Nilmat® 200mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Nilmat 200mg
Lek Nilmat je indikovan za terapiju:
-
odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,
-
odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nisu dostupni,
-
pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.
Terapiju mora da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).
Doziranje
Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost. Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.
Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML
Preporučena doza je:
-
300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi,
-
400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (videti Tabelu 1). Različite jačine leka Nilmat, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.
Nema iskustva u lečenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni ili su intolerantni na imatinib.
Tabela 1. Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata
Površina tela (engl.Body Surface Area, BSA) Doza u mg (dva puta dnevno) Do 0,32 m2 50 mg 0,33 – 0,54 m2 100 mg 0,55 – 0,76 m2 150 mg 0,77 – 0,97 m2 200 mg 0,98 – 1,19 m2 250 mg 1,20 – 1,41 m2 300 mg 1,42 – 1,63 m2 350 mg ≥1,64 m2 400 mg Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)
Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti vrednosti BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za
merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale – IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%IS) ali ne i MMR (MMR=BCR- ABL/ABL ≤ 0,01%IS) tokom faze bez primene lekova, vrednost BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedelje sve dok se vrednost BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe vrednost BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna merenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.
Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti lečenje u toku 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Lečenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti dozom od 300 mg dva puta dnevno ili u smanjenoj dozi od 400 mg jednom dnevno, ukoliko je pacijentu redukovana doza neposredno pre prekida lečenja. Pacijenti koji ponovo započnu lečenje nilotinibom trebalo bi da prate vrednost BCR-ABL transkripta jednom mesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi a nakon toga na svakih 12 nedelja (videti odeljak 4.4).
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom
Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Kod podobnih pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti vrednosti BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje vrednosti molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%IS) tokom faze lečenja bez primene lekova (dva uzastopna merenja u razmaku od 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%IS) mora se ponovo započeti lečenje u roku od 4 nedelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju nilotinibom potrebno je ponovo započeti dozom od ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mesečno praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta, dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili vrednost MR4 svakih 12 nedelja posle toga (videti odeljak 4.4).
Prilagođavanja ili modifikovanja doze
Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze leka Nilmat zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija), koje nisu vezane za osnovnu bolest – leukemiju (videti Tabelu 2).
Tabela 2. Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije
Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u dozi od 300 mg dva puta dnevno i hronična faza imatinib-rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno Kada je ANC* < 1,0 × 109/L i/ili broj trombocita< 50 ×109/L 400 mg jednom dnevno. -
Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
-
Ako je ANC > 1,0 × 109/L i/ili trombociti > 50 × 109/L, terapija mora da se ponovo nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.
-
Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na
Odrasli pacijenti u ubrzanoj fazi imatinib- rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno Kada je ANC* < 0,5 × 109/L i/ili broj trombocita < 10×109/L 400 mg jednom dnevno. Pedijatrijski pacijenti sanovodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno i imatinib rezistentni ili intolerantni CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno Kada je ANC* < 1,0 × 109/Li/ili broj trombocita < 50×109/L obustavi i krvna slika mora da se pratiterapije. -
Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
-
Ako je ANC > 1,0 × 109/L i/ili trombociti > 20 × 109/L, terapija mora da se ponovo nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.
-
Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na
-
Primena nilotiniba mora da se
-
Ako je ANC > 1,5 × 109/L i/ili broj trombocita > 75 × 109/L terapija mora da se nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.
-
Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na 230 mg/m2 jednom dnevno.
-
Ukoliko se događaj desi nakon smanjenja doze, razmotriti obustavu
ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)
Ako se razvije klinički značajna, umerena ili teška nehematološka toksičnost, primenu leka treba prekinuti, a pacijente pratiti i adekvatno ih lečiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti lečenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i sa 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Povećana vrednost lipaze u serumu: kod povećanja vrednosti lipaze u serumu gradusa 3 - 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤ 1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti lipaze u serumu treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).
Povećana vrednst bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih pacijenata sa povećanim vrednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primenu leka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povećana vrednost bilirubina gradusa ≥ 2 ili povećana vrednost transaminaza jetre gradusa ≥ 3 lečenje je potrebno prekinuti sve dok se vrednosti ne vrate na gradus ≤ 1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤ 1 traje duže od 28 dana, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti bilirubina i transaminaza treba sprovoditi jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starosti od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama starosti 18 do 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničke studije nisu bili uključeni pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija). Potreban je oprez pri lečenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (videti odeljak 4.4).
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrednosti ukupnog holesterola u serumu (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, zatim u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lekom.
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije nilotinibom i praćenje glikemije tokom terapije.
Pedijatrijska populacija
Ustanovljeni su bezbednost i efikasnost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib-rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina.
Način primene
Lek Nilmat treba uzimati dva puta dnevno u razmaku od približno 12 sati. Lek se ne sme uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne treba uzimati hranu dva sata pre i najmanje jedan sat posle uzimanja propisane doze leka Nilmat.
Kod pacijenata sa poteškoćama sa gutanjem, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, treba koristiti druge lekove koji sadrže nilotinib umesto leka Nilmat.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Mijelosupresija
Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba proveravati na svake dve nedelje tokom prva 2 meseca terapije i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se povlačila privremenim prekidom primene nilitiniba ili smanjivanjem doze (videti odeljak 4.2).
