Rozlytrek® 100mg kapsula, tvrda

entrektinib
2

Ostali inhibitori protein kinaze Inhibitori protein kinaze

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

109

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

Leka nije na listi

Režim izdavanja

SZR - Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poledjini Rp

Ostale informacije

Naziv leka

Rozlytrek® 100mg kapsula, tvrda

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

kapsula, tvrda

Proizvođač

F.HOFFMAN-LA ROCHE AG

Nosilac odobrenja

ROCHE DOO BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 7. 2025.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Rozlytrek 100mg

Terapijske indikacije

Fuzija gena za neurotrofne receptore tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)

Lek Rozyltrek kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca sa solidnim tumorima koji imaju fuziju gena NTRK,

koji imaju bolest koja je lokalno uznapredovala, metastatska ili kod koje bi hirurška resekcija najverovatnije dovela do teškog morbiditeta, i
koji prethodno nisu lečeni NTRK inhibitorom i
koji nemaju zadovoljavajuće opcije za lečenje (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Fuzija gena ROS1

Lek Rozlytrek kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim, uznapredovalim nesitnoćelijskim kancerom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji prethodno nisu lečeni ROS1 inhibitorima.

Doziranje i način primene

Lečenje lekom Rozlytrek treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera. Izbor pacijenata

Fuziju gena NTRK

Za izbor odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuzije gena NTRK neophodan je validirani test. Status pozitivnog nalaza na fuziju gena NTRK mora se ustanoviti pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek (videti odeljak 5.1).

Fuzija gena ROS1

Za izbor odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC neophodan je validirani test. Status pozitivnog nalaza na ROS1 mora se ustanoviti pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Lek Rozlytrek je dostupan u obliku kapsula, tvrdih.

Primena celih kapsula preporučuju se kod pacijente koji mogu progutati cele kapsule i ukoliko je potrebno primeniti dozu od 100 mg ili višestruku dozu od 100 mg. Pacijenti koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule ili oni kojima je potrebna enteralna primena leka (npr. gastrična ili nazogastričnom sondom) mogu se lečiti lekom Rozlytrek primenjenim u obliku oralne suspenzije. Videti deo „Način primene“ u nastavku teksta i odeljak 6.6.

Odrasli

Preporučena doza kod odraslih je 600 mg entrektiniba jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija uzrasta > 6 meseci

Preporučena doza kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta > 6 meseci zasniva se na površini tela (engl.

body surface area, BSA) (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Preporučeno doziranje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta > 6 meseci

Površina tela (BSA)	Doza za primenu jednom dnevno
≤ 0,42 m2	250 mg/m²**
0,43 m² – 0,50 m²	100 mg
0,51 m² – 0,80 m²	200 mg
0,81 m² – 1,10 m²	300 mg
1,11 m² do 1,50 m²	400 mg
≥ 1,51 m²	600 mg

*Kategorije površine tela i preporučene doze u Tabeli 1 zasniaju se na nivoima izloženosti koje se blisko podudaraju sa onima kod primene ciljne doze od 300 mg/m².

** Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Videti deo „Način primene“ u nastavku teksta i odeljak 6.6.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta > 1 meseca do ≤ 6 meseci

Preporučena doza entrektiniba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od > 1 meseca do ≤ 6 meseci je 250 mg/m² telesne površine jednom dnevno, a primenjuje se koristeći kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije.

Kapsule primenjene u obliku oralne suspenzije (za peroralnu ili enteralnu primenu) omogućuju povećavanje doze u koracima od 10 mg. Dnevnu dozu koju je potrebno primeniti treba zaokružiti na najbližih 10 mg, kako je opisano u delu „Način primene“ u nastavku i odeljku 6.6.

Trajanje terapije

Preporučuje se da se pacijenti leče lekom Rozlytrek sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti primena planirane doze leka Rozlytrek, pacijenti mogu da nadoknade tu dozu samo ukoliko sledeća doza ne treba da se uzme u narednih 12 sati.

Kod primene kapsula, ako pacijent povrati odmah nakon uzimanja doze leka Rozlytrek, može ponoviti primenu doze.

Kada se kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije primenjuju od strane osobe koja nije zdravstveni radnik (npr. negovatelj ili roditelj) i pacijent povrati/ispljune deo doze ili celu dozu odmah nakon primene, negovatelj se treba posavetovati sa zdravstvenim radnikom o sledećim koracima.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje neželjenih reakcija može da zahteva privremeni prekid lečenja, smanjenje doze ili trajni prekid lečenja lekom Rozlytrek, u slučaju specifičnih neželjenih reakcija (videti Tabelu 3) ili na osnovu procene bezbednosti ili podnošljivosti usled primene leka od strane lekara koji propisuje lek.

Odrasli

Kod odraslih se doza leka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (videti Tabelu 2). Lečenje lekom Rozlytrek treba trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od 200 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca doza leka Rozlytrek može se smanjiti do najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (videti Tabelu 2).

Tabela 2: Raspored smanjivanja doze kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Početna doza jednom dnevno	Prvo smanjenje doze	Drugo smanjenje doze	Trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek kod pacijenata
250 mg/m²	Smanjiti dozu na dve trećine početne doze jednom dnevno ^*	Smanjiti dozu na jednu trećinu početne doze jednom dnevno ^*	Trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek kod pacijenata

100 mg	50 mg ili 100 mg jednom dnevno, prema rasporedu**	50 mg jednom dnevno	koji ne podnose lek Rozlytrek nakon dva smanjenja doze.
200 mg	150 mg jednom dnevno	100 mg jednom dnevno
300 mg	200 mg jednom dnevno	100 mg jednom dnevno
400 mg	300 mg jednom dnevno	200 mg jednom dnevno
600 mg	400 mg jednom dnevno	200 mg jednom dnevno
* Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Videti deo „Način primene“ u nastavku i odeljak 6.6.** Ponedeljak (100 mg), utorak (50 mg), sreda (100 mg), četvrtak (50 mg), petak (100 mg), subota (50 mg), i nedelja (100 mg).

Preporuke za prilagođavanje doze leka Rozlytrek za odrasle i pedijatrijske pacijente u slučaju specifičnih neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 3 (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 3: Preporuke za prilagođavanje doze leka Rozlytrek za neželjene reakcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Neželjenareakcija	Težina*	Prilagođavanje doze
Kongestivna srčana insuficijencija	Simptomatska pri blagoj do umerenoj aktivnosti ili naporu, uključujući i kada je indikovana intervencija(stepen 2 ili 3)
Kongestivna srčana insuficijencija	Teška sa simptomima pri mirovanju, minimalnoj aktivnosti ili naporu ili kada je indikovana intervencija (stepen 4)	klinički prikladno
Kognitivni poremećaji	Nepodnošljive, ali umerene promene koje ometaju svakodnevne aktivnosti (nepodnošljive stepena 2)	potrebno

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1
Nastaviti primenu u smanjenoj dozi

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1
Nastaviti primenu u smanjenoj dozi ili trajno prekinuti primenu, kako je

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti
Nastaviti primenu u istoj dozi ili smanjenoj dozi, kako je klinički

	Teške promene koje ograničavaju svakodnevne aktivnosti (stepen 3)
	Indikovana hitna intervencija zbog događaja (stepen 4)	je klinički prikladno
Hiperurikemija	Simptomatska ili stepena 4
Produženje QT intervala	QTc 481 do 500 ms
	QTc veći od 500 ms	QT ne otkriju
	Torsade de pointes; polimorfna ventrikularna tahikardija; znaci/simptomiozbiljne aritmije
Povećana vrednost transaminaza	Stepen 3
Povećana vrednost transaminaza	Stepen 4	od 4 nedelje

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti
Nastaviti primenu u smanjenoj dozi

Kada su u pitanju produženi, teški ili nepodnošljivi događaji, treba trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek kako

Uvesti lek za smanjenje koncentracije urata
Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek do poboljšanja znakova ili simptoma
Nastaviti primenu leka Rozlytrek u istoj ili smanjenoj dozi

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na početnu vrednost
Nastaviti terapiju u istoj dozi

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se QTc interval ne vrati na početnu vrednost
Nastaviti u istoj dozi ukoliko se faktori koji dovode do produžetka QT prepoznaju i koriguju
Nastaviti u smanjenoj dozi ukoliko se drugi faktori koji dovode do produžetka

Trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti
Nastaviti u istoj dozi ukoliko reakcija prođe u roku od 4 nedelje
Trajno prekinuti primenu leka ukoliko se neželjena reakcija ne povuče u roku od 4 nedelje
Nastaviti u smanjenoj dozi za rekurentne događaje stepena 3 koji prolaze u roku od 4 nedelje

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 1 ili početnoj vrednosti
Nastaviti u smanjenoj dozi ukoliko reakcija prođe u roku od 4 nedelje
Trajno prekinuti primenu leka ukoliko se neželjena reakcija ne povuče u roku


	ALT ili AST vrednosti više od 3 puta veće od GGN sa istovremenim ukupnim bilirubinom većim od 2 puta od GGN (u odsustvu holestaze ili hemolize)
Anemija ili neutropenija	Stepen 3 ili 4	potrebno
Ostale klinički značajne neželjene reakcije	Stepen 3 ili 4
* Stepen težine definisan prema verzija 4.0 Uobičajenim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnoginstituta za lečenje kancera (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

Trajno prekinuti u slučaju rekurentnih događaja stepena 4

Trajno prekinuti primenu leka Rozlytrek

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se ne vrati na manje od ili jednako stepenu 2 ili početnoj vrednosti
Nastaviti primenu u istoj dozi ili smanjenoj dozi, kako je klinički

Privremeno prekinuti primenu leka Rozlytrek dok se neželjena reakcija ne povuče ili se ne poboljša na stepen 1 ili početnu vrednost
Nastaviti u istoj ili smanjenoj dozi ukoliko reakcija prođe u roku od 4 nedelje
Razmotriti trajni prekid primene leka ukoliko se neželjena reakcija ne povuče u roku od 4 nedelje
Trajno prekinuti u slučaju rekurentnih događaja stepena 4

Snažni ili umereni inhibitori CYP3A

Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca (videti odeljak 4.4).

