Scemblix® 40mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Scemblix 40mg
Lek Scemblix je indikovan za terapiju odraslih sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myeloid leukaemia, CML) sa pozitivnim Filadelfija (Ph+) hromozom u hroničnoj fazi (engl. chronic phase, CP) koji su prethodno lečeni sa dva ili više inhibitora tirozin kinaze (videti odeljak 5.1).
Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u dijagnozi i lečenju pacijenata sa leukemijom.
Doziranje
Preporučena doza je 40 mg dva puta na dan, u razmacima od približno 12 sati.
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati, potrebno je uzeti propuštenu dozu, a sledeću dozu nakon toga treba uzeti prema rasporedu.
Ako je od propuštene doze prošlo približno više od 6 sati, potrebno je preskočiti propuštenu dozu, a sledeću dozu treba uzeti prema rasporedu.
Trajanje terapije
Terapija asciminibom treba nastaviti sve dok se primećuje klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija
Početna doza je 40 mg dva puta na dan, dok je smanjena doza 20 mg dva puta na dan. Doza može da se prilagodi prema individualnoj bezbednosti i podnošljivosti kao što je navedeno je u Tabeli 1. Primenu asciminiba treba trajno prekinuti kod pacijenata koji ne podnose dnevnu dozu od 20 mg dva puta na dan.
Tabela 1 Raspored prilagođavanja doze asciminiba zbog neželjenih reakcija na lek
Neželjena reakcija Trombocitopenija i/ili neutropenija ANC <1,0 x 109/L i/ili broj trombocita <50 x 109/L
Prilagođavanje doze
Privremeno prekinuti primenu asciminiba do povratka vrednosti ANC ≥1 x 109/L i/ili broja trombocita ≥50 x 109/L. Ako dođe do poboljšanja:
-
u toku 2 nedelje: nastaviti sa početnom dozom.
-
nakon više od 2 nedelje: nastaviti sa smanjenom dozom.
U slučaju rekurentne teške trombocitopenije i/ili neutropenije, privremeno prekinuti lečenje asciminibom do poboljšanja ANC ≥1 x 109/L i broja trombocita ≥50 x 109/L, a zatim nastaviti sa smanjenom dozom.
Asimptomatski povećane vrednosti amilaze i/ili lipaze
Povećanje >2,0 x ULN Privremeno prekinuti primenu asciminiba do poboljšanja na
<1,5 x ULN.
-
Ako dođe do poboljšanja: nastaviti sa smanjenom dozom. Ako se događaji ponovno jave sa smanjenom dozom, trajno prekinuti lečenje.
-
Ako ne dođe do poboljšanja: trajno prekinuti lečenje. Uraditi dijagnostičke preglede da bi se isključio pankreatitis.
-
Nehematološke neželjene reakcije Neželjene reakcije 3. ili većeg1 stepena
Privremeno prekinuti lečenje asciminibom do oporavka na 1. ili manji stepen.
-
Ako dođe do poboljšanja: nastaviti sa smanjenom dozom.
-
Ako ne dođe do poboljšanja: trajno prekinuti lečenje.
ANC: ukupan broj neutrofila (engl.absolute neutrophil count); PLT: trombociti (engl. platelets); ULN: gornja granične vrednosti (engl. upper limit of normal)
1Prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za karcinom,
(engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03.
Posebne populacije Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata od 65 godina i starijih.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Scemblix kod dece uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Scemblix je namenjen za oralnu upotrebu. Film tablete treba progutati cele uz čašu vode, ne treba ih lomiti, drobiti ili žvakati.
Tablete treba uzimati oralno, bez hrane. Uzimanje hrane treba izbegavati najmanje 2 sata pre i 1 sat nakon uzimanja asciminiba (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Mijelosupresija
Kod pacijenata koji su uzimali asciminib javile su se trombocitopenija, neutropenija i anemija. Teška (NCI CTCAE 3. ili 4. stepen) trombocitopenija i neutropenija zabeležene su tokom terapije asciminibom (videti odeljak 4.8). Mijelosupresija je uopšteno bila reverzibilna i zbrinuta privremenim prekidom terapije.
Kompletnu krvnu sliku potrebno je uraditi na svake dve nedelje tokom prva 3 meseca terapije, a zatim jednom mesečno ili kako je klinički indikovano. Pacijente je potrebno pratiti zbog znakova i simptoma mijelosupresije.