Produženje QT intervala
Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, izmereno kao QT interval na EKG-u, i to kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.
U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od > 500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.
U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika izloženih leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala umanjena za placebo (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF > 450 milisekundi. Pored toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).
Značajno produženje QT intervala može da se pojavi kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (videti odeljak 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.
Nilotinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:
-
sa urođenim produženjem QT intervala,
-
sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije,
-
koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala.
Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG pre započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Pre početka primene nilotiniba moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.
Iznenadna smrt
Slučajevi iznenadne smrti prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije zabeležen nijedan slučaj iznenadne smrti.
Zadržavanje tečnosti i edem
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti povezani sa primenom leka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivan, brzo povećanje telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).
Kardiovaskularni događaji
Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri primeni doze od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri dozi od 300 mg i 6,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri dozi od 300 mg i 2,2% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrolisanja kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV virusom pre početka lečenja nilotinibom. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću) kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, treba se posavetovati sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno lečenje nilotinibom treba pažljivo pratiti, radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8.).
Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor
Ispunjavanje uslova za obustavu terapije
Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR-ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.
Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija
Učestalo praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za merenje nivoa molekularnog odgovora sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se proceniti neposredno pre i za vreme prekida terapije (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Gubitak velikog molekularnog odgovora (engl. major molecular responce) (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtevaće ponovno započinjanje lečenja u roku od 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez primene leka može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Zbog toga je presudno obavljati učestalo praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike sa
diferencijalnom krvnom slikom, kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri meseca nakon ponovnog započinjanja lečenja, potrebno je odraditi testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.
Laboratorijske analize i praćenje
Lipidi u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata lečenih dozom od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazano je povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočeno kod pacijenata lečenih dozom od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (videti odeljak 4.8). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije (videti odeljak 4.2). Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemika) neophodna, pre započinjanja terapije lekom Nilmat pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4.
Glukoza u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Nilmat i praćenje tokom terapije, kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za regulaciju glikemije, lekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smernicama.
Interakcije sa drugim lekovima
Treba izbegavati primenu leka Nilmat sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ukoliko je neophodno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom, ako je moguće (videti odeljak 4.5). Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).
Istovremena upotreba nilotiniba sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu u krvi. Zbog toga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom, treba primenjivati druge lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Uticaj hrane
Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lek Nilmat ne sme da se uzima zajedno sa hranom (videti odeljke 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Najmanje jedan sat posle uzimanja doze leka Nilmat ne treba unositi hranu. Treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta i druge hrane za koju se zna da inhibira CYP3A4.
Kod pacijenata sa poteškoćama sa gutanjem, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, treba koristiti druge lekove koji sadrže nilotinib umesto leka Nilmat.
Oštećenje funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba u dozi od 200 mg kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrednosti površine ispod krive (vrednost PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju dinamičke ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%. Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) > 2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili > 5, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina > 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Lek Nilotinib se dominantno metaboliše preko jetre. Pacijenti sa
poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i zbog toga ih treba lečiti sa posebnim oprezom (videti odeljak 4.2).
Lipaza u serumu
Primećene su povećane vrednosti lipaze u serumu. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U slučaju da su povećane vrednosti lipaze u serumu praćene abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i treba razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.
Totalna gastrektomija
Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (videti odeljak 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.
Sindrom tumorske lize
Zbog moguće pojave sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline pre započinjanja terapije nilotinibom (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umerena prolazna povećanja vrednosti aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod dece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti bilirubina i transaminaza jetre) mesečno ili kako je klinički indikovano. Povećanja vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno lečiti privremenim ukidanjem primene, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primene nilotiniba (videti odeljak 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (videti odeljak 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom.
Pomoćne suspstance
Lek Nilmat, tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.
Lek Nilmat se može primenjivati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ukoliko je klinički indikovano. Lek Nilmat se može primenjivati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ukoliko je klinički indikovano.
Nilotinib se dominantno metaboliše u jetri, pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp), koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji se metabolišu preko CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).
Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu
Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.
Kada je nilotinib istovremeno primenjen sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana 3 puta. Zbog toga, treba izbegavati istovremeno lečenje sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (videti odeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti istovremenu terapiju drugim lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.
Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primenjivati.
Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4 treba razmotriti istovremenu terapiju drugim lekovima koji imaju manji potencijal indukcije enzima.
Nilotinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, sa slabijom rastvorljivošću pri većim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog povećanja vrednosti pH u želucu, ali je resorpcija nilotiniba bila samo umereno smanjena (smanjenje vrednosti Cmax za 27% i smanjenje vrednosti PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.
U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Zbog toga, kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, isti treba uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle uzimanja doze nilotiniba.
U istoj studiji, primena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon uzimanja pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle primene doze nilotiniba.
Lekovi kojima nilotinib može da promeni sistemsku koncentraciju
U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).
U ispitivanju lek-lek interakcije, sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba u dozi od 800 mg, nije došlo do značajnih promena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za stanje dinamičke ravnoteže. Ova studija sugeriše da je klinički značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje verovatna pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje dinamičke ravnoteže, preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dve nedelje).
Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (vrednosti PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze), može biti povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Može biti neophodno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom.
Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati mogućnost pojave statinom indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.
Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval
Nilotinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiaritmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, hinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (videti odeljak 4.4).
Interakcije sa hranom
Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećavaju se ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.
Trudnoća
Nema podataka o primeni nilotiniba kod trudnica, ili su oni ograničeni. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Nilmat ne treba da se uzima tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.
Ukoliko žena koja je na terapiji nilotinibom razmatra trudnoću, može se razmotriti prekid lečenja na osnovu kriterijuma koji treba da budu ispunjeni za prekid lečenja, kao što je opisano u odeljcima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez lečenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja mora biti informisana o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem lečenja nilotinibom tokom trudnoće (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mleko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se nilotinib izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smeju dojiti tokom lečenja nilotinibom i 2 nedelje nakon poslednje primljene doze.
Plodnost
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).
Lek Nilmat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se da se pacijenti kod kojih se ispolje vrtoglavica, zamor, poremećaj vida i druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima od 3422 pacijenata lečenih nilotinibom u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2414 pacijenata), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9039,34 pacijent/godina izloženosti.
Bezbednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 15%) iz objedinjenih bezbednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%), glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nije poznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).
Tabela 3. Neželjena dejstva
| Infekcije i infestacije | |
| Veoma često | Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) |
| Često | Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu), pneumonija,gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta |
| Povremeno | Infekcija herpes virusom, analni apsces, kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul,sepsa, supkutani apsces, tinea pedis |
| Retko | Ponovna aktivacija hepatitisa B |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | |
| Povremeno | Kožni papilom |
| Retko | Oralni papilom, paraproteinemija |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Veoma često | Anemija, trombocitopenija |
| Često | Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, trombocitemija |
| Povremeno | Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, pancitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Povremeno | Preosetljivost |
| Endokrini poremećaji | |
| Veoma često | Zastoj u rastu |
| Često | Hipotireoidizam |
| Povremeno | Hipertireoidizam |
| Retko | Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Često | Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), dijabetes melitus, hiperglikemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, smanjenje apetita, giht, hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujući smanjenjekoncentracije fosfora u krvi) |
| Povremeno | Dehidratacija, povećanje apetita, dislipidemija, hipoglikemija |
| Retko | Poremećaj apetita, sindrom lize tumora |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | Depresija, nesanica, anksioznost |
| Povremeno | Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija |
| Retko | Disforija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često | Glavobolja |
| Često | Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena |
| Povremeno | Cerebrovaskularni događaj, intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), cerebralni infarkt, gubitak svesti (uključujućisinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, dizestezija, letargija, periferna neuropatija, sindrom nemirnih nogu, facijalna paraliza |
| Retko | Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički neuritis |
| Poremećaji oka | |
| Često | Konjunktivitis, suvoća oka (uključujući kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija(skleralna, konjunktivalna, okularna), zamućen vid |
| Povremeno | Poremećaj vida, konjunktivalna hemoragija, smanjena oštrina vida, edem očnog kapka, blefaritis, fotopsija, alergijski konjunktivitis, diplopija, očna hemoragija, bol u oku, svrab oka, oticanje oka, oboljenje okularne površine, periorbitni edem, fotofobija |
| Retko | Horioretinopatija, edem papile |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Često | Vertigo, bol u uhu, tinitus |
| Povremeno | Oštećenje sluha (hipoakuzija) |
| Kardiološki poremećaji | |
| Često | Angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, srčani flater,ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije, produženje QT intervala na EKG-u, bolest koronarnih arterija |
| Povremeno | Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna efuzija, srčana insuficijencija, dijastolnadisfunkcija, blok leve grane, perikarditis |
| Retko | Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije |
| Nepoznato | Ventrikularna disfunkcija |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često | Hipertenzija, naleti crvenila, okluzivna bolest perifernih arterija |
| Povremeno | Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, stenoza periferne arterije, hematom,arterioskleroza, hipotenzija, tromboza |
| Retko | Hemoragijski šok |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Veoma često | Kašalj |
| Često | Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, orofaringealni bol |
| Povremeno | Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijalno oboljenje pluća, pleuralni bol, pleuritis, iritacija grla, disfonija, plućna hipertenzija, otežano disanje, zviždanje ugrudima |
| Retko | Faringolaringealni bol |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često | Mučnina, bol u gornjem delu abdomena, konstipacija, dijareja, povraćanje |
| Često | Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna distenzija, flatulencija,abdominalni bol, dispepsija, gastritis, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis |
| Povremeno | Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u ustima, ezofagealni bol, suva usta, |
| osetljivost zuba (hiperestezija zuba), disgeuzija, enterokolitis, ulkus želuca, gingivitis,hijatus hernija, rektalna hemoragija | |
| Retko | Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, ezofagealni ulkus, ulcerativni ezofagitis, retroperitonealne hemoragije, subileus |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Veoma često | Hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) |
| Često | Oštećenje funkcije jetre |
| Povremeno | Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, holestaza, hepatomegalija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često | Osip, svrab, alopecija |
