Orvagil® 500mg/100mL rastvor za infuziju

Metronidazol je indikovan kod odraslih i dece u sledećim slučajevima:

• lečenje teških infekcija čiji su izazivači anaerobne bakterije, posebno vrste iz roda Bacteroides i anaerobnih streptokoka;

• prevencija ovih infekcija kod pacijenata kod kojih oralna primena leka nije praktična.

  Potrebno je razmotriti zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Intravenska primena.

Preporučeno doziranje:

Terapija

Prevencija

Profilaksa postoperativnih infekcija prouzrokovanih anaerobnim bakterijama

Eradikacija Helicobacter pylori kod pedijatrijskih pacijenata

Kao deo kombinovane terapije primenjuje se doza od 20 mg/kg/dnevno, ne više od 500 mg dva puta dnevno, u trajanju od 7 do 14 dana. Pre uvođenja terapije uzeti u obzir zvanične smernice.

Infuzija se daje brzinom od 5 mL/min u terapijske svrhe. Intravenski način primene treba prekinuti čim je to moguće i zameniti ga oralnim načinom primene (kod odraslih 400 mg 2 puta na dan, kod dece 7,5 mg/kg telesne mase u terapijske svrhe, odnosno 3,7-7,5 mg/kg telesne mase u svrhu prevencije).

Kod dece čija je telesna masa manja od uobičajene za uzrast ili za odojčad lakšu od 10 kg, dozu metronidazola treba smanjiti proporcionalno.

Metronidazol se uklanja tokom hemodijalize i treba ga primenjivati po završetku ove procedure.

Stariji pacijenti:

Potreban je oprez, posebno pri primeni većih doza. Nema dostupnih podataka o potrebi izmene doza leka.

Rastvor se može razblažiti, ukoliko je neophodno, u fiziološkom rastvoru, rastvoru dekstroza/fiziološki rastvor, 5% w/v dekstrozi ili injekcionom rastvoru kalijum hlorida (20 ili 40 mmol).

Preosetljivost na metronidazol, druge derivate nitroimidazola ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Pacijente treba savetovati da ne uzimaju alkohol za vreme terapije metronidazolom (videti odeljak 4.5.).

Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre ili poremećajem hematopoeze (npr. granulocitopenija), metronidazol se može koristiti samo ukoliko je očekivana korist značajno veća od potencijalnog rizika.

Kod pacijenata sa aktivnim ili hroničnim ozbiljnim poremećajem perifernog ili centralnog nervnog sistema, zbog mogućeg pogoršanja bolesti, metronidazol se može koristiti samo ukoliko je očekivana korist značajno veća od potencijalnog rizika.

Kod pacijenata na terapiji metronidazolom prijavljeni su konvulzije, mioklonus i periferna neuropatija, koja se uglavnom manifestuje trncima i parestezijom ekstremiteta. Pojava neuobičajenih neuroloških znakova zahteva hitnu procenu odnosa koristi i rizika od nastavka terapije.

U slučaju ozbiljne reakcije preosteljivosti (npr anafilaktički šok), primenu metronidazola treba odmah prekinuti i započeti urgentno lečenje od strane odgovarajućeg lekara.

Pojava ozbiljne dugotrajne dijareje tokom primene leka ili u narednim nedeljama nakon prestanka terapije, može predstvaljati znak pseudomembranoznog kolitisa (obično uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile, videti odeljak 4.8). Ovaj poremećaj gastrointestinalnog sistema, uzrokovan antibiotskom terapijom, može biti životno ugrožavajući i zahteva neodložno lečenje. Ne smeju se primenjivati lekovi koji imaju anti- peristaltičko delovanje.

Primena metronidazola, kao i drugih lekova koji sadrže nitroimidazole, ne sme trajati duže od 10 dana. Samo u izuzetnim slučajevima kada je to zaista neophodno, lečenje može trajati i duže, uz odgovarajući klinički i laboratorijski nadzor. Samo u retkim slučajevima kada je to zaista neophodno, terapija se može ponoviti. Ove restrikcije treba shvatiti ozbiljno, budući da se ne može u potpunosti isključiti mutagena aktivnost metronidazola, i budući da je u ispitivanjima na životinjama uočena povećana incidenca pojedinih tumora.