Kod odraslih, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, primenu snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A sa lekom Rozlytrek treba ograničiti na 14 dana, a dozu leka Rozlytrek treba smanjiti na sledeći način:

100 mg jednom dnevno za upotrebu sa snažnim inhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5)
200 mg jednom dnevno za upotrebu sa umerenim inhibitorima CYP3A.

Nakon trajnog prekida istovremene primene snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A može se nastaviti sa primenom iste doze leka Rozlytrek koja je uzimana pre uvođenja snažnog ili umerenog inhibitora CYP3A. Period eliminacije leka iz organizma može biti potreban u slučaju inhibitora CYP3A4 sa dugim poluživotom (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blago (Child-Pugh klasa A), umereno (Child-Pugh klasa B) ili teško (Child-Pugh klasa C) oštećenom funkcijom jetre ne preporučuje se nikakvo prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre i pojavu neželjenih reakcija (videti Tabelu 3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Entrektinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene entrektiniba kod pedijatrijskih pacijenta uzrasta od 1 mesec i mlađih nisu ustanovljene. Podaci koji su trenutno na raspolaganju opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Način primene

Lek Rozlytrek je namenjen za oralnu ili enteralnu primenu (npr. gastričnom ili nazogastričnom sondom).

Lek Rozlytrek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 5.2), ali se ne sme uzimati uz grejpfrut, sok od grejpfruta ni gorke narandže. (videti odeljak 4.5).

Kapsule, tvrde se moraju progutati cele i ne smeju se drobiti ni žvakati.

Kapsule primenjene u obliku oralne suspenzije

Detaljna uputstva za pripremu kapsula u obliku oralne suspenzije videti u odeljku 6.6.

Lek Rozlytrek se mora uzeti odmah nakon što se pripremi u obliku oralne suspenzije. Ako se ne primeni u toku 2 sata od pripreme, suspenziju treba baciti (videti odeljak 6.4).

Pacijent mora popiti vodu nakon uzimanja oralne suspenzije kako bi se osiguralo da je progutao sav lek. Ako je potrebna enteralna primena leka (npr. gastričnom ili nazogastričnom sondom), oralnu suspenziju treba primeniti kroz sondu. Nakon primene leka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili mlekom. Kod primene leka potrebno je slediti uputstva proizvođača za upotrebu enteralne sonde, videti odeljak 6.6.

Detaljna uputstva za primenu kapsula pripremljenih u obliku oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrenu na kraju Uputstva za lek.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja

Efikasnost u različitim tipovima tumora

Korist od primene leka Rozlytrek ustanovljena je u ispitivanjima sa jednom grupom na relativno malom uzorku pacijenata čiji tumori pokazuju fuzije gena NTRK. Povoljna dejstva leka Rozlytrek pokazana su na osnovu ukupne stope odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja tipova tumora. Dejstvo može biti kvantitativno različito u zavisnosti od tipa tumora, kao i istovremeno prisutnih genomskih alteracija (videti odeljak 5.1). Zbog toga lek Rozlytrek treba koristiti samo ukoliko ne postoje zadovoljavajuće opcije lečenja (tj. one za koje nije ustanovljena klinička korist ili

kada su takve opcije lečenja iscrpljene).

Kognitivni poremećaji

Kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promene mentalnog statusa, probleme sa pamćenjem i halucinacije, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima sa lekom Rozlytrek (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata starijih od 65 godina javila se veća incidencija tih događaja nego kod mlađih pacijenata. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova kognitivnih promena.

Na osnovu stepena težine kognitivnih poremećaja, lečenje lekom Rozlytrek treba prilagoditi kako je opisano u Tabeli 3 u odeljku 4.2.

Pacijente treba obavestiti o mogućnosti javljanja kognitivnih promena prilikom terapije lekom Rozlytrek. Ukoliko kod pacijenata dođe do razvoja kognitivnih poremećaja, treba im reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (videti odeljak 4.7).

Frakture

Frakture su zabeležene kod 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Frakture kostiju su se uglavnom javljale kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i bile su lokalizovane u donjim ekstremitetima (uz sklonost za, femur, tibiju, stopalo i lisnu kost). I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata su neke frakture nastupile nakon pada ili druge traume na zahvaćenom području. Kod 14 pedijatrijskih pacijenta došlo je do više od jedne frakture. Kod fraktura je kod većine pedijatrijskih pacijenata došlo do srastanja preloma (videti odeljak 4.8). Pet pedijatrijskih pacijenata privremeno je prekinulo lečenje lekom Rozlytrek zbog fraktura. Šest pedijatrijskih pacijenata je prekinulo lečenje zbog fraktura.

Pacijente sa znacima i simptomima fraktura (npr. bol, nepravilan hod, promene u pokretljivosti, deformitet) treba odmah pregledati.

Hiperurikemija

Hiperurikemija je zabeležena kod pacijenata lečenih entrektinibom. Pre uvođenja leka Rozlytrek, kao i periodično tokom lečenja, treba proceniti koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperurikemije. Terapiju lekovima za smanjenje koncentracije urata treba uvesti kako je klinički indikovano, a primenu leka Rozlytrek privremeno prekinuti u slučaju znakova i simptoma hiperurikemije. Na osnovu stepena težine dozu leka Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u Tabeli 3 odeljka 4.2.

Kongestivna srčana insuficijencija

Kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF) zabeležena je u kliničkim ispitivanjima leka Rozlytrek kod 5,4% pacijenata (videti odeljak 4.8). Ove reakcije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez bolesti srca u anamnezi i povukle su se kod 63,0% pacijenata nakon uvođenja odgovarajućeg kliničkog zbrinjavanja odnosno smanjenja doze/privremenog prekida primene leka Rozlytrek.

Kod pacijenata sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za kongestivnu srčanu insuficijenciju treba proveriti ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek. Pacijente koji primaju lek Rozlytrek treba pažljivo pratiti, a one sa kliničkim znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije, uključujući otežano disanje ili edem, treba proceniti i lečiti kako je klinički prikladno.

Na osnovu stepena težine kongestivne srčane insuficijencije, lečenje lekom Rozlytrek treba prilagoditi kako je opisano u Tabeli 3 u odeljku 4.2.

Produženje QTc intervala

Produženje QTc intervala je zabeleženo kod pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8).

Primenu leka Rozlytrek treba izbegavati kod pacijenata sa početnim QTc intervalom dužim od 450 ms, pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugačkog QTc i pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval.

Lek Rozlytrek treba izbegavati kod pacijenata sa disbalansom elektrolita ili značajnim oboljenjem srca, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije. Ukoliko po mišljenju ordinirajućeg lekara potencijalne koristi leka Rozlytrek kod pacijenta sa bilo kojim od ovih stanja nadmašuju potencijalne rizike, treba izvršiti dodatno praćenje i razmotriti konsultaciju sa specijalistom.

Preporučuju se EKG pregled i provera elektrolita na početku i nakon mesec dana terapije lekom Rozlytrek. Takođe se preporučuju periodično praćenje EKG pregledima i proverom nivoa elektrolita kako je to klinički indikovano tokom čitavog perioda lečenja lekom Rozlytrek.

Na osnovu stepena težine QTc produžetka, lečenje lekom Rozlytrek treba prilagoditi kako je opisano u Tabeli 3 odeljka 4.2.

Žene u reproduktivnom periodu

Lek Rozlytrek može da dovede do oštećenja fetusa kada se daje trudnicama. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i do 5 nedelja nakon poslednje doze leka Rozlytrek.

Pacijenti čije partnerke mogu da rađaju moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom terapije lekom Rozlytrek i 3 meseca nakon poslednje doze (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Interakcije sa drugim lekovima

Istovremena primena leka Rozlytrek sa snažnim ili umerenim inhibitorom CYP3A povećava koncentracije entrektiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) što može da poveća učestalost ili težinu neželjenih reakcija. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Rozlytrek i snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A. Kod odraslih pacijenata, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, dozu leka Rozlytrek treba smanjiti (videti odeljak 4.2).

Tokom lečenja lekom Rozlytrek treba izbegavati konzumiranje grejpfruta, proizvoda koji sadrže grejpfrut i gorkih narandži.

Istovremena primena leka Rozlytrek sa snažnim ili umerenim CYP3A ili P-gp induktorom smanjuje koncentracije entrektiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) što može da smanji efikasnost leka Rozlytrek i treba je izbegavati.

Intolerancija na laktozu

Lek Rozlytrek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, ukupnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

„Sunset yellow“ FCF (E110)

Lek Rozlytrek, 200 mg, kapsule, tvrde sadrže boju „Sunset yellow“ FCF (E110) koja može da izazove alergijske reakcije.

Interakcije

Lista interakcija

109

Dodaj u interakcije

Dejstvo entrektiniba na druge lekove

Dejstvo entrektiniba na supstrate CYP enzima

Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istovremena primena entrektiniba u dozi od 600 mg jednom dnevno i midazolama oralnim putem (osetljiv supstrat CYP3A) kod pacijenata povećala je PIK vrednost midazolama za 50%, ali je smanjila C^max vrednost midazolama za 21%. Savetuje se oprez kada se entrektinib daje zajedno sa osetljivim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim rasponom (kao što su cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, hinidin, takrolimus, alfentanil i sirolimus), zbog povećanog rizika od neželjenih reakcija na lek.

Dejstvo entrektiniba na supstrate P-gp

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima inhibitorni potencijal kada je u pitanju P-glikoprotein (P-gp).

Istovremena primena jedne doze entrektiniba od 600 mg sa digoksinom (osetljivim supstratom P-gp) povećala je C^max vrednost digoksina za 28%, a PIK vrednost za 18%. Renalni klirens digoksina bio je sličan između terapije samo digoksinom i terapije digoksinom uz istovremenu primenu entrektiniba, što pokazuje minimalno dejstvo entrektiniba na renalni klirens digoksina.