| Često | Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis(uključujući alergijski, eksfolijativni i u obliku akni), suva koža, eritem |
| Povremeno | Eksfolijativni osip, reakcija na koži izazvana lekom, bolna koža, ekhimoze, oticanje lica, plik, dermalne ciste, eritema nodozum, hiperkeratoza, petehije, fotosenzitivnost,psorijaza, promena boje kože, ljuštenje kože, hiperpigmentacija, hipertrofija kože, kožni ulkus |
| Retko | Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, sebacealnahiperplazija, atrofija kože |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Veoma često | Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima |
| Često | Bol u mišićima i kostima u predelu grudi, mišićno-koštani bol, bol u predelu vrata,mišićna slabost, spazam mišića, bol u kostima |
| Povremeno | Mišićno-skeletna ukočenost, oticanje zglobova, artritis, bol u slabinama |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često | Polakiurija, dizurija |
| Povremeno | Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, hematurija, bubrežna insuficijencija,urinarna inkontinencija |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Često | Erektilna disfunkcija, menoragija |
| Povremeno | Bol u dojkama, ginekomastija, otok bradavica |
| Reko | Induracija dojki |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često | Umor, pireksija |
| Često | Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u grudima), bol, nelagodnost u grudima,slabost, astenija i periferni edem, jeza, bolest nalik gripu |
| Povremeno | Edem lica, gravitacioni edem, osećaj promene temperature tela (uključujući osećajvrućine ili hladnoće), lokalizovani edem |
| Retko | Iznenadna smrt |
| Ispitivanja | |
| Veoma često | Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, povećanje vrednosti lipaze |
| Često | Smanjenje vrednosti hemoglobina, povećanje vrednosti amilaze u krvi, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećanje vrednosti gama-glutamiltransferaze, povećanje vrednosti kreatinin fosfokinaze u krvi, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase, povećanjekoncentracije kreatinina, povećanje vrednosti ukupnog holesterola |
| Povremeno | Povećanje vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi, povećanje koncentracije uree u krvi, povećanje vrednosti nekonjugovanog bilirubina u krvi, povećanje koncentracije paratireoidnog hormona u krvi, povećanje koncentracije triglicerida u krvi, smanjenje koncentracije globulina, povećanje koncentracije lipoprotein holesterola (uključujućimale gustine i velike gustine), povećanje vrednosti troponina |
| Retko | Smanjenje koncentracije glukoze u krvi, smanjenje vrednosti insulina u krvi,povećanje vrednosti insulina u krvi, smanjenje vrednosti C-peptida |
Napomena: u pedijatrijskim studijama nisu zabeležene sve neželjene reakcije.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Iznenadna smrt
Slučajevi iznenadne smrti su prijavljeni sa povremenom učestalošću (0,1 do 1%) u toku kliničkih ispitivanja nilotiniba i/ili u compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u anamnezi (videti odeljak 4.4).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Ponovna aktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 2 do < 18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 meseci (videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata, učestalost, tip i težina zabeleženih neželjenih reakcija bili su uopšteno u skladu sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećanja koncentracije bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećanja vrednosti transaminaza (AST Gradus 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%), koji su prijavljeni sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Vrednost bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji
U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gde je medijana izloženosti iznosila 51,9 meseci kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 meseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju imatinib/dasatinib ili Ph+ CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib, usporavanje rasta (prelaženje najmanje dve glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primećeno je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dve glavne linije percentila u odnosu na početnu vrednost i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na početnu vrednost. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula nilotiniba u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključivali su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.
Farmakološki podaci - Nilmat 200mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL protein kinaze
ATC šifra: L01EA03
Mehanizam dejstva
Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lek se sa velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mesto na takav način da deluje kao snažan inhibitor „divljeg“ tipa BCR- ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posledica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da monoterapija nilotinibom redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava preživljavanje nakon oralne primene.
Farmakodinamski efekti
Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), sa izuzetkom PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnom primenom terapijskih doza preporučenih za lečenje CML (videti Tabelu 4).
Tabela 4. Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC50 nM)
| BCR-ABL | PDGFR | KIT |
| 20 | 69 | 210 |
Klinička efikasnost
Kliničke studije kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 meseci nakon postavljanja dijagnoze i nisu bili prethodno lečeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282) ili 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vreme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal skoru za procenu rizika.
Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro ujednačene između tri terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥ 65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu u dozi od 400 mg jednom dnevno. Bilo je neznatno više pacijenata muškog nego ženskog pola (56,0% u grupi na nilotinibu u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu u dozi od 400 mg jednom dnevno). Više od 60% svih pacijenata bilo je bele rase, a njih 25% bili su azijskog porekla.
Za primarnu analizu podataka, određeno je vreme kada je svih 846 pacijenata završilo 12-to mesečno lečenje (ili prekinulo lečenje pre tog vremena). Naredne analize odnosile su se na vreme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 meseca lečenja nilotinibom (ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja lečenja iznosila je približno 70 meseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 meseca u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta doze iznosila je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je glavni molekularni odgovor (engl. major molecular response - MMR) u 12-tom mesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL% pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-PCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na standardizovane početne vrednosti. Stopa MMR u 12-tom mesecu bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p < 0,0001). Takođe, stopa MMR u 12-tom mesecu, je bila statistički značajno veća u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p < 0,0001).
Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mesecu prikazana je u Tabeli 5.
