Cisplatin Ebewe® 10mg/20mL koncentrat za rastvor za infuziju

Koristi se kao monoterapija ili kao deo kombinovane hemioterapije kod uznapredovalih ili metastatskih tumora: karcinoma testisa (palijativna ili kurativna poli-hemioterapija) i karcinoma jajnika (stadijumi III i IV), kao i epitelioma skvamoznih ćelija glave i vrata (palijativna terapija).

Za terapiju mikrocelularnog karcinoma pluća.

Za terapiju uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Doziranje

Odrasli i deca:

Doziranje cisplatina zavisi od osnovne bolesti, očekivane reakcije pacijenta, kao i od toga da li se cisplatin primenjuje kao monoterapija ili kao komponenta kombinovane hemioterapije. Uputstva o doziranju se odnose i na odrasle i na decu. Za preporuku doze koju treba primeniti na osnovu

dijagnoze i kliničkog stanja, treba konsultovati savremenu medicinsku literaturu.

Kao monoterapija se preporučuje primena sledeća dva dozna režima:

Pojedinačna doza od 50 do 120 mg/m² telesne površine, svake 3 do 4 nedelje; 15 do 20 mg/m²/dan u

trajanju od 5 dana, svake 3 do 4 nedelje.

Ako se cisplatin koristi kao deo kombinovane hemioterapije, onda se doza cisplatina mora smanjiti. Uobičajena doza u ovakvim slučajevima iznosi 20 mg/m² ili više, jednom na svake 3 do 4 nedelje, osim u slučaju kombinovane hemioterapije za mikrocelularni ili nemikrocelularni karcinom pluća, kada se uobičajeno primenjuje doza od 80 mg/m².

Daljnje preporuke za doziranje treba zasnovati na savremenim medicinskim saznanjima, koja se mogu naći u literaturi i/ili odgovarajućim radnim grupama.

Za upozorenja i mere opreza koje treba imati u vidu pre početka sledećeg ciklusa terapije, videti odeljak 4.4.

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili depresijom kostne srži, doza se mora odgovarajuće smanjiti.

Način primene

Lek Cisplatin Ebewe 0,5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, se pre primene mora razblažiti (videti odeljak 6.6).

Razblaženi rastvor se mora primenjivati isključivo intravenski, putem infuzije (videti u nastavku teksta). Prilikom primene se mora izbeći kontakt leka sa svim sredstvima koja sadrže aluminijum (setovi za intravensku infuziju, igle, kateteri, špricevi), a koja mogu doći u kontakt sa cisplatinom (videti odeljak 6.2).

Cisplatin rastvor za infuziju, pripremljen u skladu sa instrukcijama (videti odeljak 6.6.), treba primeniti u vidu intravenske infuzije u trajanju od 6 do 8 sati.

U periodu od 2 do 12 sati pre primene, pa sve do najmanje 6 sati nakon primene cisplatina, neophodno je održavati odgovarajuću hidrataciju pacijenta. Hidratacija je neophodna da bi se izazvala dovoljna diureza tokom terapije, kao i nakon terapije cisplatinom. Hidratacija se postiže intravenskom infuzijom jednog od sledećih rastvora:

• rastvor natrijum-hlorida 0,9%

• mešavina 0,9% rastvora natrijum-hlorida i 5% rastvora glukoze (1:1)

Hidratacija pre terapije cisplatinom:

Intravenska infuzija od 100 do 200 mL/sat tokom 6 do 12 sati.

Hidratacija nakon završetka primene terapije cisplatinom:

Intravenska infuzija sa još dva litra, u količinama od 100 do 200 mL na sat, u trajanju od 6 do 12 sati.

Forsirana diureza može biti neophodna ukoliko je izbacivanje urina manje od 100 do 200 mL/sat nakon hidratacije. Forsirana diureza se može postići intravenskom primenom 37,5 mg manitola u obliku 10% rastvora (375 mL 10% rastvora manitola) ili primenom diuretika, ukoliko je funkcija bubrega očuvana. Primena manitola ili diuretika je takođe potrebna u onim slučajevima kada je cisplatin primenjen u dozi koja je veća od 60 mg/m² površine tela.