Dejstvo entrektiniba na resporpciju digoksina ne smatra se klinički značajnim, ali nije poznato da li dejstvo entrektiniba može da bude jače na osetljivije oralne supstrate P-gp kao što je dabigatran- eteksilat.

Dejstvo entrektiniba na supstrate BCRP-a

Inhibicija proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) zabeležena je u in vitro studijama.

Klinički značaj ove inhibicije nije poznat, ali se savetuje oprez kada se osetljivi oralni supstrati BCRP (npr. metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) primenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na druge supstrate transportera

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima slab inhibitorni potencijal kada je u pitanju organski anjon-transportujući polipeptid (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1. Klinički značaj ove inhibicije nije poznat, ali se savetuje oprez kada se osetljivi oralni supstrati OATP1B1 (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) primenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na supstrate enzima koje reguliše PXR

In vitro studije pokazuju da entrektinib može da indukuje enzime koje reguliše receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) (npr. porodica CYP2C i UGT). Istovremena primena entrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može da smanji njihovu izloženost.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji delotvornost sistemski delujućih hormonskih kontraceptiva. Zbog toga se ženama koje koriste sistemski delujuće hormonske kontraceptive preporučuje da dodaju metodu barijere (videti odeljak 4.6).

Dejstva drugih lekova na entrektinib

Na osnovu in vitro podataka, CYP3A4 je predominantan enzim koji vrši posredovanje u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegovog glavnog aktivnog metabolita M5.

Dejstvo induktora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primena više doza rifampina oralnim putem, snažnog induktora CYP3A sa jednom dozom entrektiniba oralnim putem smanjila je PIK^inf vrednost entrektiniba za 77%, a C^max vrednost za 56%.

Treba izbegavati istovremenu primenu entrektiniba sa induktorima CYP3A/P-gp (uključujući, ali bez ograničenja na, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, deksametazon).

Ako se istovremena primena leka Rozlytrek sa deksametazonom ne može izbeći, zdravstveni radnik treba da odredi preporučenu dozu deksametazona.

Dejstvo inhibitora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primena itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 sa jednom oralno primenjenom dozom entrektiniba povećala je PIKinf vrednost entrektiniba za 600%, a Cmax vrednost za 173%. Prema rezultatima fiziološki ustanovljenog farmakokinetičkog modelovanja, sličan opseg učinka očekuje se kod dece uzrasta od 2 godine.

Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih i umerenih inhibitora CYP3A (uključujući, ali bez ograničenja na, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejpfrut ili seviljske pomorandže). Ukoliko je neizbežna istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4, neophodno je prilagođavanje doze entrektiniba (videti odeljak 4.2).

Iako se ne očekuje značajan uticaj inhibitornih P-gp lekova na farmakokinetiku entrektiniba, savetuje se oprez pri terapiji snažnim ili umerenim inhibitorima P-gp (npr. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane izloženosti entrektinibu (videti odeljak 5.2).

Dejstvo lekova koji povećavaju želudačnu pH na entrektinib

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (IPP), lansoprazola, sa jednom dozom entrektiniba od 600 mg smanjila je PIK vrednost za 25% i Cmax vrednost entrektiniba za 23%.

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se entrektinib primenjuje istovremeno sa IPP ili drugim lekovima koji povećavaju želudačnu pH (npr. antagonistima receptora H² ili antacidima).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obaviti testiranje na trudnoću pod medicinskim nadzorom pre uvođenja terapije lekom Rozlytrek.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 5 nedelja nakon poslednje doze leka Rozlytrek.

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji delotvornost sistemski delujućih hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5). Zbog toga ženama koje koriste sistemski delujuće hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodaju metodu barijere.

Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko delotvorne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Rozlytrek (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni entrektiniba kod trudnica. Na osnovu studija na životinjama i njegovog mehanizma dejstva, entrektinib može da dovede do oštećenja fetusa kada se daje trudnicama (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Lek Rozlytrek se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste

kontracepciju.

Pacijentkinje koje primenjuju lek Rozlytrek treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave lekaru ukoliko dođe do trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se entrektinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Rizik za odojčad se ne može isključiti.

Tokom terapije lekom Rozlytrek treba prekinuti sa dojenjem. Plodnost

Nisu sprovedene studije na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo entrektiniba na plodnost (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Lek Rozlytrek ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku, ukoliko kod njih dođe do kognitivnih neželjenih reakcija, sinkope, zamagljenog vida ili vrtoglavice tokom lečenja lekom Rozlytrek (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su umor, konstipacija, dijareja, vrtoglavica, dizgeuzija, edem, povećana telesna masa, anemija, povećane koncentracije kreatinina u krvi, mučnina, dizestezija, bol, povraćanje, pireksija, artralgija, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze i dispneja, kognitivni poremećaji, kašalj i povećane vrednosti alanin aminotransferaze. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) bile su infekcija pluća (5,3%), frakture (4,1%), dispneja (3,6%), kognitivni poremećaj (2,9%), pleuralna efuzija (2,5%) i pireksija (2,5%). Do trajnog prekida primene leka zbog neželjene reakcije došlo je kod 6,0% pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4 se nalazi sažeti prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod 762 odrasla i 91 pedijatrijskog pacijenta lečenih lekom Rozlytrek u tri klinička ispitivanja kod odraslih (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), jednom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata (STARTRK-NG) i jednom kliničkom ispitivanju kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (TAPISTRY). Medijana trajanja izloženosti bila je 8,6 meseci.

U Tabeli 5 prikazana su neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata iz tri klinička ispitivanja: STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY. Medijana trajanja izloženosti iznosila je 11,1 mesec. Podaci za pedijatrijske pacijente u opisu odabranih neželjenih reakcija odražavaju izloženost leku Rozlytrek u toj proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procenu bezbednosti (n=91). Profil bezbednosti primećen u proširenoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu sa poznatim profilom bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata iz objedinjene populacije za procenu bezbednosti, prikazanim u Tabeli 4 u nastavku.

Neželjene reakcije na lek navedene su u nastavku prema klasi sistema organa MedDRA. Primenjene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000). U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj učestalosti.

Tabela 4: Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=853)

Klasa sistema organa	Neželjena reakcija	Svistepeni (%)	Kategorijaučestalosti (svi stepeni)	Stepen≥3 (%)
Infekcije i infestacije	Infekcija urinarnog trakta	15,7	Veoma često	2,7
Infekcije i infestacije	Infekcija pluća¹	14,4	Veoma često	6,1*
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Anemija	33,4	Veoma često	9,7
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Neutropenija²	15,8	Veoma često	6,1
Poremećaji metabolizma i ishrane	Povećana telesna masa	34,1	Veoma često	10,6
	Hiperurikemija	16,4	Veoma često	2,3
	Smanjen apetit	13,0	Veoma često	0,7
	Dehidratacija	6,6	Često	1,1
	Sindrom lize tumora	0,2	Povremeno	0,2*
Poremećaji nervnog sistema	Vrtoglavica³	36,5	Veoma često	1,9
	Dizgeuzija	35,8	Veoma često	0,2
	Dizestezija⁴	24,9	Veoma često	0,4
	Kognitivni poremećaji⁵	23,3	Veoma često	3,6
	Periferna senzorna neuropatija⁶	16,2	Veoma često	1,1
	Glavobolja	16,1	Veoma često	0,6
	Ataksija⁷	15,1	Veoma često	1,5
	Poremećaji sna⁸	12,8	Veoma često	0,4
	Poremećajiraspoloženja⁹	9,4	Često	0,6
	Sinkopa	5,0	Često	3,5
Poremećaji oka	Zamagljen vid¹⁰	11,7	Veoma često	0,2
Kardiološki poremećaji	Kongestivna srčana insuficijencija¹¹	5,4	Često	2,5*
	Produženi QTc na elektrokardiogramu	3,6	Često	0,9
	Miokarditis	0,2	Povremeno	0,1
Vaskularni poremećaji	Hipotenzija¹²	15,9	Veoma često	2,3
Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji	Dispneja	23,8	Veoma često	4,9*
	Kašalj	21,1	Veoma često	0,4
	Pleuralna efuzija	6,0	Često	2,2
Gastrointestinalni poremećaji	Konstipacija	42,3	Veoma često	0,4
	Dijareja	37,9	Veoma često	2,2
	Mučnina	30,0	Veoma često	0,6
	Povraćanje	25,1	Veoma često	1,1
	Bol u abdomenu	11,6	Veoma često	0,6
	Disfagija	10,7	Veoma često	0,6