Tabela 5. Stopa MMR
| Nilotinib300 mg dva puta dnevno n=282(%) | Nilotinib400 mg dva puta dnevno n=281(%) | Imatinib400 mg jednom dnevno n=283(%) | |
| MMR u 12. mesecu | |||
| Odgovor (95% Cl) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) |
| MMR u 24. mesecu | |||
| Odgovor (95% Cl) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) |
| MMR u 36. mesecu2 | |||
| Odgovor (95% Cl) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) |
| MMR u 48. mesecu3 | |||
| Odgovor (95% Cl) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) |
| MMR u 60. mesecu4 | |||
| Odgovor (95% Cl) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) |
| MMR u 72. mesecu5 | |||
| Odgovor (95% Cl) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene stope povoljnog odgovora p-vrednosti (u poređenju sa imatinibom 400 mg/dan) < 0,0001.
2 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 36-tom mesecu (87 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 112 u grupi koja je primala imatinib), usled PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=17), atipičnih transkripata na početku (n=7) ili prestanka terapije pre završetka 36-og meseca (n=175).
3 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 48-om mesecu (98 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 88 u grupi koja je primala dozu od 400 mg
nilotiniba dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi), usled PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 48-og meseca (n=279).
4 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 60-tom mesecu (99 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 93 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 130 u imatinib grupi) usled PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 60.-og meseca (n=305).
5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 72-om mesecu (130 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 110 u grupi koja je primila dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 155 u imatinib grupi) usled PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 72-og meseca (n=362).
Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vreme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa odgovorom na terapiju), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (videti Sliku 1).
Slika 1 Kumulativna incidenca MMR-a
Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim tačkama konzistentno su ostajale veće u obe nilotinib grupe, nego u imatinib grupi.
U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je vrednosti BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa vrednostima BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72 meseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p = 0,0005]).
Na osnovu Kaplan-Meier-ove analize vremena proteklog do postizanja prvog MMR, verovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim tačkama bila je veća i za dozu od 300 mg nilotiniba i 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, u poređenju sa dozom od 400 mg imatiniba jednom dnevno (odnos rizika-hazard ratio: HR=2,17 i
stratified log-rank test: p < 0,0001 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, HR=1,88 i stratified log-rank test: p < 0,0001 pri poređenju sa dozom od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i dozom od 400 mg imatiniba jednom dnevno).
Udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS u odabranim vremenskim tačkama, prikazani su u Tabeli 6, a učešće pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS u različitim vremenskim tačkama su prikazani na slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS odgovaraju smanjenju od ≥ 4 log i ≥ 4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu na standardizovanu početnu vrednost.
Tabela 6. Udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% (smanjenje 4 log) i ≤ 0,0032% (smanjenje 4,5 log)
| Nilotinib300 mg dva puta dnevno n=282(%) | Nilotinib400 mg dva puta dnevno n=281(%) | Imatinib400 mg jednom dnevno n=283(%) | ||||
| ≤ 0,01% | ≤ 0,0032% | ≤ 0,01% | ≤ 0,0032% | ≤ 0,01% | ≤ 0,0032% | |
| U 12. mesecu | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| U 24. mesecu | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| U 36. mesecu | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| U 48. mesecu | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| U 60. mesecu | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| U 72. mesecu | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
Slika 2. Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01% (smanjenje 4 log)
Slika 3. Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,0032% (smanjenje ≥ 4,5 log)
Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene trajanja prvog MMR, udeo pacijenata koji su održavali odgovor i posle 72 meseca, među pacijentima koji su postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaza u koštanoj srži, na osnovu procene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili pre 12-tog meseca kao pacijenti koji su odgovorili na terapiju) bila je statistički značajno veća u obe grupe koje su primale nilotinib, u dozi od 300 mg i 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala imatinib u dozi od400 mg jednom dnevno, videti tabelu 7.
Stopa CCyR postignuta do 24-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 24-tom ili pre 24- tog meseca kao pacijenti koji su odgovorili na terapiju) bila je statistički značajno veća za obe grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno, nego za grupu koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno.
Tabela 7. Najbolja stopa CCyR
| Nilotinib300 mg dva puta dnevno n=282(%) | Nilotinib400 mg dva puta dnevno n=281(%) | Imatinib400 mg jednom dnevno n=283(%) | |
| Do 12. meseca | |||
| Odgovor (95% CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
| Bez odgovora | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| CMH test za p-vrednost stope odgovora (u odnosu na 400 mg imatinibajednom dnevno) | < 0,0001 | 0,0005 | |
| Do 24. meseca | |||
| Odgovor (95% CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
| Bez odgovora | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| CMH test za p-vrednost stope odgovora (u odnosu na 400 mg imatinibajednom dnevno) | 0,0018 | 0,0160 |
Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su postigli CCyR, učešće pacijenata koji su održavali postignuti odgovor tokom 72 meseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accelerated phase, AP) ili blastne krize (engl. blast crisis, BC) pri lečenju definisana je kao vreme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze ili blastne krize pri lečenju zabeležena je kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta koja su primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata koji su primali dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize u
72. mesecu iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%, istim redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa). Nisu zabeleženi novi slučajevi progresije do AP/BC pri lečenju od završetka dvogodišnje analize.