Prema težini trombocitopenije i/ili neutropenije dozu je potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je navedeno u Tabeli 1 (videti odeljak 4.2).
Toksičnost za pankreas
Pankreatitis i asimptomatski povećane vrednosti lipaze i amilaze u serumu, uključujući teške reakcije, javili su se kod pacijenata koji su uzimali asciminib (videti odeljak 4.8).
Vrednosti lipaze i amilaze u serumu potrebno je procenjivati na svakih mesec dana tokom terapije asciminibom, ili kako je klinički indikovano. Pacijente je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma toksičnosti za pankreas. Potrebno je učestalije praćenje kod pacijenata sa pankreatitisom u istoriji bolesti.
Ako su povećane vrednosti lipaze i amilaze u serumu popraćene abdominalnim simptomima, terapiju je
potrebno privremeno prekinuti i razmotriti odgovarajuće dijagnostičke preglede kako bi se isključio pankreatitis (videti odeljak 4.2).
Na osnovu težine povećanja vrednosti lipaze i amilaze u serumu dozu je potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti kako je navedeno u Tabeli 1 (videti odeljak 4.2).
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala zabeleženo je kod pacijenata koji su uzimali asciminib (videti odeljak 4.8).
Preporučuje se da se uradi elektrokardiogram pre početka terapije asciminibom i da se prati tokom terapije kako je klinički indikovano. Hipokalemiju i hipomagnezemiju je potrebno korigovati pre primene asciminiba i pratiti je tokom terapije kako je klinički indikovano.
Potreban je oprez kod istovremene primene asciminiba sa lekovima sa poznatim rizikom od torsades de pointes (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Hipertenzija
Hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju, zabeležena je kod pacijenata koji su uzimali asciminib (videti odeljak 4.8).
Hipertenziju i ostale kardiovaskularne faktore rizika potrebno je redovno pratiti i zbrinjavati koristeći standardnu terapiju tokom lečenja asciminibom.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) zabeležena je kod pacijenata koji su hronični nosioci tog virusa nakon primene drugih inhibitora BCR::ABL1 tirozin kinaze (TKIs). Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka terapije asciminibom. Nosioce virusa HBV kojima je potrebna terapija asciminibom treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije.
Laktoza
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.
Lekovi sa poznatim rizikom od torsades de pointes
Potreban je oprez tokom istovremene primene asciminiba i lekova sa poznatim rizikom od torsades de pointes, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bepridil, hlorokin, klaritromicin, halofantrin, haloperidol, metadon, moksifloksacin ili pimozid (videti odeljak 5.1).
Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju asciminiba u plazmi
Snažni induktori CYP3A4
Istovremena primena snažnog induktora CYP3A4 (rifampicin) smanjila je vrednost PIKinf asciminiba za 15% i povećala Cmax za 9% kod zdravih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu asciminiba od 40 mg.
Potreban je oprez tokom istovremene primene asciminiba sa snažnim induktorima CYP3A4, uključujući (ali ne ograničavajući se na) karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili kantarion (Hypericum perforatum), koji mogu dovesti do smanjenja efikasnosti asciminiba.
Lekovi kojima asciminib može promeniti koncentraciju u plazmi
Supstrati CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom
Istovremena primena asciminiba sa supstratom CYP3A4 (midazolam) povećala je vrednost PIKinf midazolama za 28% i Cmax za 11% kod zdravih ispitanika koji su uzimali asciminib 40 mg dva puta na dan.
Potreban je oprez tokom istovremene primene asciminiba sa supstratima CYP3A4 za koje je poznato da imaju uzak terapijski indeks, uključujući, ali ne ograničavajući se na, supstrate CYP3A4 kao što su fentanil, alfentanil, dihidroergotamin ili ergotamin (videti odeljak 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze asciminiba.
Supstrati CYP2C9
Istovremena primena asciminiba sa supstratom CYP2C9 (varfarin) povećala je vrednost PIKinf S-varfarina za 41% i Cmax za 8% kod zdravih ispitanika koji su uzimali asciminib 40 mg dva puta na dan.
Potreban je oprez tokom istovremene primene asciminiba sa supstratima CYP2C9 za koje je poznato da imaju uzak terapijski indeks, uključujući, ali ne ograničavajući se na, fenitoin ili varfarin (videti odeljak 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze asciminiba.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Pre početka terapije asciminibom potrebno je da se proveri status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.