Neophodno je da pacijent pije velike količine tečnosti do 24 sata nakon infuzije cisplatina kako bi se obezbedilo odgovarajuće izlučivanje urina.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili druga jedinjenja koja sadže platinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• u stanjima dehidratacije (neophodna je hidratacija pre i posle primene leka da bi se sprečio ozbiljan poremećaj funkcijebubrega);

• sa mijelosupresijom;

• sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili oštećenjem sluha s obzirom na činjenicu da je cisplatin nefrotoksičan i neurotoksičan (naročito ototoksičan). Ove toksičnosti mogu biti kumulativne ako već postoje oboljenja ovog tipa;

• dojenje (videti odeljak 4.6) ;

• u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice i fenitoinom kod profilaktičke primene (videti odeljak 4.5).

Cisplatin reaguje sa metalom aluminijumom, pri čemu nastaje crni precipitat platine. Svi intravenski setovi, igle, kateteri i špricevi koji sadrže aluminijum se moraju izbegavati.

Cisplatin se može primenjivati isključivo pod strogim nadzorom kvalifikovanog lekara specijalizovanog za upotrebu hemioterapijskih supstanci.

Odgovarajuće praćenje i upravljanje lečenjem i njegovim komplikacijama moguće je samo ako je postavljena odgovarajuća dijagnostika i ako su dostupni tačno definisani uslovi lečenja.

Pre, tokom i nakon primene cisplatina, moraju se odrediti sledeći parametri, odnosno funkcije organa:

• funkcija bubrega

• funkcija jetre

• hematopoetska funkcija (broj crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita)

• elektroliti u serumu (kalcijum, natrijum, kalijum, magnezijum).

  Ovi pregledi moraju se ponavljati svake nedelje tokom celog trajanja lečenja cisplatinom.

  Ponovljena primena cisplatina mora se odložiti dok se ne postignu normalne vrednosti za sledeće parametre:

• koncentracija kreatinina u serumu ≤130 mikromol/L što odgovara 1,5 mg/dL

• koncentracija uree <25 mg/dL

• broj belih krvnih zrnaca >4000/mikrolitru što odgovara >4,0 x 10⁹/L

• broj trombocita >100000/mikrolitru što odgovara >100 x 10⁹/L

• audiogram: rezultati u okviru raspona prihvatljivosti.

Nefrotoksičnost

Cisplatin dovodi do teške kumulativne nefrotoksičnosti koja se može pojačati drugim supstancama (videti odeljak 4.5). Da bi se nefrotoksičnost cisplatina svela na minimum, potrebno je održavati diurezu od 100 mL/sat ili veću. To se može postići prethodnom hidratacijom pacijenta sa 2 litra odgovarajućeg intravenskog rastvora, kao i sličnom hidratacijom nakon primene cisplatina (preporučuje se 2500 mL/m²/24 sata). Ako obimna hidratacija nije dovoljna da održi odgovarajuću diurezu urina, može se primeniti osmotski diuretik (kao što je npr. manitol).

Neuropatije

Prijavljeni su slučajevi teške neuropatije. Ove neuropatije mogu biti ireverzibilne i mogu se manifestovati kao parestezija, arefleksija i proprioceptivni gubitak, kao i gubitak osećaja vibracija. Takođe je prijavljen gubitak motorne funkcije. Potrebno je u redovno sprovoditi neurološke preglede pacijenta.