Hepatobilijarni poremećaji	Povećane vrednosti AST	21,1	Veoma često	2,9
Hepatobilijarni poremećaji	Povećane vrednostiALT	20,2	Veoma često	3,2
Poremećaji kože ipotkožnog tkiva	Osip¹³	13,4	Veoma često	1,2
Poremećaji kože ipotkožnog tkiva	Fotosenzitivna reakcija	1,9	Često	0
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Artralgija	21,0	Veoma često	0,7
	Mialgija	19,7	Veoma često	0,8
	Frakture¹⁴	11,3	Veoma često	3,4
	Mišićna slabost	10,4	Veoma često	1,3
Poremećaji bubrega i urinarnogsistema	Povećane koncentracije kreatinina u krvi	31,5	Veoma često	1,2
Poremećaji bubrega i urinarnogsistema	Retencija urina¹⁵	10,4	Veoma često	0,6
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Zamor¹⁶	43,5	Veoma često	5,0
	Edem¹⁷	34,3	Veoma često	1,8
	Bol¹⁸	25,6	Veoma često	1,5
	Pireksija	23,8	Veoma često	0,9
* Stapen 3 do 5, uključujući neželjene reakcije sa smrtnim ishodom (uključujući 4 reakcije pneumonije, 3 reakcije dispneje, 1 reakciju insuficijencije srca i 1 reakciju sindroma lize tumora).1 Infekcija pluća (bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, infekcija pluća, pneumonija, infekcija respiratornog trakta, infekcija gornjeg respiratornog trakta)2 Neutropenija (neutropenija, smanjen broj neutrofila)3 Vrtoglavica (vrtoglavica, vertigo, posturalna vrtoglavica)4 Dizestezija (parestezija, hiperestezija, hipoestezija dizestezija)5 Kognitivni poremećaji (kognitivni poremećaj, stanje zbunjenosti, problemi sa pamćenjem, poremećena pažnja, amnezija, promene mentalnog statusa, halucinacija, delirijum, dezorijentacija, „moždana magla”, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, vizuelna halucinacija, auditorna halucinacija, mentalno oštećenje i psihički poremećaj)6 Periferna senzorna neuropatija (neuralgija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija)7 Ataksija (ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaji hoda)8 Poremećaji sna (hipersomnija, insomnija, poremećaj sna, somnolencija)9 Poremećaji raspoloženja (anksioznost, afekat, labilnost, afektivni poremećaj, agitacija, depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, izmenjeno raspoloženje, nagle promene raspoloženja, iritabilnost, depresija, perzistentan depresivan poremećaj, psihomotorna retardacija)10 Zamagljen vid (diplopija, zamagljen vid, vizuelni poremećaj)11 Kongestivna srčana insuficijencija (akutna insuficijencija desne komore, srčana insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija, hronična insuficijencija desne komore, smanjena ejekciona frakcija, plućni edem)12 Hipotenzija (hipotenzija, ortostatska hipotenzija)13 Osip (osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, papularni osip)14 Frakture (fraktura karlice, fraktura članka, avulzijska fraktura, burzitis, povreda hrskavice, frakura ključne kosti, kompresijska fraktura, fraktura vrata femura, fraktura femura, fraktura fibule, fraktura stopala, fraktura, fraktura sakruma, fraktura šake, fraktura kuka, fraktura humerusa, fraktura ilijačne kosti, fraktura vilice, povreda zgloba, fraktura ekstremiteta, fraktura donjeg ekstremiteta, fraktura lumbalnog pršljena, fraktura usled osteoporoze, patološka fraktura, fraktura pelvisa, fraktura rebara, kompresivna fraktura kičme, fraktura kičme, spondilolisteza, fraktura grudne kosti, stres fraktura, ruptura sinovije, fraktura vertebralnog pršljenja, fraktura tibije, fraktura lakatne kosti, fraktura ručnog zgloba)15 Retencija urina (retencija urina, urinarna inkontinencija, odložen početak mokrenja, poremećaj mokrenja, neodloživa potreba za mokrenjem)16 Zamor (zamor, astenija)17 Edem (edem lica, retencija tečnosti, generalizovani edem, lokalizovani edem, edem, periferni edem, periferni otok)18 Bol (bol u leđima, bol u vratu, mišićno-skeletni bol u grudima, mišićno-skeletni bol, bol u ekstremitetima)

Tabela 5: Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=91)

Klasa sistema organa	Učestalost	Odojčad i mala deca1 (n=21)	Deca2 (n=55)	Adolescenti3 (n=15)	Svi pedijatrijskipacijenti (n=91)
Infekcije i		Plućna	Infekcija		Infekcija
infestacije	Veoma	infekcija	urinarnog trakta		urinarnog
	često	(28,6%)	(23,6%)		trakta
	često	Infekcija	Plućna		(19,8%)
		urinarnog trakta	infekcija		Infekcija pluća
		(23,8%)	(16,4%)		(17,6%),
				Plućna
	Često			infekcija(6,7%)
Poremećaji krvi	Veoma	Anemija	Anemija	Anemija	Anemija
i limfnog	često	(61,9%)	(34,5%)	(33,3%)	(40,7%)
sistema		Neutropenija	Neutropenija	Neutropenija	Neutropeni
		(47,6%)	(27,3%)	(33,3%)	ja (33,0%)
Poremećaji		Povećanje telesne	Povećanje telesne	Povećana	Povećana
metabolizma i	Veoma	mase (23,8%)	mase (38,5%)	telesna masa	telesna masa
ishrane	često	Smanjenapetit	Smanjen apetit(29,1%)	(53,3%)Smanjen apetit	(38,5%)Smanjen
		(14,3%)	Dehidratacija	(13,3%)	apetit
			(12,7%)	Hiperurikemija	(23,1%)
				(13,3%)
		Dehidratacija	Hiperurikemija		Dehidratac
		(4,8%)	(3,6%)		ija (8,8%)
	Često	Hiperurikemija			Hiperurikem
		(4,8%)			ija (5,5%)
			Glavobolja (32,7%)	Dizgeuzija	Glavobolja
			Poremećaji	(20%)	(20,9%)
			raspoloženja	Poremećaji	Poremećaji
			(16,4%)	raspoloženja	raspoloženja
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često		Poremećaji sna (16,4%)Vrtoglavica	(13,3%)Kognitivni poremećaji	(14,3%)Poremećaji sna
			(14,5%)	(13,3%)	(13,2%)
			Ataksija	Dizestezija
			(10,9%)	(13,3%)
		Poremećaji	Kognitivni	Glavobolja (6,7%)Poremećaji sna (6,7%)Periferna senzorna neuropatija (6,7%)Sinkopa (6,7%)	Kognitivni
		raspoloženja	poremećaji (9,1%)		poremećaji
		(9,5%)	Dizgeuzija (9,1%)		(9,9%)
		Poremećaji sna	Dizestezija (5,5%)		Vrtoglavica
		(9,5%)	Sinkopa (5,5%)		(8,8%)
		Kognitivni	Periferna		Dizgeuzija
	Često	poremećaji(9,5%)	senzornaneuropatija		(8,8%)Ataksija
		Ataksija (4,8%),	(5,5%)		(7,7%)
		Periferna			Dizestezija
		senzorna			(5,5%)
		neuropatija			Periferna
		(4,8%)			senzorna

		Sinkopa (4,8%)			neuropatija (5,5%)Sinkopa(5,5%)
Poremećaji oka	Često		Zamagljen vid (7,3%)	Zamagljen vid (6,7%)	Zamagljen vid (5,5%)
Kardiološki poremećaji	Često	Kongestivna srčana insuficijencija (9,5%)Produženje QT intervala na EKG-u (9,5%)	Kongestivna srčana insuficijencija (5,5%)Produženje QT intervala na EKG-u (5,5%)		Kongestiv na srčana insuficijen cija (5,5%) Produženje QT intervala na EKG-u (5,5%),
Vaskularni poremećaji	Često	Hipotenzija (9,5%)	Hipotenzija (7,3%)	Hipotenzija (6,7%)	Hipotenzija (7,7%)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često	Kašalj (42,9%)	Kašalj (40%)	Dispneja (13,3%)Kašalj (20%)	Kašalj (50%)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Dispneja (4,8%)	Dispneja (9,1%) Pleuralna efuzija (5,5%)	Pleuralna efuzija (6,7%)	Dispneja (8,8%)Pleuralna efuzija(4,4%)
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Povraćanje (47,6%)Dijareja (42,9%)Konstipacija (42,9%)	Povraćanje (43,6%)Dijareja (43,6%)Konstipacija (36,4%)Mučnina (34,5%)Bol u abdomenu(25,5%)	Mučnina (40%)Konstipacija (33,3%)Povraćanje (20%)Dijareja (20%) Bol u abdomenu (13,3%)	Povraćanje (40,7%)Dijareja (39,6%)Konstipaci ja (37,4%)Mučnina (28,6%)Bol u abdomenu (19,8%)
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Bol u abdomenu (9,5%)Mučnina (4,8%)
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma često	Povećane vrednosti ALT (47,6%)Povećane vrednosti AST(42,9%)	Povećane vrednosti AS (29,1%)Povećane vrednosti ALT (25,5%)	Povećane vrednosti AST (53,3%)Povećane vrednosti ALT (46,7%)	Povećane vrednosti AST (36,3%)Povećane vrednosti ALT (34,1%)
Poremećaji kože i potkožnogtkiva	Veoma često	Osip (38,1%)	Osip (21,8%)		Osip (22%)

Poremećaji mišićno- koštanog i vezivnog tkiva	Veoma često		Frakture (40%) Artralgija (16,4%)	Frakture² (20%)Mišićna slabost (13,3%)Mialgija (13,3%)	Frakture² (29,%)Artralgija (11%)
Poremećaji mišićno- koštanog i vezivnog tkiva	Često	Frakture (9,5%)	Mišićna slabost (7,3%) Mialgija (7,3%)	Artralgija (6,7%)	Mišićna slabost (6,6%)Mialgija (6,6%)
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	Povećana koncentracija kreatinina u krvi (19%)	Povećana koncentracija kreatinina u krvi (34,5%) Retencija mokraće(18,2%)	Povećana koncentracija kreatinina u krvi (57,1%)	Povećana koncentracija kreatinina u krvi (43,8%) Urinarna retencija (21,9%)
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	Retencija urina (9,5%)		Retencija urina (6,7%)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često	Pireksija (61,9%)	Pireksija (50,9%),Umor (40%),Bol (30,9%),Edem (14,5%)	Bol (33,3%),Pireksija (33,3%)Umor (20%)	Umor (28,6%)Bol (4626,4%)Pireksija (50,5%)Edem (11%)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Često	Bol (9,5%)Edem 9,5%)Umor (4,8%)
% se odnosi na sve stepene1Odojčad/mala deca (≥ 28 dana do < 24 meseca): Prijavljene reakcije stepena ≥ 3 bile su neutropenija, povećanje telesne mase, plućna infekcija, anemija, povećane vrednosti AST, bol u abdomenu i infekcija urinarnog trakta2Deca (≥ 24 meseca do < 12 godina): Prijavljene reakcije stepena ≥ 3 bile su neutropenija, povećanje telesne mase, frakture, plućna infekcija, anemija, povećane vrednosti ALT, sinkopa, povećane vrednosti AST, ataksija, dispneja, bol u abdomenu, kongestivna srčana insuficijencija, umor, glavobolja, bol, pireksija, infekcija urinarnog trakta, artralgija, kognitivni poremećaji, konstipacija, kašalj, smanjen apetit, dehidratacija, hipotenzija, mišićna slabost, edem i povraćanje3Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina): Zabeležene reakcije stepena ≥3 bile su neutropenija, povećanje telesne mase, fraktura, infekcija pluća i glavobolja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kognitivni poremećaji