Seksualno aktivne žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne metode kontracepcije (metode koje rezultuju stopama trudnoće koje su manje od 1%) tokom terapije asciminibom i još najmanje 3 dana nakon prestanka primene leka.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni asciminiba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se upotreba asciminiba tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Pacijentkinju je potrebno upoznati sa mogućim rizikom za fetus ako se asciminib uzima tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok uzima asciminib.
Dojenje
Nije poznato da li se asciminib/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Nema podataka o uticajima asciminiba na novorođenče/odojče koji doje ili na laktaciju. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih dejstava kod novorođenčeta/odojčeta koja doje, dojenje treba prekinuti tokom terapije i još najmanje 3 dana nakon prestanka primene asciminiba.
Plodnost
Nema podataka o uticajima asciminiba na plodnost ljudi. U ispitivanjima plodnosti kod pacova, asciminib nije uticao na reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki pacova. Međutim, uočena su neželjena dejstva na pokretljivost i broj spermatozoida pacova pri dozama od 200 mg/kg/dan (videti odeljak 5.3). Značaj za ljude nije poznat.
Asciminib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, preporučuje se da se pacijenti sa vrtoglavicom, zamorom ili drugim neželjenim dejstvima (videti odeljak 4.8) koji mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama uzdrže od tih aktivnosti sve dok traju ova neželjena dejstva.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (incidenca ≥ 20%) kod pacijenata koji su uzimali asciminib bile su mišićno-koštani bol (37,1%), infekcije gornjih disajnih puteva (28,1%), trombocitopenija (27,5%), zamor (27,2%), glavobolja (24,2%), artralgija (21,6%), povećanje vrednosti enzima pankreasa (21,3%), bol u
abdomenu (21,3%), dijareja (20,5%) i mučnina (20,2%).
Najčešće neželjene reakcije ≥ 3. stepena (incidenca ≥ 5%) kod pacijenata koji su primali asciminib bile su trombocitopenija (18,5%), neutropenija (15,7%), povećanje vrednosti enzima pankreasa (12,4%),
hipertenzija (8,7%) i anemija (5,3%).
Ozbiljne neželjene reakcije javile su se kod 12,4% pacijenata koji su uzimali asciminib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (incidenca ≥ 1%) bile su pleuralni izliv (2,5%), infekcije donjih disajnih puteva (2,2%), trombocitopenija (1,7%), pireksija (1,4%), pankreatitis (1,1%), nekardijalna bol u grudima (1,1%) i
povraćanje (1,1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ukupni bezbednosni profil asciminiba procenjen je kod 356 pacijenata sa Ph+ CML-om u hroničnoj (engl. chronic phase, CP) i ubrzanoj fazi (engl. accelerated phase, AP) u pivotalnom ispitivanju faze III pod
nazivom A2301 (ASCEMBL) i ispitivanju faze I pod nazivom X2101. U ispitivanju ASCEMBL pacijenti su uzimali asciminib kao monoterapiju u dozi od 40 mg dva puta na dan. U ispitivanju X2101 pacijenti su uzimali asciminib kao monoterapiju u dozama u rasponu od 10 do 200 mg dva puta na dan i 80 do 200 mg jednom na dan. U objedinjenom skupu podataka, medijana trajanja izloženosti asciminibu bila je 116 nedelja (raspon: 0,1 do 342 nedelje).
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 2) navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema učestalosti, pri čemu su najučestalije neželjene reakcije navedene prve. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasniva se na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).
Tabela 2 Neželjene reakcije primećene uz asciminib u kliničkim ispitivanjima
| Klasa sistema organa | Kategorijaučestalosti | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcija gornjih disajnih puteva1 |
| Često | Infekcija donjih disajnih puteva2, grip | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | Trombocitopenija3, neutropenija4, anemija5 |
| Povremeno | Febrilna neutropenija | |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Veoma često | Dislipidemija6 |
| Često | Smanjeni apetit, hiperglikemija | |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja, vrtoglavica |
| Poremećaji oka | Često | Suvoća oka, zamućen vid |
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija7 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj |
| Često | Pleuralni izliv, dispneja, nekardijalni bol u grudima | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Povećanje vrednosti enzima pankreasa8, povraćanje,dijareja, mučnina, bol u abdomenu9 |
| Često | Pankreatitis10 | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećanje vrednosti enzima jetre11 |
| Često | Povećanje koncentracije bilirubina u krvi12 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osip13 |
| Često | Urtikarija | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Mišićno-koštani bol14, artralgija |
| Opšti poremećaju i reakcije na mestu primene | Veoma često | Zamor15, pruritus |
| Često | Pireksija16, edem17 | |
| Ispitivanja | Često | Povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
| Povremeno | Produženje QT intervala na elektrokardiogramu |
1
2
3
4
5
6
7
8
Infekcija gornjih disajnih puteva uključuje: infekciju gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, faringitis i rinitis. Infekcija donjih disajnih puteva uključuje: pneumoniju, bronhitis i traheobronhitis.