Uključujući klonalnu evoluciju kao kriterijum pogresije bolesti, kod ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu krizu tokom lečenja do datuma preseka (3 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC uključujući klonalnu evoluciju do 72-og meseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2%, istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa).
Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom lečenja ili praćenja posle prekida lečenja (21 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata preživelih u 72-om mesecu, bile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934 i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti povezanih za CML, procenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og meseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim redom (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa).
Kliničke studije kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi
Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dve posebne terapijske grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl. accelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost leka ispitana je kod 321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi uključenih u ovu studiju. Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dana za pacijente u
ubrzanoj fazi (videti Tabelu 8). Nilotinib je primenjivan kontinuirano (dva puta dnevno 2 sata posle jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata posle uzimanja leka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primenjivana je doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje doze od 600 mg dva puta dnevno.
Tabela 8. Trajanje izloženosti nilotinibu
| Hronična faza (CP) n = 321 | Ubrzana faza (AP) n = 137 | |
| Medijana trajanja terapije u danima | 561 | 264 |
| (25. do 75. percentila) | (196-852) | (115-595) |
Rezistencija na imatinib uključila je neuspeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (do 3. meseca), citogenetski odgovor (do 6. meseca), glavni citogenetski odgovor (do 12. meseca) ili progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su prekinuli primenu imatiniba zbog toksičnosti i u vreme uključenja u studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.
Ukupno 73% pacijenata je pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27% njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je dugogodišnju CML u anamnezi koja je uključivala ranije ekstenzivno lečenje drugim antineoplastičnim lekovima, uključujući imatinib, hidroksiureu, interferon, dok su neki imali neuspešnu transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je 600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥ 600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, dok je 40% pacijenata primalo imatinib u dozama ≥ 800 mg/dan.
Tabela 9. Karakteristike CML u istoriji bolesti
| Hronična faza (n = 321) | Ubrzana faza (n = 137)* | |
| Medijana trajanja bolesti od dijagnoze u mesecima (raspon) | 58(5-275) | 71(2-298) |
| ImatinibRezistentni Intolerantni bez MCyR | 226 (70%)95 (30%) | 109 (80%)27 (20%) |
| Medijana trajanja lečenja imatinibom u danima (25. do 75. percentila) | 975(519 -1488) | 857(424-1497) |
| Pre primene hidroksiuree | 83% | 91% |
| Pre primene interferona | 58% | 50% |
| Pre transplantacije koštane srži | 7% | 8% |
*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za jednog pacijenta
Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajno smanjenje do < 35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (engl. complete haematological response, CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) procenjen je kao sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor (engl. haematological
response, HR), definisan kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.
Hronična faza
Stopa MCyR kod 321 pacijenata u hroničnoj fazi iznosila je 51%. Većina pacijenata koja je odgovorila na primenjenu terapiju postigla je brzo MCyR, tokom 3 meseca (srednje vreme 2,8 meseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je samo 3 meseca (srednje vreme 3,4 meseca). Među pacijentima koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Među pacijentima koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su u preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR (1,9 u odnosu na 2,8 meseci). Među pacijentima u hroničnoj fazi koji na početku studije nisu postigli CHR, 70% njih postiglo je CHR, pri čemu je medijana vremena do postizanja CHR iznosila 1 mesec, a medijana trajanja CHR-32,8 meseci. Ukupna stopa preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procenjena u 24.-tom mesecu) iznosila je 87%.
Ubrzana faza
Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su povoljno reagovali na primenu nilotiniba, postigla je HR rano (medijana period 1,0 meseci) i on je dugo trajao (medijana trajanja potvrđenog HR iznosila je 24,2 meseci). Među pacijentima koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24. meseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 meseci. Među pacijentima koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24. meseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosila je 32,7 meseci. Procenjena stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.
Stope odgovora za obe terapijske grupe prikazane su u Tabeli 10.
Tabela 10. Odgovor kod CML
| Stopa najboljeg odgovora | Hronična faza | Ubrzana faza | ||||
| Intolerancija (n = 95) | Rezistencija (n = 226) | Ukupno (n = 321) | Intolerancija (n = 27) | Rezistencija (n = 109) | Ukupno* (n = 137) | |
| Hematološki odgovor (%) | ||||||
| Ukupno (95%CI) | - | - | - | 48 (29-68) | 51 (42-61) | 50 (42-59) |
| Kompletan | 87 (74-94) | 65 (56-72) | 701 (63-76) | 37 | 28 | 30 |
| NEL | - | - | - | 7 | 10 | 9 |
| Povratak na CP | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
| Citogenetski odgovor (%) | ||||||
| Glavni (95% CI) | 57 (46-67) | 49 (42-56) | 51 (46-57) | 33 (17-54) | 29 (21-39) | 30 (22-38) |
| Kompletan | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Delimičan | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
NEL = bez dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži.
1 114 CP-pacijenata postiglo je CHR na početku studije i zbog toga kod njih nije mogao da se proceni kompletan hematološki odgovor.
*Za jednog pacijenta nedostaju informacije o statusu intolerancije/rezistencije na imatinib.
Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvek nisu dostupni. Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja nilotiniba u grupi pacijenata u hroničnoj fazi i grupi pacijenata u ubrzanoj fazi koji su ranije ekstenzivno lečeni sa višestrukim terapijama, koje su pored imatiniba uključivale i lek iz grupe inhibitora tirozin kinaze. Među ovim paciejntima, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 pacijenta u hroničnoj fazi koji su uključeni u procenu efikasnosti
nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11 pacijenata u ubrzanoj fazi koji su uključeni u procenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).
Nakon neuspeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procenjena mutacija. Nilotinib je pokazao efikasnost kod pacijenata sa različitim oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod T315I.
Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor
U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi lečenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥ 2 godine koji su postigli MR4,5 mereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, nastavilo je lečenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedelje (nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sledećim kriterijumima:
-
poslednje 4 tromesečne procene (sprovedene svakih 12 nedelja) bile su najmanje MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), i održale su se tokom godinu dana,
-
poslednja procena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS),
-
ne više od dve procene između intervala MR4,0 i MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata sa MMR-om u 48. nedelji nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje lečenja smatrao kao pacijent bez odgovora).
Tabela 11. Remisija bez primene terapije (TFR) nakon lečenja nilotinibom kao terapijom prve linije
| Pacijenti u TFR fazi | 190 | |
| nedelje nakon započinjanja TFR faze | 48 nedelja | 264 nedelje |
| pacijenti ostali u MMR ili boljiodgovor | 98 (51,6%, [95% CI: 44,2,58,9]) | 79[2] (41,6%, 95% CI: 34,5; 48,9) |
| Pacijenti sa trajno prekinutom TFR fazom | 93[1] | 109 |
| zbog gubitka MMR | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
| zbog drugih razloga | 5 | 15 |
| Pacijenti ponovo započeli lečenje nakongubitka MMR | 86 | 91 |
| ponovo uspostavljen MMR | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
| ponovo uspostavljen MR 4,5 | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
[1] Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedelje već je prekinuta TFR faza.
[2] Kod 2 pacijenta PCR procena nije bila dostupna u 264. nedelji, pa njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presek podataka u 264. nedelji.
Vreme do kog je 50% od svih ponovo lečenih pacijenata ponovo postiglo MMR i MR 4,5 iznosilo je 7, odnosno 12,9 nedelja. Kumulativna stopa ponovnog postizanja MMR u 24. nedelji od ponovnog započinjanja lečenja iznosila je 97,8% (89/91 pacijenata), a ponovnog postizanja MR 4,5 u 48. nedelji 91,2% (83/91 pacijenata).
Kaplan-Meier-ova procena medijane preživljavanja bez lečenja (engl. treatment-free survival, TFS) iznosila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije moguće proceniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata 47,9%) nije imalo TFS događaj.
Slika 4. Kaplan-Meier-ova procena preživljenja bez lečenja nakon započinjanja TFR (potpuni skup podataka za analizu)
Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom
U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥ 3 godine (imatinib kao početna terapija TKI tokom više od 4 nedelje bez dokumentovanog MR 4,5 na terapiji imatinibom u vreme prelaska na nilotinib, zatim prelazak na nilotinib tokom najmanje dve godine) i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastavi lečenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedelje (nilotinib konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenta (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan sledećim kriterijumom:
- poslednje 4 kvartalne procene (sprovedene svakih 12 nedelja) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) tokom jedne godine.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a tokom 48 nedelja nakon prekida lečenja.
Tabela 12. Remisija bez lečenja (TFR) nakon lečenja nilotinibom i prethodne terapije imatinibom
| Pacijenti u TFR fazi | 126 | |
| nedelje nakon započinjanja TFR faze | 48 nedelja | 264 nedelja |
| pacijenti ostali u MMR, bez potvrđenog gubitka MR4,0 i bez ponovog započinjanja lečenjanilotinibom | 73 (57,9%, [95% CI: 48,8;66,7]) | 54 (42,9% [54/126, 95% CI: 34,1;52,0]) |
| Pacijenti sa trajno prekinutom TFR fazom | 53 | 74[1] |
| zbog potvrđenog gubitka MR4,0 iligubitka MMR | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| zbog drugih razloga | 0 | 13 |
| Pacijenti koji su ponovo započeli lečenjenakon gubitka MMR ili potvrđenog gubitka MR4,0 | 51 | 59 |
| ponovo uspostavljen MR4,0 | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
| ponovo uspostavljen MR4,5 | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
[1] dva pacijenta imala su MMR (PCR procena) u 264. nedelji, ali je lečenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procene.
Kaplan-Meier-ova procena medijane vremena na nilotinibu do ponovnog postizanja MR4,0 i MR4,5, bila je 11,1 nedelja (95% CI:8,1; 12,1) odnosno 13,1 nedelju (95% CI:12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR4 i MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedelje nakon ponovnog započinjanja lečenja bila je 94,9% (56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijanata).
Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedelje (95% CI: 39.9, NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.
Slika 5. Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (set podataka za punu analizu)
Pedijatrijska populacija
U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58 pacijenata uzrasta 2 do < 18 godina (25 pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u hroničnoj fazi) primilo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije objedinjeni su u tabeli 13.