Hepatotoksičnost kod pacijenata sa Cockayne sindromom

Pri primeni sistemskog metronidazola prijavljeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije jetre, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom, sa brzim razvojem simptoma nakon uvođenja leka kod pacijenata sa Cockayne sindromom. Kod ovih pacijenata lek se sme koristiti tek nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika i samo ukoliko nije moguća terapija drugim lekovima.

Laboratorijski testovi funkcije jetre moraju se sprovoditi pre, za vreme i nakon prestanka terapije sve do povratka na normalnu funkciju tj. na početne vrednosti. Ukoliko dođe do izraženog povećanja vrednosti ovih testova, neophodno je prekinuti primenu leka.

Pacijente sa Cockayne sindomom potrebno je savetovati da odmah prijave svaki simptom koji bi mogao ukazati na oštećenje funkcije jetre i da u tom slučaju prekinu primenu leka.

Dugotrajna terapija metronidazolom može biti udružena sa depresijom koštane srži, što dovodi do poremećaja hematopoeze (videti odeljak 4.8).

Tokom dugotrajnog lečenja potrebno je pažljvo kontrolisati krvnu sliku.

Lek Orvagil rastvor za infuziju sadrži natrijum-hlorid i dinatrijum-fosfat, dihidrat usled čega je sadržaj natrijuma u rastvoru 310 mg u 100 mL. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe leka kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Amjodaron

Pri istovremenoj primeni metronidazola i amjodarona, prijavljeni su produženje QT intervala i torsade de pointes. Ukoliko se amjodaron primenjuje zajedno sa metronidazolom, poželjno je da se prati QT interval na EKG-u. Pacijente koji se leče ambulantno, treba upozoriti da potraže medicinsku pomoć ukoliko primete simptome koji mogu ukazivati na torsade depointes, kao što su vrtoglavica, palcpitacije ili sinkopa.

Barbiturati

Fenobarbital može ubrzati metabolizam metronidazola u jetri, čime se skraćuje poluvreme u plazmi na 3 sata.

Busulfan

Istovremena primena sa metronidazolom značajno povećava koncentraciju busulfana u plazmi. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Zbog mogućnosti nastanka ozbiljne toksičnosti i rizika od smrtnog ishoda kod povišene koncentracije busulfana u plazmi, istovremenu primenu sa metronidazolom treba izbegavati.

Karbamazepin

Metronidazol može inhibirati metabolizam karbamazepina i time povećati njegovu koncentraciju u plazmi.

Cimetidin

Istovremena primena cimetidina može, u izolovanim slučajevima, smanjiti eliminaciju metronidazola i dovesti do povećanja njegove koncentracije u serumu.

Oralni kontraceptivi

U izuzetnim slučajevima pojedini antibitoci mogu smanjiti efekat oralnih kontraceptiva time što utiču na bakterijsku hidrolizu steroidnih konjugata u crevima, čime smanjuju re-apsorpciju nekonjugovanih steroida. Usled toga smanjuje se koncentracija aktivnih steroida u plazmi. Ova neuobičajena interakcija može se javiti kod žena kod kojih postoji visoka ekskrecija steroidnih konjugata putem žuči. Prijavljeni su slučajevi izostanka efikasnosti oralnih kontraceptiva pri primeni različitih antibiotika, npr ampicilina, amoksicilina, tertraciklina i takođe metronidazola.

Kumarinski derivati

Istovremena primena metronidazola može pojačati antikoagulantni efekat i povećati rizik od krvarenja, kao posledica smanjene razgradnje kumarinskih derivata u jetri. Može biti neophodno prilagođavanje doze antikoagulantnih lekova.