Trombocitopenija uključuje: trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. Neutropenija uključuje: neutropeniju i smanjeni broj neutrofila.
Anemija uključuje: anemiju, smanjenje koncentracije hemoglobina i normocitnu anemiju.
Dislipidemija uključuje: hipertrigliceridemiju, povećanje koncentracije holesterola u krvi, hiperholesterolemiju, povećanje koncentracije triglicerida u krvi, hiperlipidemiju i dislipidemiju.
Hipertenzija uključuje: hipertenziju i povišeni krvni pritisak.
Povećanje vrednosti enzima pankreasa uključuje: povećanje vrednosti lipaze, povećanje vrednosti amilaze i
hiperlipazemiju.
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem delu abdomena. Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis.
Povećanje vrednosti enzima jetre uključuje: povećanje alanin aminotransferaze, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze i transaminaza.
Povećanje koncentracije bilirubina u krvi uključuju: povećanje koncentracije bilirubina u krvi, konjugovanog bilirubina i hiperbilirubinemiju.
Osip uključuje: osip i makulopapularni osip.
Mišićno-koštani bol uključuje: bol u ekstremitetima, bol u leđima, mijalgiju, bol u kostima, mišićno-koštani bol, bol u vratu, bol u mišićima i kostima grudi i nelagodnost u mišićno-koštanom sistemu.
Zamor uključuje: zamor i asteniju.
Pireksija uključuje: pireksiju i povišenu telesnu temperaturu. Edem uključuje: edem i periferni edem.
Opis odabranih neželjenih reakcjia
Mijelosupresija
Trombocitopenija se javila kod 27,5% pacijenata koji su uzimali asciminib, pri čemu su neželjene reakcije 3. i 4. stepena zabeležene kod 6,7%, odnosno 11,8% pacijenata. Kod pacijenata sa trombocitopenijom ≥ 3. stepena, medijana vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 6 nedelja (raspon: 0,14 do 64 nedelje), sa medijanom trajanja do pojave bilo koje neželjene reakcije od 1,71 nedelje (95% CI, raspon: 1,43 do 2 nedelje). Kod 2% pacijenata koji su uzimali asciminib trajno je prekinuta terapija zbog trombocitopenije, dok je terapija asciminibom privremeno prekinuta kod 12,6% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Neutropenija se javila kod 19,4% pacijenata koji su uzimali asciminib, pri čemu su neželjene reakcije 3. i 4. stepena zabeležene u 7,3%, odnosno 8,4% pacijenata. Kod pacijenata sa neutropenijom ≥ 3. stepena, medijana vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 6 nedelja (raspon: 0,14 do 180 nedelja), sa medijanom trajanja do pojave bilo koje neželjene reakcije od 1,79 nedelja (95% CI, raspon: 1,29 do 2 nedelja). Zbog neutropenije je kod 1,1% pacijenata koji su uzimali asciminib trajno prekinuta terapija, dok je terapija asciminibom privremeno prekinuta kod 9,6% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Anemija se javila kod 12,9% pacijenata koji su uzimali asciminib, pri čemu su se neželjene reakcije 3. stepena javile kod 5,3% pacijenata. Kod pacijenata sa anemijom ≥ 3. stepena, medijana vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 30 nedelja (raspon: 0,4 do 207 nedelja), sa medijanom trajanja o pojavi bilo koje neželjene reakcije od 0,9 nedelje (95% CI, raspon: 0,43 do 2,14 nedelja). Terapija asciminibom privremeno je prekinuta kod 0,6% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Toksičnost za pankreas
Pankreatitis se javio kod 2,5% pacijenata koji su uzimali asciminib, pri čemu su se neželjene reakcije 3. stepena javile kod 1,1% pacijenata. Sve te neželjene reakcije javile su se u ispitivanju faze I (X2101). Kod 0,6% pacijenata koji su uzimali asciminib trajno je prekinuta terapija zbog pankreatitisa, dok je terapija asciminibom privremeno prekinuto kod 1,1% pacijenata zbog neželjene reakcije. Asimptomatska povećanja vrednosti lipaze i amilaze u serumu javila su se kod 21,3% pacijenata koji su uzimali asciminib, pri čemu su se neželjene reakcije 3. i 4. stepena javile kod 10,1%, odnosno 2,2% pacijenta. Kod pacijenata sa povećanjem vrednosti enzima pankreasa, terapija asciminibom trajno je prekinuta kod 2,2% pacijenta zbog neželjene reakcije.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala na elektrokardiogramu javilo se kod 0,8% pacijenata koji su uzimali asciminib. U kliničkom ispitivanju ASCEMBL, jedan pacijent je imao produženi QTcF veći od 500 milisekundi (ms) zajedno sa produženjem QTcF za više od 60 ms u odnosu na početnu vrednost, a jedan pacijent je imao produženi QTcF sa produženjem za više od 60 ms QTcF u odnosu na početnu vrednost.