Ototoksičnost

Ototoksičnost je uočena kod 31% pacijenata koji su primali jednu dozu cisplatina 50 mg/m², a manifestovala

se kao tinitus i/ili gubitak sluha za raspon visokih frekvencija (4000 do 8000 Hz). Povremeno se može javiti smanjena sposobnost da se čuju tonovi čija visina odgovara tonovima uobičajenog razgovora. Ototoksično dejstvo može biti više izraženo kod dece koja su na terapiji cisplatinom. Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan i ima tendenciju da postane učestaliji i teži sa ponavljanjem doza cisplatina; međutim, pojava gluvoće nakon primene početne doze ciplatina, zabeležena je u retkim slučajevima. Ototoksičnost može biti izraženija kod prethodne primene cisplatina istovremeno sa kranijalnom iradijacijom i može biti povezana sa maksimalnim koncentracijama cisplatina u plazmi. Nije jasno da li je ototoksičnost uzrokovana cisplatinom reverzibilna. Pre započinjanja terapije cisplatinom, kao i pre svakog narednog ciklusa primene cisplatina, potrebno je uraditi audiometriju. Prijavljena je i vestibularna toksičnost (videti odeljak 4.8).

Alergijski fenomen

Kao i kod ostalih jedinjenja platine, reakcije preosetljivosti se mogu javiti u većini slučajeva tokom primene infuzije, što zahteva prekid primene cisplatina i započinjanje odgovarajuće terapije. Ukrštene reakcije u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod primene svih jedinjenja platine (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Funkcija jetre i krvna slika

Potrebno je pratiti laboratorijske testove krvi i funkciju jetre u redovnim vremenskim intervalima.

Karcinogeni potencijal

U retkim slučajevima kod ljudi je zabeležena akutna leukemija koja se javila istovremeno sa primenom cisplatina, a koja je uglavnom bila povezana sa primenom drugih leukemogenih lekova.

Cisplatin ima mutageno dejstvo kod bakterija, i izaziva hromozomske aberacije u ćelijskim kulturama životinja. Karcinogenost je moguća ali nije dokazana. Cisplatin je teratogen i embriotoksičan kod miševa.

Reakcije na mestu primene leka

Upozorenje

Ovaj citostatski lek ima izraženiju toksičnost nego što je uobičajeno za hemioterapiju antineoplasticima.

Renalna toksičnost, koja je pored svega i kumulativna, je teška i zahteva posebne mere opreza tokom primene leka (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Profilaktička primena antiemetika može biti efikasna u ublažavanju ili sprečavanju mučnine i povraćanja. Gubitak tečnosti izazvan povraćanjem i dijarejom mora se nadoknaditi.

Mučnina i povraćanje mogu biti izraženi i zahtevaju primenu odgovarajuće antiemetičke terapije.

Potrebno je i pažljivo praćenje koje se tiče ototoksičnosti, mijelosupresije i anafilaktičkih reakcija (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva).

Tokom primene cisplatina, mogu se javiti reakcije na mestu primene leka. Usled rizika od ekstravazacije, preporučuje se pažljivo praćenje infuzionog mesta zbog moguće infiltracije tokom primene leka. Za sada nije poznata specifična terapija za reakcije ekstravazacije.

Upozorenje

Upozorenje u vezi sa pripremom rastvora za intravensku primenu

Kao i kod svih drugih potencijalno toksičnih lekova, potreban je oprez prilikom rukovanja rastvorom cisplatina. Slučajno izlaganje cisplatinu može dovesti do nastanka kožnih lezija, pa se zato savetuje nošenje zaštitnih rukavica. U slučaju da rastvor cisplatina dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, energično isprati kožu ili sluzokožu sa sapunom ivodom.

Preporučuje se pridržavanje procedura koje se odnose na rukovanje i eliminaciju citostatskim lekovima. Pre primene rastvora pacijentima, potrebno je utvrditi da je rastvor bistar i da ne sadrži čestice.

Cisplatin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x (10 mg/20 mL)

Ovaj lek sadrži 71 mg natrijuma po bočici od 20 mL, što odgovara 3,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Cisplatin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x (50 mg/100 mL)

Ovaj lek sadrži 354 mg natrijuma po bočici od 100 mL, što odgovara 17,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Nefrotoksični lekovi:

Istovremena primena nefrotoksičnih lekova (npr. cefalosporina, aminoglikozida, amfotericina B ili kontrastnih sredstava) ili ototoksičnih lekova (npr. aminoglikozida) dovodi do povećanja toksičnog dejstva cisplatina na bubrege. Tokom ili nakon terapije cisplatina savetuje se oprez pri primeni lekova koji se uglavnom izlučuju putem bubrega, npr. citostatici kao što su bleomicin i metotreksat, zbog moguće smanjene renalne eliminacije.