Različiti kognitivni simptomi prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.4). Oni su obuhvatili događaje zabeležene kao kognitivne poremećaje (6,4%), stanje konfuzije (6,2%), probleme sa pamćenjem (4,9%), poremećaj pažnje (4,1%), amneziju (2,3%), promene mentalnog statusa (0,9%), halucinacije (0,8%), delirijum (0,8%), dezorijentacija (0,5%), „moždana magla“ (0,4%), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (0,2%), vizuelne halucinacije (0,2%), auditorne halucinacije (0,1%), i mentalno oštećenje (0,1%) i psihički poremećaj (0,1%). Kognitivni poremećaji stepena 3 zabeleženi su kod 3,6% pacijenata. Odrasli pacijenti koji su na početku imali bolest centralnog nervnog sistema (CNS) imali su veću učestalost tih neželjenih reakcija (30%) u poređenju sa onima bez bolesti CNS-a (22,6%). Medijana vremena do pojave kognitivnih poremećaja bila je 0,95 meseci. U pedijatrijskoj populaciji kod 2,2% (2/91) pacijenata su zabeleženi poremećaji pažnje stepena

težine 1, a kod 2,2% (2/91) njih poremećaji pažnje stepena težine 2.

Frakture

Frakture su se javile kod 9,1% (69/762) odraslih pacijenata i 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata. Uopšteno, javljala se neadekvatna procena zahvaćenosti tumorom na mestu frakture; ipak, radiološke nepravilnosti koje su ukazivale na zahvaćenost tumorom zabeležene su kod nekih odraslih pacijenata. I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata većina fraktura su bile frakture kuka ili ostale frakture donjih ekstremiteta (npr. femuralne ili tibijalne osovine) i neke su frakture nastupile nakon pada ili druge traume.

Medijana vremena do frakture bila je 8,11 mesec (u rasponu od 0,26 do 45,34 meseci) kod odraslih. Primena leka Rozlytrek je bila privremeno prekinuta kod 26,1% odraslih kod kojih su se frakture pojavile. Osamnaest odraslih pacijenata privremeno je prekinulo lečenje lekom Rozlytrek, dok su dva odrasla pacijenta trajno prekinula lečenje lekom Rozlytrek zbog fraktura. Doza leka Rozlytrek smanjena je zbog fraktura kod dva odrasla pacijenta.

Zabeleženo je ukupno 52 neželjenih reakcija - fraktura kod 27 pedijatrijskih pacijenata, pri čemu je kod 14 pacijenata zabeleženo više od jedne frakture. Kod pedijatrijskih pacijenata frakture su se najčešće javljale kod pacijenata mlađih od 12 godina. Frakture su srasle kod 85,2% (23/27) pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do frakture kod pedijatrijskih pacijenata iznosila je 4,3 meseca (raspon: 2,0 do 28,65 meseci). Dvanaest pacijenata je pretrpelo frakturu stepena 2, a njih 10 frakturu stepena 3. Sedam fraktura stepena 3 bili su ozbiljni događaji. Lečenje lekom Rozlytrek privremeno je prekinuto kod 18,5% (5/27) pedijatrijskih pacijenata koji su pretrpeli frakturu. Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno prekinulo lečenje lekom Rozlytrek zbog fraktura. Doza leka Rozlytrek smanjena je kod jednog pedijatrijskog pacijenta.

Ataksija

Kod 15,1% pacijenata zabeležena je ataksija (uključujući događaje ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaje hoda). Medijana vremena do pojave za ataksiju bila je 0,5 meseci (u rasponu od 0,03 do 65,48 meseci), a medijana trajanja bila je 0,7 meseci (u rasponu od 0,03 do 11,99 meseci). Većina pacijenata (55,8%) oporavila se od ataksije. Neželjene reakcije povezane sa ataksijom češće su beležene kod starijih pacijenata (24,2%) u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina (11,8%).

Sinkopa

Sinkopa je zabeležena kod 5% pacijenata. Kod nekih pacijenata sinkopa je zabeležena sa istovremenom hipotenzijom, dehidratacijom ili produženjem QTc, a kod drugih pacijenata nisu zabeležena druga istovremena stanja.

Produženje QTc intervala

Od 853 pacijenta koji su primenjivali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 47 (7,2%) pacijenata sa barem jednim pregledom EKG-om nakon početnog imalo je produženje QTcF intervala od >60 ms nakon početka primene entrektiniba, a 27 (4,1%) pacijenata je imalo QTcF interval od >500 ms (videti odeljak 4.4).

Periferna senzorna neuropatija

Periferna senzorna neuropatija je zabeležena su kod 16,2% pacijenata. Medijana vremena do pojave bila je 0,71 meseci (u rasponu od 0,03 do 81,97 meseci), a medijana trajanja bila je 0,9 meseci (u rasponu od 0,07 do 41 meseci). Od periferne neuropatije oporavilo se 48,6% pacijenata.

Poremećaji oka

Poremećaji oka zabeleženi u kliničkim ispitivanjima obuhvatili su zamagljen vid (9%), poremećaj vida (1,9%) i diplopiju (1,8%). Medijana vremena do pojave poremećaja oka bila je 1,9 meseca (u rasponu od 0,03 do 49,61 meseci). Medijana trajanja poremećaja oka bila je 1,2 meseca (u rasponu od 0,03 do 14,98 meseci). Od neželjenih reakcija koje su se odnosile na poremećaje oka oporavilo se 54% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Sveukupni bezbednosni profil leka Rozlytrek u pedijatrijskoj populaciji generalno sličan je bezbednosnom profilu kod odraslih.

Bezbednost primene leka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata ustanovljena je na osnovu podataka o 91 pedijatrijskom pacijentu iz tri klinička ispitivanja (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY). Od njih je 21 pacijent uzrasta od 28 dana do < 2 godine, 55 pacijenata uzrasta od ≥ 2 do < 12 godina, a 15 pacijenata uzrasta od ≥ 12 do < 18 godina.

Neželjene reakcije i odstupanja laboratorijskih analiza stepena težine 3 ili 4 koje su se javljale češće (incidencija veća barem 5%) kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim pacijentima bile su neutropenija (19,8% prema 4,5%), povećana telesna masa (18,7% prema 9,6%), frakture kostiju (11% prema 2,5%) i infekcija pluća (11% prema 5,5%). Kod 91 pacijenta u proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procenu bezbednosti primene nije zabeležen nijedan događaj stepena 5. Događaji stepena 3 do stepena 4 koji su se javljali sa učestalošću od ≥ 5% bili su neutropenija (19,8%), povećanje telesne mase (18,7%), frakture (11%), infekcija pluća (11%) i anemija (8,8%).

Bezbednosni profil u svakoj uzrasnoj grupi (odojčad i mala deca, deca i adolescenti) sličan je sveukupnom bezbednosnom profilu leka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata.

Starije osobe

Od 853 pacijenta koji su primenjivali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 227 (26,6%) pacijenata je imalo 65 godina ili više, a 53 (6,2%) 75 godina ili više. Sveukupni bezbednosni profil entrektiniba u starijoj populaciji sličan je bezbednosnom profilu zabeleženom kod pacijenata mlađih od 65 godina. Neželjene reakcije koje su se češće javljale (najmanje 5% veća incidencija) kod starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina bile su vrtoglavica (44,9% prema 33,4%), povećana koncentracija kreatinina u krvi (35,7% prema 30%), hipotenzija (19,8% prema 14,5%) i ataksija

(24,2% prema 11,8%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo posmatrati i uvesti suportivnu negu. Nema poznatih antidota za entrektinib.

Farmakološki podaci - Rozlytrek 100mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX14

Mehanizam delovanja

Entrektinib je inhibitor tropomiozinskog receptora tirozin kinaza TRKA, TRKB i TRKC (koje redom kodiraju geni NTRK1, NTRK2 i NTRK3 neurotrofnog receptora tirozin kinaze [NTRK]), protoonkogene proteinske tirozin kinaze ROS (ROS1) i anaplastične limfoma kinaze (ALK), sa vrednostima IC50 od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao je sličnu in vitro potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK.

Fuzioni proteini koji uključuju domene TRK, ROS1 ili ALK kinaze pokreću tumorogeni potencijal putem hiperaktivacije nishodnih signalnih puteva što dovodi do nesmetane ćelijske proliferacije.

Entrektinib je pokazao in vitro i in vivo inhibiciju linija ćelija kancera iz mnogih tipova tumora, uključujući supkutane i intrakranijalne tumore, sa fuzionim genima NTRK, ROS1 i ALK.

Prethodne terapije drugim lekovima koji inhibiraju iste kinaze mogu da stvore rezistentnost na entrektinib. Rezistentne mutacije u domenu TRK kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primene entrektiniba obuhvataju NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Rezistentne mutacije u domenu ROS1 kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primene entrektiniba obuhvataju G2032R, F2004C i F2004I.