Hipertenzija
Hipertenzija se javila kod 18,5% pacijenata koji su uzimali asciminib, pri čemu su neželjene reakcije 3. i 4. stepena prijavljene kod 8,4%, odnosno 0,3% pacijenta. Kod pacijenata sa hipertenzijom ≥ 3. stepena, medijana vremena do prve pojave neželjene reakcije bila je 14 nedelja (raspon: 0,1 do 156 nedelja). Terapija asciminibom privremeno je prekinuta kod 0,8% pacijenata zbog neželjene reakcije.
Odstupanja laboratorijskih vrednosti
Smanjenje koncentracije fosfata javilo se kao odstupanje u rezultatima laboratorijskih vrednosti kod 17,9% (svih stepena) i 6,4% (3./4. stepen) od 156 pacijenata koji su uzimali asciminib u dozi od 40 mg dva puta na dan.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Scemblix 40mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze
ATC šifra: L01EA06 Mehanizam dejstva
Asciminib je snažan inhibitor ABL/BCR::ABL1 tirozin kinaze. Asciminib inhibira aktivnost kinaze ABL1 fuzijskog proteina BCR::ABL1 ciljajući miristoilni džep ABL-a.
Farmakodinamsko dejstvo
In vitro, asciminib inhibira aktivnost ABL1 tirozin kinaze pri srednjim vrednostima IC50 manjim od 3 nanomola/L. U ćelijama kancera dobijenim od pacijenata, asciminib specifično inhibira proliferaciju ćelija koje nose BCR::ABL1 sa vrednostima IC50 između 1 i 25 nanomola/L. U biotehnološki obrađenim ćelijama koje eksprimiraju ili divlji tip (engl. wild-type) ili T315I mutirani oblik BCR::ABL1, asciminib inhibira rast ćelija sa srednjim vrednostima IC50 od 0,61 ± 0,21, odnosno 7,64 ± 3,22 nanomola/L.
Na mišjim ksenograft modelima CML-a, asciminib je zavisno od doze inhibirao rast tumora koji su nosili ili divlji tip ili T315I mutirani oblik BCR::ABL1, a regresija tumora primećena je pri dozama većim od 7,5 mg/kg, odnosno 30 mg/kg dva puta na dan.
Elektrofiziologija srca
Lečenje asciminibom povezano je sa produženjem QT intervala povezanim sa izloženošću leku.
Korelacija između koncentracije asciminiba i procenjene srednje vrednosti promene u odnosu na početnu vrednost za QT interval sa Fridericijinom korekcijom (ΔQTcF) bila je ocenjena kod 239 pacijenata sa Ph+ CML-om ili Ph+ akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) koji su uzimali asciminib u dozama koje su se kretale u rasponu od 10 do 280 mg dva puta na dan i 80 do 200 mg jednom dnevno. Procenjena srednja vrednost ΔQTcF bila je 3,35 ms (gornja granica 90% CI: 4,43 ms) za dozu asciminiba 40 mg dva puta na dan. Videti odeljak 4.4.