Ciklosporin

Tokom istovremene primene ciklosporina i metronidazola, postoji rizik od povećane koncentracije ciklosporina u serumu. Neophodno je češće praćenje koncentracije ciklosporina i kreatinina.

Disulfiram

Istovremena primena disulfirama može uzrokovati stanje konfuzije pa čak i psihotične reakcije. Kombinovanu primenu ovih lekova treba izbegavati.

Fluorouracil

Metronidazol inhibira metabolizam istovremeno primenjenog fluorouracila, zbog čega dolazi do povećanja koncentracije fluorouracila u plazmi.

Litijum

Neophodan je oprez pri istovremenoj primeni metronidazola sa solima litijuma, budući da su tom prilikom zabeležene povećane koncentracije litijuma u serumu.

Mikofenolat mofetil

Prepratai koji menjaju gastrointestinalnu floru (npr. antibiotici) mogu umanjiti oralnu bioraspoloživost proizvoda koji sadrže mikofenolatnu kiselinu. Tokom istovremene primene antibiotika preporučuje se pažljiv klinički i laboratorijski nadzor kako bi se uočili znaci umanjenog imunosupresivnog dejstva mikofenolata.

Fenitoin

Metronidazol inhibira metabolizam istovremeno primenjenog fenitoina, čime povećava koncentracije fenitoina u plazmi. S druge strane, istovremena primena fenitoina umanjuje efikasnost metronidazola.

Takrolimus

Istovremena primena metronidazola može povećati koncentracije takrolimusa u krvi. Pretpostavljeni mehanizam ove interakcije je inhibicija metabolizma takrolimusa u jetri putem CYP3A4. Kod pacijenata na stabilnoj terapiji takrolimusom potrebno je redovno kontrolisati koncentraciju takrolimusa u krvi i funkciju bubrega i po potrebi prilagoditi dozu leka, naročito u periodu uvođenja ili prekida terapije metronidazolom.

Ostale interakcije Alkohol

Tokom primene metronidazola, kao i u periodu do 48 sati nakon prestanka terapije, treba izbegavati konzumiranje alkoholnih pića, budući da se mogu javiti neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i povraćanje (efekat sličan disulfiramu)

Kontracepcija kod muškaraca i žena: videti odeljak 4.5 Oralni kontraceptivi Trudnoća

Bezbednost primene metronidazola u periodu trudnoće nije u potpunosti dokazana. Posebno su kontradiktorni izveštaji o bezbednosti primene tokom rane trudnoće. Pojedine studije ukazale su na povećan rizik od nastanka malformacija. U studijama sprovedenim na životinjama, metronidazol nije pokazao teratogene efekte (videti odeljak 5.3).

Tokom prvog trimestra trudnoće, metronidazol treba koristiti samo za lečenje infekcija koje ugrožavaju život, ukoliko nema bezbednije alternativne terapije. Tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, metronidazol se može koristiti i za lečenje ostalih infekcija, ukoliko korist premašuje potencijalni rizik.

Dojenje

Budući da se metronidazol izlučuje u mleko, neophodno je prekinuti dojenje tokom primene leka. Dojenje treba ponovo započeti tek dva do tri dana nakon prekida primene leka, zbog produženog poluvremena eliminacije metronidazola.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju nepovoljan uticaj na muški reproduktivni sistem. Ipak, ovaj efekat zapažen je samo pri primeni veoma visokih doza, koje značajno premašuju doze preporučene kod ljudi.

Čak pri primeni preporučenih doza, metronidazol može izmeniti reakcije pacijenta u toj meri da utiče na sposbnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ovo je posebno izraženo na početku primene leka ili pri istovremenoj konzumaciji alkohola.

Neželjeni efekti obično se javljaju pri produženoj primeni leka ili primeni visokih doza. Najčešće reakcije su mučnina, izmenjen osećaj ukusa i rizik od nastanka neuropatije pri dugotrajnoj primeni.