Molekularni uzroci za primarnu rezistentnost na entrektinib nisu poznati. Zbog toga nije poznato da li prisustvo istovremenog onkogenog pokretača pored fuzije gena NTRK utiče na efikasnost TRK inhibicije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK Efikasnost kod odraslih pacijenata

Efikasnost primene leka Rozlytrek procenjena je u objedinjenoj podgrupi odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2) ili u multicentrično otvoreno kliničko ispitivanje sa više kohorti TAPISTRY. Da bi bili uključeni u objedinjenu podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju potvrđene solidne tumore pozitivne na fuziju gena NTRK, bolest koju je bilo moguće izmeriti prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1, najmanje 12 meseci praćenja nakon prve tumorske ocene nakon uvođenja terapije i da nisu ranije lečeni TRK inhibitorom (bili su isključeni pacijenti sa istovremenim pokretačkim (driver) mutacijama, ukoliko je njihovo postojanje bilo poznato). Pacijenti sa primarnim tumorima u CNS-u bili su odvojeno procenjivani uz primenu Procene odgovora prema neuroonkološkim kriterijumima (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Pacijenti su primenjivali Rozlytrek u dozi od 600 mg oralnim putem jednom dnevno sve do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarni parametri praćenja efikasnosti bile su stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) procenjene na osnovu „Slepog" nezavisnog centralnog pregleda (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) prema RECIST v1.1.

Efikasnost primene je procenjivana kod 242 odraslih pacijenata sa solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u tim ispitivanjima. Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su: 47,5% muškarci, medijana starosti 58 godina (u rasponu od 19 do 92 godine), 37,2% starosti od 65 godina ili više, 9,9% uzrasta od 75 godina ili više, 49,4% belci, 36,5% Azijati, 3,3% hispano ili latinoameričkog porekla, a 61,9% nikada nije pušilo. Funkcionalni ECOG status (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (42,1%), 1 (50%) ili 2 (7,9%). Većina pacijenata (95,5%) je imala metastatsku bolest [najčešće pluća (62,8%), limfnih čvorova (49,2%), jetre (33,1%), kostiju (31%) i mozga (16,5%)], 4,5% pacijenata je imalo lokalno uznapredovalu bolest. Kod 76,9% pacijenata kancer je bio lečen hirurškim zahvatom, a kod njih 52,5% radioterapijom; 71,5% pacijenata je ranije primilo sistemsku terapiju za kancer, uključujući hemioterapiju (61,6%), a 37,2% pacijenata prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešće vrste kancera bile su kancer pluća (24,8%), sarkom (19%), tumori pljuvačnih žlezda

(15,7%), kancer tireoidne žlezde (13,6%), kolorektalni kancer (7%) i kancer dojke (7%). Ukupna medijana trajanja praćenja bila je 35,1 mesec.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK

sažeto su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6: Sveukupna efikasnost prema BICR kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK

Parametri praćenja efikasnosti	Lek Rozlytrek n = 242
Primarni parametri praćenja efikasnosti (procenjene na osnovu BICR; RECIST 1.1)
Stopa objektivnog odgovora
Broj odgovora	152/242
ORR% (95% CI*)	62,8% (56,4; 68,9)
Kompletan odgovor, n (%)	41 (16,9%)
Parcijalni odgovor, n (%)	111 (45,9%)
Trajanje odgovora**
Broj (%) pacijenata sa događajima	86/152 (56,6%)
Medijana, meseci (95% CI)	22 (16,6; 30,4)
6 meseci trajan odgovor % (95% CI)	85% (80; 91)
9 meseci trajan odgovor % (95% CI)	78% (71; 84)
12 meseci trajan odgovor % (95% CI)	69% (62; 77)
Intervali pouzdanosti (CI) izračunati metodom Kloper-Pirson.*Medijana i stope bez događaja na osnovu Kaplan-Majerovih procena

Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK predstavljena je u Tabeli 7 u nastavku.

Tabela 7: Efikasnost prema tipu tumora, kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK

Tip tumora	Pacijenti (n= 42)	ORR		DOR
Tip tumora	Pacijenti (n= 42)	n (%)	95% CI	Raspon (meseci)
Sarkom	46	29 (63)	(47,6; 76,8)	2,8; 68,6*
Nesitnoćelijski kancer pluća	60	38 (63,3)	(49,9; 75,4)	3,1; 71,6
Kancer pljuvačnih žlezda	38	32 (84,2)	(68,8; 94)	2,8; 73,5*
(MASC)
Kancer dojke (sekretorni)	12	10 (83,3)	(51,6; 97,9)	5,5; 69,9*
Kancer dojke (nesekretorni)	2	NE, PR	NP	4,2
Kancer dojke (NOS)	2	NE, PR	NP
	2	NE, NE	NP
				NP
Kancer dojke (duktalni)
	1	PD
	1	PD	NP	NP
Kancer tireoidne žlezde	33	20 (60,6)	(42,1; 77,1)	5,6, 60,7
Kolorektalni kancer	17	6 (35,3)	(14,2; 61,7)	5,6; 24
Neuroendokrini kancer	8	5 (62,5)	(24,5; 91,5)	7,4; 31,1
Kancer glave i vrata	8	5 (62,5)	(24,5; 91,5)	7,4; 31,1
Kancer glave i vrata	5	3 (60,0)	(14,7; 94,7)	4,0; 56,5*
Kancer pankreasa	6	4 (66,7)	(22,3; 95,7)	5,6*; 12,9
Nepoznati primarni kancer	6	4 (66,7)	(22,3; 95,7)	5,6*; 12,9
Nepoznati primarni kancer	3	1 (33,3)	(0,8; 90,6)	9,1
Kancer jajnika	1	Bez	NP	NP
		CR/PD
Karcinom endometrijuma	1	PR	NP	38,2
Holangiokarcinom	1	PR	NP	9,3
Gastrointestinalni kancer	1	CR	NP	30,4
(drugi)	1	PR	NP	NP

Gastrointestinalni kancer (osim
kolorektalnog kancera)
Neuroblastom	1	NE	NP	NP
Kancer prostate	1	PD	NP	NP
Kancer penisa	1	PD	NP	NP
Kancer nadbubrežnih žlezda	1	PD	NP	NP
*CenzurisanoORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = trajanje odgovora; MASC: mamarni analogni sekretorni karcinom; NP: nije primenljivo zbog malog broja ili odsustva odgovora; NOS: nije drugačije specifikovano, CR: kompletan odgovor; PR: parcijalni odgovor; PD: progresivna bolest; NE: nije mogućeproceniti.

Zbog retkosti kancera pozitivnih na fuziju gena NTRK, proučavani su pacijenti sa mnogim tipovima tumora, a broj pacijenata sa nekim tipovima tumora bio je ograničen, zbog čega je procena ORR po tipu tumora nepouzdana. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor u određenom tipu tumora.

ORR kod 122 pacijenata koji su imali široku molekularnu karakterizaciju pre terapije lekom Rozlytrek bila je 59,8% [95% CI: 50,6; 68,6]; od toga je ORR kod 97 pacijenta koji su imali ostale genomske alteracije, pored fuzije gena NTRK, bio 55,7% [95% CI: 45,2; 65,8], a ORR kod 25

pacijenata bez drugih genomskih alteracija bio je 76% [95% CI: 54,9; 90,6].

Intrakranijalni odgovor

Procena BICR dovela je do podgrupe od 36 odraslih pacijenata sa metastazama u CNS-u na početku, uključujući 20 pacijenata sa lezijama u CNS-u koje su mogle biti izmerene. Intrakranijalni (IC) odgovor koji je procenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabeležen kod 14 od tih 20 pacijenata (7 CR i 7 PR), za ORR od 70% (95% CI: 45,7; 88,1), a medijana trajanja odgovora 19,7 meseci (95% CI: 7,4; 26,6). Pet od ovih 20 pacijenata primalo je intrakranijalnu radioterapiju mozga u periodu od 2 meseca pre početka lečenja lekom Rozlytrek.

Primarni tumori CNS-a

U tri ispitivanja, 16 odraslih pacijenata sa primarnim tumorima CNS-a lečeno je lekom Rozlytrek, uz minimalno praćenje od 12 meseci. Dva od ovih 16 odraslih pacijenata imalo je objektivan odgovor procenjeno prema BICR na osnovu (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO).

Efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata

Efikasnost primene leka Rozlytrek procenjivala se kod 44 pedijatrijska pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali fuziju gena NTRK uključena u klinička ispitivanja STARTRK-NG ili TAPISTRY.

Za uključivanje u analizu pacijenti su morali imati potvrđene solidne tumore pozitivne na fuzije gena NTRK i najmanje 6 meseci praćenja, prethodno nisu smeli primati inhibitore TRK, morali su da primenjuju najmanje jednu dozu entrektiniba te da imaju merljivu ili ocenjivu bolest na početku ispitivanja. Pacijenti su primenjivali lek Rozlytrek u dozama od 20 mg do 600 mg jednom dnevno.

Primarni parametar praćenja efikasnost bio je potvrđeni ORR prema proceni BICR-a na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma za ekstrakranijalne tumore odnosno na osnovu RANO kriterijuma za primarne tumore CNS-a. Sekundarne parametre praćenja efikasnosti uključivale su trajanje potvrđenog odgovora prema proceni BICR-a i vreme do prvog potvrđenog objektivnog odgovora (CR ili PR).

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su sledeće: 45,5% pacijenata bilo je muškog pola, medijana uzrasta bila je 4 godine (raspon: 2 meseca do 15 godina), 52,3% pacijenta bilo je bele rase, 34,1% bili su Azijati, a 9,1% pacijenata bilo je hispanoameričkog ili latinoameričkog porekla, medijana telesne površine iznosila je 0,73 m² (raspon: 0,2 – 1,9 m²). Na

početku ispitivanja 23,8% pacijenata imalo je metastatsku bolest, 76,2% pacijenata imalo je lokalno uznapredovalu bolest, a 43,2% pacijenata prethodno nije primalo sistemsku terapiju za kancer.

Većina pacijenata prethodno je bila lečena, uključujući hiruršku intervenciju (n=24), radioterapiju (n=8) i/ili sistemsku terapiju (n=25). Mesta metastatske bolesti uključivala su

„drugo“ (4 pacijenta), mozak (3 pacijenta) i pluća (3 pacijenta). Primarne tumore CNS-a imalo je 45,5% pacijenata. Ukupna medijana trajanja praćenja iznosila je 24,2 meseca.

Rezultati efikasnosti primene kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK

sažeto su prikazani u Tabeli 8.