Klinička efikasnost i bezbednost
Ph+ CML-CP
Klinička efikasnost i bezbednost asciminiba u terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myeloid leukaemia, CML) sa pozitivnim Filadelfija (Ph+) hromozom u hroničnoj fazi (engl. chronic phase, CP) sa neuspešnim lečenjem ili intolerancijom na dva ili više inhibitora tirozin kinaze bile su procenjene u multicentričnom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom otvorenom kliničkom ispitivanju faze III pod nazivom ASCEMBL. Rezistencija na poslednji TKI bila je definisana kao jedno od navedenog: neuspelo postizanje bilo hematološkog ili citogenetskog odgovora nakon 3 meseca; BCR::ABL1 (po međunarodnoj skali; engl. International Scale, IS) > 10% 6 meseci nakon početka terapije ili kasnije; > 65% Ph+ metafaza 6 meseci nakon početka terapije ili > 35% 12 meseci nakon početka terapije ili kasnije; gubitak potpunog hematološkog odgovora (engl. complete haematological response, CHR), delimičnog citogenetskog odgovora (engl. partial cytogenetic response, PCyR), potpunog citogenetskog odgovora (engl. complete cytogenetic response, CCyR) ili velikog molekularnog odgovora (engl. major molecular response, MMR) u bilo kom trenutku; nove mutacije u BCR::ABL1 koje bi potencijalno mogle uzrokovati rezistenciju na ispitivani lek ili klonalnu evoluciju u Ph+ metafazama u bilo kom trenutku. Intolerancija na poslednji TKI bila je definisana kao nehematološke toksičnosti koje ne odgovaraju na optimalno zbrinjavanje, ili kao hematološke toksičnosti koje se ponovno javljaju nakon smanjenja doze na najmanju preporučenu dozu.
U ovom kliničkom ispitivanju ukupno 233 pacijenta su bila randomizovana u odnosu 2:1 i stratifikovano prema statusu velikog citogenetskog odgovora, (engl. major cytogenetic response, McyR), na početku terapije za uzimanje ili asciminiba 40 mg dva puta na dan (N=157) ili bosutiniba 500 mg jednom na dan (N=76). Pacijenti za koje je poznato prisustvo mutacije T315I i/ili V299L u bilo kom trenutku pre uključivanja u kliničko ispitivanje, nisu bili uključeni u ASCEMBL. Pacijenti su nastavili lečenje dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti ili neuspeha lečenja.
Pacijente koji su imali hroničnu mijeloidnu leukemiju (engl. chronic myeloid leukaemia, CML) sa pozitivnim Filadelfija (Ph+) hromozom u hroničnoj fazi (engl. chronic phase, CP), činilo je 51,5% žena i 48,5% muškaraca, sa medijanom starosti od 52 godine (raspon: 19 do 83 godine). Od 233 pacijenta, 18,9% imalo je 65 ili više godina, dok je 2,6% imalo 75 ili više godina. Pacijenti su bili pripadnici bele rase (74,7%), Azijati (14,2%) i pripadnici crne rase (4,3%). Od 233 pacijenta, 80,7%, odnosno 18% imalo je funkcionalno stanje 0, odnosno 1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Pacijenata koji su prethodno primili 2, 3, 4, 5 ili više linija TKI bilo je, redom, 48,1%, 31,3%, 14,6% i 6%.
Medijana trajanja randomizovanog lečenja bila je 103 nedelje (raspon: 0,1 do 201 nedelja) za pacijente koji su uzimali asciminib i 31 nedelja (raspon: 1 do 188 nedelja) za pacijente koji su uzimali bosutinib.
Rezultati
Primarni parametar praćenja kliničkog ispitivanja bila je stopa MMR-a nakon 24 nedelje, a ključni sekundarni parametar praćenja bila je stopa MMR-a nakon 96 nedelja. MMR je definisan kao BCR::ABL1 IS odnos ≤0,1%. Drugi sekundarni parametri praćenja bili su stope CCyR-a nakon 24 i 96 nedelje, definisane kao nepostojanje Philadelphia pozitivnih metafaza u koštanoj srži za najmanje 20 pregledanih metafaza.
Glavni ishodi efikasnosti kliničkog ispitivanja ASCEMBL su navedeni u Tabeli 3.