Veoma česta neželjena dejstva (≥1/10):

Česta neželjena dejstva (≥1/100 do <1/10):

Povremena neželjena dejstva (≥1/1000 do <1/100):

Retka neželjena dejstva (≥1/10000 do <1/1000):

Veoma retka neželjena dejstva (<1/10000):

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Infekcije i infestacije

Često: superinfekcija kandidom (npr genitalne infekcije)

Retko: pseudomembranozni kolitis, koji se može javiti tokom ili nakon terapije, i manifestuje se teškom upornom dijarejom. Detalji o neophodnom urgentnom lečenju navedeni su u odeljku 4.4

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma retko: tokom primene metronidazola, smanjenje broja leukocita i trombocita (granulocitopenija, agranulocitoza, pancitopenija, trombocitopenija)

Nepoznato: leukopenija, aplastična anemija

Tokom dugotrajne primene leka obavezna je redovna kontrola krvne slike.

Poremećaji imunskog sistema

Retko: ozbiljna akutna sistemaska reakcija preosetljivosti: anafilaksa, anafilaktički šok

Veoma retko: ozbiljne kožne reakcije (videti odeljak Poremećaji kože i potkožnog tkiva u tekstu ispod) Ove ozbiljne reakcije zahtevaju hitnu lekarsku intervenciju.

Nepoznato: blage do umerene reakcije preosetljivosti, npr kožne reakcije (videti odeljak Poremećaji kože i potkožnog tkiva u tekstu ispod), angioedem

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato: anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma retko: psihotični poremećaji, uključujući stanje konfuzije, halucinacije Nepoznato: depresija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma retko: encefalopatija, glavobolja, groznica, ošamućenost, vroglavica, poremećaji vida i kretanja, vertigo, ataksija, dizartrija, konvulzije

Nepoznato: somnolencija ili insomnija, mioklonus, epileptični napadi, periferna neuropatija koja se manifestuje kao parestezija, bol, utrnulost i peckanje u ekstremitetima

Aseptični meningitis

U slučaju pojave epileptičnih napada ili znakova periferne neuropatije ili encefalopatije, odmah obavestiti nadležnog lekara.

Poremećaji oka

Veoma retko: poremećaji vida, npr diplopija, miopija

Nepoznato: okulogirična kriza, optička neuropatija/neuritis (izolovani slučajevi)

Kardiološki poremećaji:

Retko: Izmenjen nalaz na EKG-u u smislu zaravnjenih T talasa

Gastro intestinalni poremećaji

Veoma retko: pankreatitis

Nepoznato: povraćanje, mučnina, dijareja, glositis i stomatitis, eruktacija sa gorkim ukusom u ustima, metalni ukus, obložen jezik

Disfagija (uzrkovana efektima metronidazola na centralni nervni sistem)

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko: izmenjene vrednosti enzima jetre i bilirubina Hepatitis, žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko: reakcije preosteljivosti na koži, nrp pruritus, urtikarija

Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza (izolovani slučajevi) Ove reakcije zahtevaju hitnu lekarsku intervenciju

Nepoznato: eritema multiforme

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma retko: artralgija, mialgija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: tamna prebojenost urina (zbog prisustva metabolita metronidazola)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Nepoznato: iritacija vene (do pojave tromboflebitisa) nakon intravenske primene, astenija, groznica

Pri primeni sistemskog metronidazola prijavljeni su slučajevi teške ireverzibilne hepatotoksičnosti/akutne insuficijencije jetre, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom, sa brzim razvojem simptoma nakon uvođenja leka, kod pacijenata sa Cockayne sindromom (videti odeljak 4.4)

Pedijatrijska populacija

Učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece ista je kao i kod odraslih osoba. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Kao znaci i simptomi predoziranja, javljaju se znaci neželjenih reakcija opisani u tački 4.8.

Lečenje

Ne postoji specifična terapija ili antidot koji se može primeniti u slučaju predoziranja metronidazolom. Ukoliko je neophodno, metronidazol se može efikasno eliminisati hemodijalizom.