Renalna toksičnost ifosfamida može biti izraženija prilikom istovremene ili prethodne primene cisplatina.

Nekoliko slučajeva je prijavljeno smanjenje koncentracije litijuma u krvi nakon terapije cisplatina u kombinaciji sa bleomicinom i etopozidom. Zbog toga se savetuje praćenje koncentracije litijuma.

Pojava nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom može se pojačati istovremenim lečenjem antihipertenzivnim lekovima koji sadrže furosemid, hidralazin, diazoksid i propranolol.

Može biti potrebno prilagoditi dozu alopurinola, kolhicina, probenecida ili sulfinpirazona ako se koriste zajedno sa cisplatinom, jer cisplatin izaziva povećanje koncentracije mokraćne kiseline u serumu.

Istovremena upotreba ifosfamida izaziva povećano izlučivanje proteina.

Ototoksični lekovi:

Istovremena primena ototoksičnih lekova (npr. aminoglikozidi, diuretici Henleove petlje) može da poveća toksično dejstvo cisplatina na funkciju sluha. Izuzev kod pacijenata koji primaju doze cisplatina veće od 60 mg/m², kod kojih je diureza manja od 1000 mL/24 sata, ne treba izazvati forsiranu diurezu primenom diuretika Henleove petlje zbog mogućeg oštećenja bubrega i ototoksičnosti.

Ifosfamid može pojačati gubitak sluha uzrokovanog primenom cisplatina. Atenuisane žive vakcine:

Upotreba vakcine protiv žute groznice je strogo kontraindikovana zbog rizika od fatalne sistemske bolesti nakon vakcinisanja (videti odeljak 4.3). Zbog rizika od sistemske bolesti, savetuje se primena inaktivisanih vakcina kad god je to moguće.

Tokom tri meseca nakon završetka lečenja cisplatinom ne preporučuje se primena vakcina sa živim virusom.

Oralni antikoagulansi:

U slučaju istovremene primene oralnih antikoagulanasa, savetuje se redovna kontrola INR vrednosti.

Antihistaminici, fenotiazin i ostalo

Istovremena primena antihistaminika, buklizina, ciklizina, loksapina, meklozina, fenotiazina, tioksantina ili trimetobenzamida može da maskira ototoksične simptome (kao što su vrtoglavica i tinitus).

Antikonvulzivni lekovi

Tokom terapije cisplatinom koncentracije antikonvulziva u serumu mogu ostati na subterapijskim vrednostima.

Cisplatin može smanjiti resorpciju fenitoina, što dovodi do smanjene kontrole epilepsije kada se fenitoin primenjuje kao terapija. Tokom terapije cisplatinom, započinjanje nove antikonvulzivne terapije fenitoinom je strogo kontraindikovano (videti odeljak 4.3).

Piridoksin + altretamin kombinacija

Tokom randomizovane studije u terapiji uznapredovalog kancera ovarijuma, istovremena primena piridoksina u kombinaciji sa altretaminom (heksametilmelamin) i cisplatinom nepovoljno je uticala na vreme do odgovora na terapiju.

Paklitaksel

Primena cisplatina pre infuzije paklitaksela može smanjiti klirens paklitaksela za 33% i čime se pojačava neurotoksičnost.

Ostalo

Istovremena upotreba mijelosupresiva ili zračenja pojačaće efekte mijelosupresivne aktivnosti cisplatina.

Cisplatin koji se daje u kombinaciji sa bleomicinom i vinblastinom može dovesti do Raynaud-ovog fenomena.

U studiji sa pacijentima obolelih od kancera sa metastatskim ili uznapredovalim tumorima, kombinacija docetaksela i cisplatina izazvala je jače neurotoksične efekte (zavisne od doze i senzorne) nego bilo koji lek primenjen kao pojedinačni lek u sličnim dozama.