1Tabela 3 Rezultati efikasnosti kod pacijenata lečenih sa dva ili više inhibitora tirozin kinaze (ASCEMBL)
Asciminib 40 mg
dva puta na dan
Bosutinib 500 mg
jednom na dan
Razlika (95% p-vrednost CI)
Stopa MMR-a,% (95% CI) nakon 24 nedelje
N=157
25,48
(18,87; 33,04)
N=76
13,16
(6,49; 22,87)
12,24
2
(2,19; 22,30) 0,029
| Stopa MMR-a,% (95%CI) nakon 96 nedelja | 37,58(29,99; 45,65) | 15,79(8,43; 25,96) | 21,74(10,53; 32,95) | 0,0012 |
| Stopa CCyR-a,% (95% CI) nakon 24 nedelje | N=103340,78(31,20; 50,90) | N=62324,19(14,22; 36,74) | 17,30(3,62; 30,99) | Nije formalno ispitivano |
| Stopa CCyR-a,% (95% | 39,81 | 16,13 | 28,37 | Nije formalno |
| CI) nakon 96 nedelja | (30,29; 49,92) | (8,02; 27,67) | (10,3; 37,43) | ispitivano |
1 Nakon prilagođavanja za početni status velikog citogenetskog odgovora
2 Cochran-Mantel-Haenszel-ov dvostrani test stratifikovan prema početnom statusu velikog citogenetskog odgovora
3 Analiza CCyR-a zasnovana na pacijentima koji nisu bili u CCyR-u na početku
Jedino su primarni i ključni sekundarni parametar praćenja formalno ispitivani za statistički značaj prema protokolu.
U kliničkom ispitivanju ASCEMBL, 12,7% pacijenata lečenih asciminibom i 13,2% pacijenata koji su uzimali bosutinib imalo je jednu ili više mutacija u BCR::ABL1 detektiovanih na početku. Kod pacijenata koji su primali asciminib, bio je primećen MMR nakon 24 nedelje kod 35,3% pacijenata sa bilo kojom mutacijom u BCR::ABL1, odnosno 24,8% pacijenata bez ikakve mutacije u BCR::ABL1 na početku. Kod pacijenata koji su uzimali bosutinib, MMR nakon 24 nedelje bio je primećen kod 25% pacijenata sa bilo kojom mutacijom, odnosno 11,1% pacijenata bez ikakve mutacije na početku. Stopa MMR-a nakon 24 nedelje kod pacijenata kod kojih je randomizovano lečenje predstavljalo treću, četvrtu, ili petu ili daljnju liniju TKI bila je, redom, 29,3%, 25% i 16,1% kod pacijenata lečenih asciminibom i 20%, 13,8% i 0% kod pacijenata koji su uzimali bosutinib.
Udeo pacijenata koji su uzimali asciminib i održali MMR najmanje 72 nedelje, prema Kaplan Meier-ovoj proceni bio je 96,7% (95% CI: 87,4; 99,2).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Scemblix u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji CML-a (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Asciminib se brzo resorbuje, pri čemu se medijana najveće koncentracije u plazmi (Tmax) postiže 2 do 3 sata nakon oralne primene, nezavisno od doze. Geometrijska sredina vrednosti (geoCV%) Cmax i PIKtau u stanju ravnoteže je 793 nanograma/mL (49%), odnosno 5262 nanograma*h/mL (48%) nakon primene asciminiba u dozi od 40 mg dva puta na dan. PBPK modeli predviđaju da je resorpcija asciminiba približno 100%, dok je bioraspoloživost približno 73%.
Bioraspoloživost asciminiba se može smanjiti istovremenom primenom oralnih lekova koji sadrže hidroksipropil-beta ciklodekstrin kao pomoćnu supstancu. Istovremena primena više doza oralnog rastvora itrakonazola koji sadrži hidroksipropil-beta ciklodekstrin od ukupno 8 g po dozi sa dozom asciminiba od 40 mg smanjila je vrednost PIKinf asciminiba za 40,2% kod zdravih ispitanika.
Uticaj hrane
Uzimanje hrane smanjuje bioraspoloživost asciminiba, pri čemu obrok sa velikim udelom masti ima veći uticaj na farmakokinetiku asciminiba od obroka sa malim sadržajem masti. Vrednost PIK asciminiba se smanjuje za 62,3% uz obrok sa velikim udelom masti i za 30% uz obrok sa malim sadržajem masti u poređenju sa gladovanjem (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije asciminiba u stanju ravnoteže iznosi 111 L prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Asciminib se uglavnom distribuira u plazmu, sa srednjom vrednošću odnosa koncentracije leka u krvi i plazmi od 0,58, nezavisno od doze na osnovu in vitro podataka. Asciminib se 97,3% vezuje za humane proteine plazme, nezavisno od doze.
