događaje (TED). Zabeležene trombotički/tromboembolijski događaji uključvali su i venske i arterijske događaje. Većina TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja studije. Tromboza portne vene je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata lečenih eltrombopagom u odnosu na < 1% za grupu sa placebom). Nije bilo specifične vremenske povezanosti između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova TED.

Povećan rizik pojave TED utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku pripreme za invazivnu intervenciju primali eltrombopag u dozi 75 mg, jednom dnevno tokom dve nedelje. TED je doživelo šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte) i dvoje od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Pet od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo trombotičke komplikacije pri broju trombocita > 200000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivnu intervenciju.

U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, kod pacijenata sa ITP, tromboembolijski događaji su uočeni kod smanjenih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Oprez je potreban prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući, ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, malignitete, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, operaciju/traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita premašuje ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od tromboembolijskih događaja bilo koje etiologije.

U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nije bilo prepoznatih TED, međutim, rizik od tih događaja se ne može isključiti u ovoj populaciji pacijenata zbog ograničenog broja izloženih pacijenata. S obzirom da je za pacijente s teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) indikovana najveća odobrena doza i zbog prirode reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.

Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi očekivani rizik od tromboze vene porte. Ukoliko se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez pri primeni eltrombopaga kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon prekida terapije eltrombopagom

Po prekidu terapije eltrombopagom kod pacijenata sa ITP, najverovatnije će se ponovo javiti trombocitopenija. Nakon prekida terapije eltrombopagom, broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje kod većine pacijenata, što povećava rizik od krvarenja i u nekim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova. Preporuka je da ukoliko se prekida terapija eltrombopagom, lečenje ITP treba nastaviti prema važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili davanje trombocita. Tokom 4 nedelje, nakon prekida terapije eltrombopagom, broj trombocita treba pratiti nedeljno.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV, veća incidenca gastrointestinalnog krvarenja, uključujući ozbiljne i fatalne slučajeve, bila je prijavljena nakon prekida terapije peginterferonom, ribavirinom i eltrombopagom. Nakon prekida terapije, pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova gastrointestinalnog krvarenja.

Formiranje retikulina koštane srži i rizik od fibroze koštane srži

Primena eltrombopaga može povećati rizik od nastanka ili progresije stvaranja retikulinskih vlakana unutar koštane srži. Još uvek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).

Pre početka terapije eltrombopagom, detaljno treba ispitati razmaz periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških abnormalnosti ćelija. Nakon uspostavljanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku (KKS) sa leukocitarnom formulom (WBC). Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, treba ponoviti razmaz periferne krvi radi otkrivanja novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti ćelija (npr. eritrociti u obliku suze ili eritrociti sa prisutnim jedrom, nezreli leukociti) ili pojave citopenije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti ili citopenije i razmotriti odluku o biopsiji koštane srži, uključujući i bojenje uzorka za otkrivanje fibroze.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetinskih ćelija, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita. TPO-R su predominantno prezentovani na površini ćelija mijeloidne loze. Za agoniste TPO-R postoji zabrinutost da bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematopoetskih maligniteta, kao što je MDS.

U kliničkim studijama sa TPO-R agonistima kod pacijenata sa MDS pronađeni su slučajevi sa prolaznim povećanjem broja blastnih ćelija i postoje izveštaji o slučajevima progresije MDS u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).

Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP i TAA treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod starijih od 60 godina.

Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga nije utvrđena kod trombocitopenije koja je posledica MDS. Eltrombopag se ne sme koristiti izvan kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS.

Citogenetske abnormalnosti i progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA:

Poznato je da se citogenetske abnormalnosti mogu javljati kod pacijenata sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijentaa sa TAA. U kliničkoj studiji faze

II refraktorne TAA sa eltrombopagom sa početnom dozom 50 mg/dan (koja se povećava svake 2 nedelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), incidenca novih citogenetskih abnormalnosti je zabeležena kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (njih 4 je imalo promene u hromozomu 7)]. Srednje vreme studije za citogenetske abnormalnosti je bilo 2,9 meseci.

U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom i dozom 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gde je kod 3 slučaja bilo promena u hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata je imalo normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata je imalo citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom a jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.

U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je imalo postavljenu dijagnozu MDS. Srednje vreme postavljanja dijagnoze je bilo 3 meseca od početka terapije eltrombopagom.

Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili previše tretirani prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se ispitivanje koštane srži aspiracijom na citogene pre započinjanja terapije eltrombopagom, u 3. mesecu terapije i 6 meseci nakon toga. Ukoliko se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.

Promene na očima

Katarakta je uočena u toksikološkim studijama sa eltrombopagom kod glodara (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV koji primaju interferon (n=1439), napredovanje već postojeće katarakte ili pojava katarakte je zabeležena kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 5% pacijenata iz grupe koja je dobila placebo. Retinalna hemoragija, najčešće 1. ili 2. stepena, zabeležena je kod pacijenata sa HCV koji su primili interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Hemoragije su se desile na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuju se rutinski oftalmološki pregledi pacijenta.

Produženje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim studijama pacijentima sa ITP i pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV. Klinički značaj ovih produženja QTc nije poznat.

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom

Ukoliko dođe do izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatnog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući i povećanje retikulina u koštanoj srži.

Pedijatrijska populacija

Gore navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju. Interferencija sa laboratorijskim testovima

Eltrombopag je izrazito obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa nekim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji su uzimali eltrombopag, prijavljena je promena boje seruma i interferencija sa ukupnim bilirubinom i testovima za kreatinin. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistetni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u utvrđivanju validnosti rezultata.

Lek Eltrombopag SK sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, i suštinski je „bez natrijuma“.

Uticaj eltrombopaga na druge lekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

Primena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina, koji je supstrat za OATP1B1 i BCRP kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi C^max 103% (90% interval pouzdanosti: 82%, 126%) i PIK^0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti [CI]: 42%, 69%). Interakcije se takođe očekuju i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Treba razmotriti smanjenje doze statina, kada se primenjuju u kombinaciji sa eltrombopagom i obratiti pažnju na pojavu mogućih neželjenih reakcija statina (videti odeljak 5.2).

Supstrati OATP1B1 i BCRP

Potreban je oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP(npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).

Supstrati citohroma P450

U studijama na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor, što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi 75 mg jednom dnevno, tokom 7 dana kod 24 zdrave osobe muškog pola nije dovela do inhibicije ili indukcije metabolizma ispitivanih supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se eltrombopag i supstrati CYP450 primenjuju istovremeno (videti odeljak 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se eltrombopag primenjuje u kombinaciji sa telaprevirom ili boceprevirom. Primena pojedinačne doze eltrombopaga 200 mg u kombinaciji sa telaprevirom u dozi 750mg svakih 8 sati nije promenila koncentraciju telaprevira u plazmi.

Primena pojedinačne doze eltrombopaga 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi 800 mg svakih 8 sati nije promenila PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali mu je povećala Cmax za 20%, a smanjila Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja Cmin nije utvrđen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV.

Uticaj drugih lekova na eltrombopag

Ciklosporin

Smanjenje izloženosti eltrombopagu je primećeno pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama 200 mg i 600 mg (videti odeljak 5.2). Istovremena primena sa 200 mg ciklosporina smanjila je C^max eltrombopaga za 25% i PIK^0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena ciklosporina u dozi 600 mg smanjuje C^max eltrombopaga za 39% i PIK^0-∞ eltrombopaga za 24%.

Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta ponaosob (videti odeljak 4.2). Broj trombocita treba pažljivo pratiti najmanje jednom nedeljno

tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. U zavisnosti od broja trombocita, možda će biti potrebno povećati dozu eltrombopaga.

Polivaletntni katjoni (stvaranje helata)

Polivalentni katjoni, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink sa eltrombopagom stvaraju helate. Primena pojedinačne doze eltrombopaga 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentni katjon (1524 mg aluminijum-hidroksida i 1425 mg magnezijum-karbonata) smanjuje koncentraciju eltrombopaga u plazmi PIK^0-∞ za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Antacidi, mlečni proizvodi i drugi proizvodi koji sadrže polivalentne katjone, kao što su mineralni suplementi, moraju se davati najmanje četiri sata pre ili dva sata nakon primene eltrombopaga, da bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled stvaranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primena eltrombopaga i lopinavira/ritonavira (LPV/RTV) može izazvati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih dobrovoljaca, pokazalo je da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga 100 mg u kombinaciji sa ponavljanom dozom 400 mg lopinavira/ 100 mg ritonavira dva puta dnevno, dovodi do smanjenja koncentracije eltrombopaga u plazmi PIK^(0-∞) za 17% (90% interval poverenja: 6,6%, 26,6%). Iz tog razloga treba povećati oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i LPV/RTV. Broj trombocita treba pažljivo pratiti prilikom uvođenja ili prekida terapije lopinavirom/ritonavirom radi prilagođavanja doze eltrombopaga.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag se metaboliše različitim putevima uključujući i CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi; dok lekovi koji inhibiraju ili indukuju više enzima imaju mogućnost dapovećaju (npr. fluvoksamin) ili smanjuju (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati farmakokinetičkih interakcija lek-lek pokazali su da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira 800 mg svakih 8 sati ili 750 mg telaprevira svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga 200 mg nije promenila koncentraciju eltrombopaga u plazmi u klinički značajnoj meri.