Tabela 8: Ukupna efikasnost prema proceni BICR-a kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena NTRK

Parametri praćenja efikasnosti	Lek Rozlytrek n = 44
Primarni parametri praćenja ishoda**
Stopa objektivnog odgovora
Broj odgovora	32/44
ORR% (95% CI***)	72,7% (57,21; 85,04)
Potpun odgovor, n (%)	20 (45,5%)
Parcijalni odgovor, n (%)	12 (27,3%)
Sekundarni parametri praćenja ishoda**
Trajanje odgovora*
Broj (%) pacijenata sa događajima	6/32 (18,8%)
Medijana, meseci (95% CI)	NE (25,4; NE)
Odgovor održan 6 meseci, % (95% CI)	97% (90; 100)
Odgovor održan 9 meseci, % (95% CI)	97% (90; 100)
Odgovor održan 12 meseci, % (95% CI)	84% (70; 99)
NE = nije moguće proceniti.* Medijana i stope bez događaja procenjeni su Kaplan-Meier-ovom metodom. Uključuje pacijente sa merljivom ili procenjivom bolešću. Analiza BICR-a na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma za solidne tumore (24 pacijenta) odnosno RANO kriterijuma za primarne tumoreCNS-a (20 pacijenata).* Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su Clopper-Pearson-ovom metodom.

Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena NTRK prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: Efikasnost prema tipu tumora kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena NTRK

Tip tumora	Pacijenti (n=44)	ORR		DOR
Tip tumora	Pacijenti (n=44)	n (%)	95% CI	Raspon(meseci)
Primarni tumor	20	10 (50)	(27,2;	5,5; 42,3^*
CNS-a			72,8)
Infantilni	11	10 (90,9)	(58,7;	5,7^; 24^
fibrosarkom			99,8)
Tumor	8	8 (100,0)	(63,1;	5,4^; 23^
vretenastih ćelija			100,0)
Sarkom (drugi)	2	PR; nije CR/nije	NP	3,7^*
		PD
Melanom	1	CR	NP	42,4^*
Kancer bubrega	1	PR	NP	9,2^*
Kancer tireoidne	1	CR	NP	11,1^*
žlezde
* CenzurisanoORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = trajanje odgovora; NP = nije primenjivo zbog malog broja ili izostanka odgovora; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti.

Budući da je kancer pozitivan na fuziju gena NTRK redak, ispitivali su se pacijenti sa različitim vrstama tumora, za neke od kojih je postojao samo ograničen broj pacijenata, zbog čega procenjeni ORR za pojedinu vrstu tumora nije pouzdan. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor kod pojedine specifične vrste tumora.

ROS1-pozitivan NSCLC

Efikasnost primene leka Rozlytrek procenjena je u objedinjenoj podgrupi odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim metastatskim NSCLC koji su primenjivali lek Rozlytrek u dozi od 600 mg oralnim putem jednom dnevno i učestvovali u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Da bi bili uključeni u objedinjenu podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju histološki potvrđen, rekurentan ili metastatski, ROS1 pozitivan NSCLC, ECOG performans status ≤2, bolest koju je bilo moguće izmeriti prema RECIST v1.1, ≥6 meseci praćenja i da prethodno nisu primili terapiju sa ROS1 inhibitorom. Kod svih pacijenata je na početku provereno da li postoje lezije u CNS-u.

Primarni parametri efikasnosti bili su ORR i DOR, procenjeni na osnovu BICR prema RECIST v1.1. Sekundarni parametri efikasnosti obuhvatili su PFS, OS i, kod pacijenata koji su na početku imali metastaze u CNS-u – IC-ORR i IC-DOR (takođe procenjene na osnovu BICR prema RECIST v1.1).

Efikasnost je procenjivana kod 161 pacijenta sa ROS1 pozitivnim NSCLC. Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su: 35,4% muškarci, medijana starosti 54 godine (u rasponu od 20 do 86 godina), 24,2% stariji od 65 godina, 4,3% stariji od 75 godina, 44,1% belci, 45,3% Azijati, 4,3% crnci, 2,6% hispano ili latinoameričkog porekla, a 62,7% nikada nije pušilo. Performans status prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (41%), 1 (49,1%) ili 2 (9,9%).

Većina pacijenata (98,1%) imala je metastatsku bolest [najčešće limfnih čvorova (69,6%), pluća (50,3%) i mozga (32,9%)], 1,9% pacijenata je imalo lokalno uznapredovalu bolest, a 37,3% pacijenata ranije nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. ROS1 pozitivnost određivana je putem NGS kod 83% pacijenata, FISH kod 9% pacijenata i RT-PCR kod 8% pacijenata. Ukupna medijana dužine praćenja od primanja prve doze bila je 15,8 meseci.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC sažeto su prikazani u Tabeli 10.

Tabela 10: Ukupna efikasnost prema BICR kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC

Parametri praćenja efikasnosti	Lek Rozlytrek n = 161
Primarni parametri praćenja efikasnosti (procenjene na osnovu BICR, RECIST 1.1)
Stopa objektivnog odgovora
Broj odgovora	108/161
ORR% (95% CI^***)	67,1% (59,25, 74,27)
Kompletan odgovor, n (%)	14 (8,7%)
Parcijalan odgovor, n (%)	94 (58,4%)
Trajanje odgovora^*
Broj (%) pacijenata sa događajima	48/108 (44,4%)
Raspon (meseci)	1,8^, 42,3^
6 meseci trajan odgovor % (95% CI)	83% (76, 90)
9 meseci trajan odgovor % (95% CI)	75% (67, 84)
12 meseci trajan odgovor % (95% CI)	63% (53, 73)
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti (procenjene na osnovu BICR, RECIST 1.1)
PFS (preživljavanje bez progresije bolesti)
Broj (%) pacijenata sa događajima	82/161 (50,9 %)
6-mesečni PFS % (95% CI)	77% (70, 84)
9-mesečni PFS % (95% CI)	66% (58, 74)
12-mesečni PFS % (95% CI)	55% (47, 64)
Ukupno preživljavanje^*
Broj (%) pacijenata sa događajima	38/161 (23,6%)
6-mesečni OS % (95% CI)	91% (87, 96)
9-mesečni OS % (95% CI)	86% (81, 92)
12 –mesečni OS % (95% CI)	81% (74, 87)
* Stope bez događaja na osnovu Kaplan-Majerovih procena Cenzurisano* Intervali pouzdanosti (CI) izračunati metodom Clopper-Pearson.

Kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC koji su mogli da budu procenjeni u pogledu efikasnosti i koji su praćeni ≥12 meseci (n = 94), ORR je bio 73,4% (95% CI: 63,3, 82), medijana DOR-a je bila 16,5 meseci (95% CI: 14,6, 28,6), a medijana PFS je bila 16,8 meseci (95% CI: 12, 21,4).

Intrakranijalni odgovor

Procena BICR dovela je do podgrupe od 46 pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC sa metastazama u CNS-u na početku, uključujući 24 pacijenta sa lezijama u CNS-u koje su mogle biti izmerene. Intrakranijalni odgovor koji je procenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabeležen kod 19 od ova 24 pacijenta (3 CR i 16 PR), za ORR od 79,2% (95% CI: 57,8, 92,9). Procenat pacijenata

(95% CI) sa DOR ≥ 6 meseci, ≥ 9 meseci i ≥ 12 meseci bio je 76% (56, 97), 62% (38, 86) i 55% (29, 80), redom (Kaplan-Majerove procene). Devet od pomenuta 24 pacijenta primilo je intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 meseca pre početka lečenja lekom Rozlytrek.

Uslovna dozvola

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Farmakokinetika

Farmakokinetički parametri za entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit (M5) okarakterisani su kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC i kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i M5 je linearna i ne zavisi od doze ili vremena. Stanje ravnoteže se postiže u roku od nedelju dana za entrektinib i dve nedelje za M5 nakon svakodnevne primene leka Rozlytrek.

Na osnovu in vitro podataka, entrektinib predstavlja slabi P-gp supstrat. Tačan in vivo doprinos P-gp nije poznat. M5 je supstrat za P-gp transporter. Entrektinib nije supstrat BCRP, dok je M5 supstrat za BCRP. Entrektinib i M5 nisu supstrati za OATP 1B1 ili OATP1B3.

Resorpcija

Nakon oralne primene jedne doze od 600 mg leka Rozlytrek kod pacijenata sa NSCLC pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC u uslovima uhranjenosti, entrektinib je brzo resorbovan, dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi (Tmax) nakon približno 4 do 6 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, stanje ravnoteže je postignuto u roku od 5 dana za entrektinib uz dozu od 600 mg jednom dnevno.

Nije zabeležen klinički značajan uticaj hrane na bioraspoloživost entrektiniba.

Lek Rozlytrek kapsule pripremljen u obliku suspenzije sa vodom ili mlekom, primenjen oralnim putem ili kroz gastričnu ili nazogastričnu sondu, daje slične vrednosti PIK i C^max kao kada se primene cele kapsule oralno.

Distribucija

Proteini ljudske plazme snažno vezuju entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit M5 nezavisno od koncentracije leka u plazmi. Entrektinib i M5 u ljudskoj plazmi su se slično vezivali za proteine, a

>99% se vezalo pri klinički značajnoj koncentraciji.

Nakon samo jedne oralne doze entrektiniba, geometrijski srednji volumen distribucije (Vz/F) bio je 600 L, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju leka. Entrektinib je pokazao odnose koncentracije u mozgu i koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže od 0,4 do 2,2 ispitivano na više životinjskih vrsta (miševi, pacovi i psi) pri klinički značajnim sistemskim izloženostima.

Biotransformacija

Entrektinib se uglavnom metaboliše preko CYP3A4 (~76%). Manji doprinosi od nekoliko drugih CYP i UGT1A4 procenjeni su na ukupno <25%. Aktivni metabolit M5 (nastaje usled dejstva CYP3A4) i direktni N-glukuronid konjugat, M11, (nastaje usled dejstva UGT1A4) jesu dva glavna identifikovana cirkulišuća metabolita.