Helirajuća sredstva poput penicilamina mogu smanjiti efikasnost cisplatina.

Kod istovremenog korišćenja cisplatina i ciklosporina treba uzeti u obzir prekomernu imunosupresiju sa rizikom od limfoproliferacije.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog potencijalno genotoksičnog delovanja cisplatina (videte odeljak 5.3), ženama u reproduktivnom periodu se savetuje da koriste efektivnu kontracepciju i da ne ostaju trudne tokom terapije cisplatinom i najmanje 7 meseci nakon prestanka terapije. Muškarcima se savetuje da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 4 meseca nakon prekida terapije.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni cispaltina kod trudnica, ali na osnovu farmakoloških svojstava postoji sumnja da cisplatin uzrokuje ozbiljne urođene defekte. Studije na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost i transplacentalnu karcinogenost (videti odeljak 5.3). Cisplatin ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje cisplatinom.

Dojenje

Cisplatin se izlučuje u majčino mleko. Kontraindikovano je dojenje tokom terapije (videte odeljak 4.3).

Plodnost

Genetsko savetovanje preporučuje se ukoliko pacijent želi da ima potomstvo posle završetka lečenja. Pošto terapija cisplatinom može da izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima koji planiraju potomstvo, preporučuje se da pre započinjanja terapije potraže savet u vezi sa zamrzavanjem sperme.

Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.

Neželjena dejstva zavise od upotrebljene doze i mogu biti kumulativna.

Najčešće prijavljeni neželjeni događaji (>10%) prilikom primene cisplatina bili su hematološki (leukopenija, trombocitopenija i anemija), gastrointestinalni (anoreksija, mučnina, povraćanje i proliv), poremećaji uha (oštećenje sluha), poremećaji funkcije bubrega (insuficijencija bubrega, nefrotoksičnost, hiperurikemija) i povišena telesna temperatura.

Ozbiljna neželjena dejstva na bubrege, koštanu srž i uši su prijavljene kod otprilike jedne trećine pacijenata koji su primali jednu dozu cisplatina. Ova dejstva su uglavnom dozno zavisna i kumulativna. Ototoksičnost se može ispoljiti u težem obliku kod dece.

Lista je navedena po klasama sistema organa, MedDRA terminologiji i učestalosti javljanja prema sledećim kategorijama:

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (≤1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela neželjenih događaja prijavljenih na osnovu kliničkog i postmarketinškog iskustva (MedDRA terminologija)

a: Kod nekih pacijenata komplikacije infekcija su dovele do smrtnog ishoda.

b: Prijavljeni simptomi anafilaktoidne reakcije uključuju između ostalih edem lica, zviždanje u plućima, bronhospazam, tahikardija i hipotenzija biće navedeni u tabeli sa neželjenim događajima.

^c: Pod bubrežnom insuficijencijom/slabosti se podrazumeva i povećane vrednosti BUN-a (eng. Blood Urea Nitrogen-azot u krvi koji potiče iz uree) i kreatinina u krvi, mokraćne kiseline u serumu i/ili smanjenje klirensa kreatinina.

d: Lokalna toksičnost mekih tkiva uključuje celulitis, fibrozu i nekrozu (često), bol (često), edeme (često) i eritem (često) kao posledice ekstravazacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

NEOPHODAN JE OPREZ DA BI SE SPREČILO NENAMERNO PREDOZIRANJE.

Akutno predoziranje cisplatinom može dovesti do bubrežne insuficijencije, insuficijencije jetre, gubitka sluha, okularne toksičnosti (uključujući ablaciju retine), značajne mijeosupresije, mučnine i povraćanja koji ne reaguju na terapiju i/ili neuritis. Predoziranje može imati i smrtni ishod.

Nema poznatog antidota u slučaju predoziranja cisplatinom. Čak i u slučaju kada se započne dijaliza 4 sata nakon predoziranja, ona ima mali uticaj na eliminaciju cisplatina iz organizma zbog snažnog i brzog vezivanja cisplatina za proteine.

Terapija u slučaju predoziranja obuhvata opšte suportivne mere.