Lekovi za terapiju ITP

Lekovi koji se koriste u terapiji ITP u kombinaciji sa eltrombopagom, a koji su ispitivani u kliničkim ispitivanjima uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobulin. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videti odeljak 4.2).

Interakcija sa hranom

Primena eltrombopag tableta ili praška za oralnu suspenziju sa obrokom koji ima veliki sadržaj kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode) značajno smanjuje PIK^0-∞ i C^max. eltrombopaga u plazmi.

Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili hrane sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma] nije dovela do promene izloženosti eltrombopagu u plazmi u klinički značajnoj meri (videti odeljak 4.2).

Primena 50 mg eltrombopag tableta u pojedinačnoj dozi zajedno sa standardnim visokokaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti koji je uključivao mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK^0-∞ eltrombopaga u plazmi za 59% i Cmax za 65%.

Primena pojedinačne doze 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju zajedno sa obrokom

sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim sadržajem masti i umerenom kalorijskom vrednošću, smanjuje srednje vrednosti PIK^0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i Cmax za 79%. Ovo smanjenje izloženosti je manje izraženo kada se pojedinačna doza 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju primeni 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK^0-∞ je smanjena za 20% i srednji C^max za 14%).

Hrana siromašna kalcijumom [< 50 mg kalcijuma] kao što je voće, nemasna šunka, govedina, voćni sokovi koji nisu obogaćeni (nisu dodati kalcijum, magnezijum, gvožđe), sojino mleko koje nije obogaćeno i žitarice koje nisu obogaćene, ne utiču značajno na koncentracije eltrombopaga u plazmi, bez obzira na količinu kalorija ili sadržaj masti u ovim namirnicama (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Trudnoća

Podaci o upotrebi eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost leka (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.

Primena leka Eltrombopag SK se ne preporučuje tokom trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu /kontracepcija kod muškaraca i žena

Primena leka Eltrombopag SK se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koristekontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da je moguće da se eltrombopag izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3); stoga se rizik po odojče ne može isključiti. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom Eltrombopag SK, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.

Plodnost

Prilikom izlaganja dozi leka koja je uporediva sa onom kod ljudi nema uticaja na plodnost kod mužjaka i ženkipacova. Međutim rizik kod ljudi se ne može isključiti (videti odeljak 5.3).

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenta da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.

Sažetak bezbednosnog profila

Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Bezbednost eltrombopaga je ispitivana kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih otvorenih studija (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak

5.1). Pacijenti su dobijali studijski lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: mučninu, dijareju, povećane vrednosti alanin amonitransferaze i bol u leđima.

Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) koji su prethodno lečeni od ITP je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila dvodelna, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u periodu randomizacije u studiji. PETIT (TRA108062) je bila trodelna, kohortna, otvorena i dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), tokom 7 nedelja. Profil neželjenih reakcija je bio uporediv sa profilom viđenim kod odraslih osoba uz neke dodatne neželjene reakcije koje su obeležene znakom ^♦ u tabeli ispod. Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih ITP pacijenata uzrasta od 1 godine i starijih (≥3% i više od placeba) bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, abdominalni bol, orofaringealni bol, zubobolja i rinoreja.

Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata

U studiji ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studiji ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije kojima se procenjivala efikasnost i bezbednost eltrombopaga kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV infekcijom koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U studijama sa HCV bezbednosna populacija se sastojala od svih randomizovanih pacijenata koji su dobijali lek iz dvostruko slepe studije tokom drugog dela ENABLE 1 (terapija eltrombopagom kod n=450, terapija placebom kod n=232) i ENABLE 2 (terapija eltrombopagom kod n=506, terapija placebom kod n=252). Pacijenti su analizirani prema terapiji koju su dobijali (ukupna bezbednosna populacija iz dvostruko slepe studije, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najvažnije identifikovane ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, anemiju, smanjenje apetita, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, zamor, bolest sličnu gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.

Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata

Bezbednost primene eltrombopaga kod teške aplastične anemije procenjena je u otvorenoj studiji sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 11 pacijenata (26%) bilo na terapiji >6 meseci i 7 pacijenata (16%) bilo na terapiji

>1 godine (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealni bol, curenje iz nosa, mučninu, dijareju, abdominalni bol, povećane vrednosti transaminaza, artralgiju, bolove u ekstremitetima, mišićne spazme, zamor i pireksiju.

Lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520), kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (n=43) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ispitivana populacija sa ITP

• Dodatne neželjene reakcije zabeležene u pedijatrijskim studijama (uzrasta 1 do 17 godina).

† Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotranferaze mogu da se jave istovremeno ali sa nižom učestalošću.

‡ Grupisan termin sa uključenim terminima akutni bubrežni poremećaj i bubrežna insuficijencija

Ispitivana populacija sa HCV (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)

† Grupisan termin sa uključenim terminima oligurija, bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije bubrega

Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Trombotički/Tromboembolijski događaji (TED)

Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa hroničnom ITP koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisana i 2 nekontrolisana klinička ispitivanja, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TED (navedene redosledom prema učestalosti opadanja): tromboza dubokih vena (n=6), plućna embolija (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), embolija (n=1) (videti odeljak 4.4).

U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbednosna populacija), tokom 2 nedelje terapije, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata, koji su primali terapiju eltrombopaga, sa hroničnim oboljenjem jetre, a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživelo je 7 TED sistema vene porte i 2 od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom doživelo je 3 TED. Pet od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo TED pri broju trombocita

>200000/mikrolitru.

Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod ispitanika koji su doživeli TED sa izuzetkom broja trombocita

≥200000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).

U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, a 6 od 484 pacijenata (1%) u placebo grupi doživelo je TED. Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata lečenih eltrombopagom naspram < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz proširenih vena, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa početnom malom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacija jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).

Hepatotoksičnost

U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP kod pacijenata koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT, AST i bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).

Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP, zabeležene su vrednosti ALT ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.

U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV, zabeležene su vrednosti ALT ili AST ≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenata koji primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Vrednost ukupnog bilirubina ≥ 1,5 x GGN je prijavljena kod 76% pacijenata iz grupe koja je lečena eltrombopagom i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.

Trombocitopenija nakon prekida terapije

U 3 kontrolisana klinička ITP ispitivanja, prolazan pad broja trombocita ispod početnih vrednosti nakon prekida terapije je primećen kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži

Tokom ispitivanja, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih abnormalnosti na koštanoj srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP, obustavljena je terapija eltrombopagom usled pojave retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).

Citogenetske abnormalnosti

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa početnom dozom eltrombopaga 50 mg/dan (povećavana je svake 2 nedelje do najviše 150 mg/dan) (ELT112523), zabeležena je incidenca novih citogenetskih

abnormalnosti kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (od kojih je njih četvoro imalo promene na hromozomu 7)]. Medijana vremena studije do pojave citogenetske abnormalnosti bila je 2,9 meseci.

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa dozom eltrombopaga 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih abnormalnosti bila je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih je njih troje imalo promene na hromozomu 7)].

Svih 7 pacijenata imalo je normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata imalo je citogenetsku abnormalnost u 3. mesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetsku abnormalnost u 6. mesecu.

Hematološki maligniteti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDS nakon terapije eltrombopagom, u dve studije u toku (ELT116826 i ELT116643), 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u svakoj studiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat mogu nastati trombotičke/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralnu primenu preparata koji sadrže katjone metala, kao što su preparati kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti.

Potrebno je ponovo započeti terapiju eltrombopagom u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).

U kliničkim ispitivanjima zabeležen je jedan slučaj predoziranja gde je pacijent uzeo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale blagi osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i zamor. Najveće vrednosti enzima jetre, koje su merene između 2. i 18. dana nakon ingestije, bile su za AST 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja posledica nakon terapije.

Imajući u vidu da se izlučivanje eltrombopaga ne vrši u značajnoj meri preko bubrega i da se lek u velikom procentu nalazi vezan za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza predstavljala efikasan način za povećanje eliminacije eltrombopaga.