Tabela 13. Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa nilotinibom
| Novodijagnostikovani Ph+ CML-CP (n=25) | Rezistentni ili intolerantni Ph+ CML-CP (n=33) | |
| Medijana vremena na terapiji umesecima (opseg) | 51,9 (1,4 - 61,2) | 60,5 (0,7 - 63,5) |
| Medijana (opseg) stvarnogintenziteta doze (mg/m2/dan) | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| Relativan intenzitet doze (%) u poređenju sa planiranom dozom od 230 mg/m2 dva puta na danMedijana (opseg)Broj pacijenata sa > 90% | 82,0 (32-102)12 (48,0%) | 95,0 (43-107)19 (57,6%) |
| MMR (BCR-ABL/ABL ≤0.1%) IS u 12. ciklusu (95% CI) | 60% (38,7; 78,9) | 48,5% (30,8; 66,5) |
| MMR do 12. ciklusa (95% CI) | 64,0% (42,5; 82,0) | 57,6% (39,2; 74,5) |
| MMR do 66. ciklusa (95% CI) | 76,0% (54,9; 90,6) | 60,6% (42,1; 77,1) |
| Medijana vremena do MMR umesecima (95% CI) | 5,56 (5,52; 10,84) | 2,79 (0,03; 5,75) |
| Broj pacijenata (%) koji su postigli MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS) do66.ciklusa | 14 (56,0%) | 9 (27,3%) |
| Broj pacijenata (%) koji su postigli MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) do66. ciklusa | 11 (44,0%) | 4 (12,1%) |
| Potvrđen gubitak MMR među pacijentima koji su postigliMMR | 3 od 19 | Nijedan od 20 |
| Pojava mutacija nastala u tokuterapije | Nijedna | Nijedna |
| Progresija bolesti u toku terapije | 1 pacijent je privremeno odgovarao tehničkoj definiciji progresije doAP/BC* | 1 pacijent je progredirao do AP/BC nakon 10,1 meseci terapije |
| Ukupno preživljavanje Broj događajaSmrt u toku terapijeSmrt tokom praćenja preživljavanja | 03 (12%)Ne može se proceniti | 01 (3%)Ne može se proceniti |
Resorpcija
Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (Cmax) postižu se 3 sata posle oralne primene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primenu (pH 1,2 do 1,3), relativna bioraspoloživost nilotiniba u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vreme (vrednost PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% kada se nilotinib primeni uz obrok, u poređenju sa uzimanjem natašte. Primena nilotiniba 30 minuta nakon obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29%, a primena 2 sata nakon obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 15% (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).
Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za približno 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i približno 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.
Distribucija
Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.
Biotransformacija
Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita ne doprinosi značajno farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.
Eliminacija
Posle pojedinačne doze radioaktivno obeleženog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primenjene doze eliminisano je u toku 7 dana i to uglavnom putem fecesa (94% primenjene doze). Udeo nepromenjenog nilotiniba iznosio je 69% primenjene doze.
Biološko poluvreme eliminacije, procenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je približno 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umerena do velika.
Linearnost /nelinearnost
Izloženost nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa manjim povećanjima od dozno-proporcionalnih povećanja sistemske izloženosti pri dozama većim od 400 mg primenjenim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u stanju ravnoteže, bila je 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK) nilotinibu, u stanju dinamičke ravnoteže, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno bila je približno 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg dva puta dnevno. Prosečne najmanje i maksimalne koncentracije nilotiniba tokom 12 meseci bile su približno 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno dozu od 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.
Uslovi stanja dinamičke ravnoteže suštinski su postignuti do 8-og dana. Između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže, izloženost nilotinibu u serumu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta pri doziranju dva puta dnevno.
Za pacijente koji imaju probleme sa gutanjem, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, treba koristiti druge lekove koji sadrže nilotinib umesto leka Nilmat.
Pedijatrijska populacija
Nakon primene nilotiniba pedijatrijskim pacijentima u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba bili su slični (unutar 2 puta) onima kod odraslih pacijenata lečenih dozom od 400 mg dva puta na dan. Pokazano je da je farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primene pojedinačne ili višestrukih doza slična između pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine do < 10 godina i ≥ 10 godina do < 18 godina.
Farmaceutski podaci - Nilmat 200mg
Nilmat, 150 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule, tvrde:
laktoza, monohidrat krospovidon, tip A (E1202)
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijum-stearat (E470b)
Omotač kapsule, tvrde (telo/kapa)
hipromeloza (E464) karagenan (E407) kalijum-hlorid (E508) eritrozin (E127)
gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) titan-dioksid (E171)
voda, prečišćena
Sastav crnog mastila za štampanje:
šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijum-hidroksid (E525)
gvožđe (III)-oksid, crni (E172)
Nilmat, 200 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule, tvrde:
laktoza, monohidrat krospovidon, tip A (E1202)
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijum-stearat (E470b)
Omotač kapsule, tvrde (telo/kapa)
hipromeloza (E464) karagenan (E407) kalijum-hlorid (E508)
gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) titan-dioksid (E171)
voda, prečišćena
Sastav crnog mastila za štampanje:
šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijum-hidroksid (E525)
gvožđe (III)-oksid, crni (E172)
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC//Alu blister ili OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.
Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).
Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula, tvrdih (ukupno 112 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.