Eliminacija

Srednja vrednost akumulacije u stanju ravnoteže procenjena na populacionom farmakokinetičkom modelu nakon primene entrektiniba u dozi od 600 mg jednom dnevno bila je 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) za M5. Nakon primene samo jedne doze entrektiniba označenog sa [¹⁴C], 83% radioaktivnosti je izlučeno putem fecesa (36% doze kao nepromenjeni entrektinib, a 22% kao M5) uz minimalno izlučivanje putem urina (3%).

Entrektinib i M5 odgovorni su za oko 73% radioaktivnosti u sistemskoj cirkulaciji pri vrednosti Cmax i približno polovinu ukupne radioaktivnosti PIKinf.

Populaciona farmakokinetička analiza procenila je da je očigledan klirens CL/F bio 19,6 L/h za entrektinib i 52,4 L/h za M5. Poluvreme eliminacije entrektiniba i M5 procenjeno je na 20, odnosno 40 sati.

Linearnost/nelinearnost

Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika entrektiniba procenjivala se kod 78 pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca. Kod pacijenata uzrasta od > 1 meseca do ≤ 6 meseci primenjivala se doza od 250 mg/m², dok se kod pacijenta uzrasta od > 6 meseci primenjivala doza od 300 mg/m² prema 5 kategorija telesne površine, pri čemu je najviša doza iznosila 600 mg za decu telesne površine ≥ 1,51 m².

Podaci iz populacionih farmakokinetičkih analiza pokazuju da kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 godina i starijih doza leka Rozlytrek od 300 mg jednom dnevno kod telesne površine u rasponu od 0,81 m² do 1,10 m², odnosno doza od 400 mg leka Rozlytrek jednom dnevno za raspon telesne površine od 1,11 m² do 1,50 m², i doza od 600 mg leka Rozlytrek jednom dnevno za raspon telesne površine od ≥1,51 m² dovode do slične sistemske izloženosti zabeležene kod odraslih lečenih dozom leka Rozlytrek od 600 mg jednom dnevno.

Podaci iz nekompartmentalne analize kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do < 6 godina pokazali su da je objedinjena sistemska izloženost entrektinibu i metabolitu M5 kod pedijatrijskih pacijenata koji su primenjivali lek Rozlytrek u dozi od 250 mg/m² ili 300 mg/m² jednom dnevno u načelu bila manja od srednje vrednosti sistemske izloženosti kod odraslih pacijenata koji su primenjivali lek Rozlytrek u dozi od 600 mg jednom dnevno. Preporučena doza u toj uzrasnoj grupi zasniva se na dostupnim podacima o efikasnosti i bezbednosti primene.

Starije osobe

Nisu zabeležene razlike u izloženosti entrektinibu kod pacijenata starijih od 65 godina i mlađih odraslih pacijenata na osnovu farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Zanemarljive količine entrektiniba i aktivnog metabolita M5 izlučuju se nepromenjene putem urina (~3% doze) što pokazuje da bubrežni klirens igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, oštećena funkcija bubrega ne utiče značajnije na farmakokinetiku entrektiniba. Dejstvo teškog oštećenja bubrega na farmakokinetiku entrektiniba nije poznato.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se kod ispitanika sa blagim (Child Pugh klasa A), umerenim (Child Pugh klasa B) i teškim (Child Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom jetre. Nakon peroralne primene jedne doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrednosti PIK^last entrektiniba i metabolita M5 nisu ukazale ni na kakvu značajnu promenu u grupama sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa grupom sa očuvanom funkcijom. U odnosu na grupu sa očuvanom funkcijom jetre, odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIK^last (90% CI) iznosio je 1,30 (0,889; 1,89) za grupu sa blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za grupu sa umerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Za slobodnu frakciju entrektiniba i M5, odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIK^last (fu) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21; 3,02) za grupu sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 1,57 (1,06; 2,31) za grupu sa umerenim oštećenjem funkcije jetre te

2,34 (1,57; 3,48) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa grupom sa očuvanom funkcijom jetre. Iako je učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetičke parametre nevezanog leka uglavnom sledio obrazac sličan onom kod učinka na farmakokinetičke parametre ukupnog leka, zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti, rezultate treba tumačiti sa oprezom.

Uz to je takođe opaženo da je varijabilnost sistemske izloženosti bila visoka, a opaženi nivoi izloženosti su se preklapali u svim ispitivanim grupama (videti odeljak 4.2).

Uticaj telesne mase, rase i pola

Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici entrektiniba na osnovu, pola, rase (Azijati, crnci i belci) i telesne mase (4 kg do 130 kg).

Farmaceutski podaci - Rozlytrek 100mg

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule vinska kiselina (E334) laktoza

hipromeloza (E464) krospovidon (E1202)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijum-stearat (E470b)

Omotač kapsule

Rozlytrek, 100mg, kapsule, tvrde

hipromeloza (E464) titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Rozlytrek, 200mg, kapsule, tvrde

hipromeloza (E464) titan-dioksid (E171)

boja „Sunset yellow“ FCF (E110) Mastilo za štampu

šelak (E904) propilenglikol (E1520)

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

4 godine.

Nakon pripreme u obliku oralne suspenzije lek se mora odmah primeniti. Ako se ne primeni u roku od 2 sata, oralnu suspenziju treba baciti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati u originalnom pakovanju u dobro zatvorenoj boci radi zaštite od vlage.

Nakon pripreme u obliku oralne suspenzije lek se ne sme čuvati na temperaturi iznad 30°C i mora se primeniti u roku od 2 sata.

Priroda i sadržaj pakovanja

Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je boca od HDPE koja sadrži 30 kapsula, tvrdih sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od HDPE (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je boca od HDPE koja sadrži 90 kapsula, tvrdih sa sigurnosnim zatvaračem koji deca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u zatvarač.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od HDPE (ukupno 90 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Priprema oralne suspenzije

Kapsulu(e) treba pažljivo otvoriti i sadržaj pomešati sa pitkom vodom ili mlekom sobne temperature kako bi se pripremila oralna suspenzija (videti Tabelu 11). Tokom pripreme oralne suspenzije nemojte dodirivati oči, nos ni usta.

Pre primene prve doze zdravstveni radnik treba navesti pacijenta ili negovatelju tačnu zapreminu vode ili mleka koji treba dodati sadržaju kapsule(a) kako bi se pripremila oralna suspenzija te tačnu zapreminu oralne suspenzije koji treba uvući u špric da bi se dobila preporučena doza, kako je navedeno u delu 4.2 i Tabeli 11.

Obezbediti pacijentu ili negovatelju pribor za odmeravanje (npr. špricem za oralnu primenu). Na raspolaganju im trebaju biti špric (sa gradacijskim oznakama od 0,5 mL) i čaša (prazna i čista) dovoljno velika za zapreminu suspenzije koja će se pripremiti. Špric i čaša nisu uključene u pakovanje.

Špric i čaša mogu se ponovno koristiti u skladu sa smernicama proizvođača. Zdravstveni radnik treba napomenuti pacijenti ili negovatelju da taj špric i čašu koriste isključivo za pripremu suspenzije leka Rozlytrek i čuvaju izvan vidokruga i domašaja dece ili drugih osoba osim negovatelja ili roditelja.

Oralna suspenzija mora se primeniti odmah. Ako se ne primeni u roku od 2 sata, suspenziju treba baciti.

Tabela 11: Priprema kapsula leka Rozlytrek u obliku oralne suspenzije

Propisana doza leka Rozlytrek koju treba primeniti	Potreban broj kapsula u dozi od 100 mg ili 200 mg	Količina vode ili mleka koju treba pomešati sa sadržajem kapsula da bi sepripremila suspenzija	Količina suspenzije koju treba uvući u špric da bi se dobila propisana doza
20 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	1 mL
30 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	1,5 mL
40 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	2 mL
50 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	2,5 mL
60 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	3 mL
70 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	3,5 mL
80 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	4 mL
90 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	4,5 mL
100 mg	Jedna od 100 mg	5 mL	5 mL
110 mg	Jedna od 200 mg	10 mL	5,5 mL
120 mg	Jedna od 200 mg	10 mL	6 mL
130 mg	Jedna od 200 mg	10 mL	6,5 mL
140 mg	Jedna od 200 mg	10 mL	7 mL
150 mg	Jedna od 200 mg	10 mL	7,5 mL
200 mg	Jedna od 200 mg	10 mL	10 mL
300 mg	Tri od 100 mg	15 mL	15 mL
400 mg	Dve od 200 mg	20 mL	20 mL
600 mg	Tri od 200 mg	30 mL	30 mL

Detaljna uputstva za pripremu i primenu kapsula pripremljenih u obliku oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva za lek.

Uputstva za upotrebu enteralne sonde

Proverite veličinu i dimenzije enteralne sonde u uputstvima proizvođača.
Za primenu leka kroz enteralnu sondu uvucite suspenziju u špric.
Volumen doze od ≥ 3 mL treba podeliti na najmanje dva alikvota (odgovarajuće zapremine), a sondu isprati nakon svake primene.
- Za primenu alikvota od ≥ 3 ml treba koristiti enteralnu sondu veličine ≥ 8 FR.
- Između primene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlekom u zapremini koji je jednaka zapremini primenjenog alikvota.
- Kod novorođenčadi i dece sa ograničenjem unosa tečnosti možda će trebati upotrebiti minimalne zapremine za ispiranje od 1 mL do 3 mL da bi se primenio lek Rozlytrek. Alikvote treba prilagoditi u skladu sa tim.
Zapreminu doze od 30 mL treba podeliti na najmanje tri (10 mL) alikvota. Između primene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlekom zapremine od 10 mL.
Nakon primene leka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili mlekom.

Svu neiskorišćenu količinu leka, uključujući preostalu suspenziju (koja nije primenjena) ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Preostala suspenzija (koja nije primenjena) ne sme se baciti u odvod. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.