Biotransformacija
Asciminib se prvenstveno metaboliše putem oksidacije posredovane enzimom CYP3A4 i putem glukuronidacije posredovane enzimima UGT2B7 i UGT2B17. Asciminib je glavna cirkulišuća komponenta u plazmi (92,7% primenjene doze).
Eliminacija
Asciminib se uglavnom eliminše putem fecesa, uz manji doprinos eliminacije putem bubrega. Osamdeset, odnosno 11% doze asciminiba pronađeno je u fecesu, odnosno urinu zdravih ispitanika nakon oralne primene pojedinačne doze od 80 mg [14C] označenog asciminiba. Eliminacija nepromenjenog asciminiba putem fecesa predstavlja 56,7% primenjene doze.
Asciminib se eliminiše izlučivanjem žuči putem proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Ukupni klirens nakon oralne primene (CL/F) asciminiba je 6,31 L/sat, na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Poluvreme eliminacije asciminiba je 5,2 sata pri dozi od 40 mg dva puta na dan.
Linearnost/nelinearnost
Asciminib u stanju ravnoteže pokazuje neznatno veće povećanje izloženosti (PIK i Cmax) od povećanja proporcionalnog povećanju doze, za ceo raspon doza od 10 do 200 mg primenjenih jednom ili dva puta na dan.
Geometrijska sredina odnosa akumulacije je približno dvostruka. Uslovi stanja ravnoteže postižu se u roku od 3 dana pri dozi od 40 mg dva puta na dan.
Procena potencijala interakcije sa lekovima u in vitro uslovima
CYP450 i UGT enzimi
In vitro, asciminib reverzibilno inhibira CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 pri koncentracijama u plazmi koje se postižu dozom od 40 mg dva puta na dan.
Transporteri
Asciminib je supstrat BCRP-a i P-glikoproteina.
Asciminib inhibira BCRP i P-glikoprotein sa Ki vrednostima od 24,3, odnosno 21,7 mikromola/L.
Višestruki putevi
Postoji nekoliko puteva metabolizma asciminiba, uključujući enzime CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17, i izlučivanje u žuči putem transportera BCRP-a. Lekovi koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4, UGT i BCRP puteve mogli bi promeniti izloženost asciminibu.
Posebne populacije
Uticaj godina, pola, rase i telesne mase
Na sistemsku izloženost asciminibu ne utiču pol, rasa ili telesna masa u bilo kojoj klinički značajnoj meri.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedeno je posebno ispitivanje za oštećenje funkcije bubrega u koje je bilo uključeno 6 ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega (apsolutna brzina glomerularne filtracije [aGFR] ≥ 90 mL/min) i 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (aGFR 15 to < 30 mL/min). Vrednosti PIKinf i Cmax asciminiba su povećane za 56%, odnosno 8% u ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima koji imaju očuvanu funkciju bubrega, nakon oralne primene pojedinačne doze od 40 mg asciminiba (videti odeljak 4.2). Modeli populacione farmakokinetike ukazuju na povećanje medijane PIK0-24h asciminiba u stanju ravnoteže za 11,5% kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima koji imaju očuvanu funkciju bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Sprovedeno je posebno ispitivanje za oštećenje funkcije jetre u koje je bilo uključeno 8 ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre, blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A vrednost 5-6), umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B vrednost 7-9) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C vrednost 10-15). Vrednost PIKinf asciminiba povećana je za 22%, 3%, odnosno 66% kod ispitanika sa blagim, umerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa pacijentima koji imaju očuvanu funkciju jetre, nakon oralne primene pojedinačne doze od 40 mg asciminiba (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Scemblix 40mg
Scemblix, 20 mg, film tablete i Scemblix, 40 mg, film tablete:
Jezgro tablete
laktoza, monohidrat;
celuloza, mikrokristalna (E460i); hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana (E463); kroskarmeloza-natrijum (E468);
magnezijum-stearat;
silicijum-dioksid, koloidni, brzvodni;
Scemblix, 20 mg, film tablete:
Film obloga tablete polivinil alkohol (E1203); titan-dioksid (E171);
talk (E533b); lecitin (E322);
gvožđe-oksid, žuti (E172); ksantan guma (E415); gvožđe-oksid, crveni (E172);
Scemblix, 40 mg, film tablete:
Film obloga tablete polivinil alkohol (E1203); titan-dioksid (E171);
talk (E533b); lecitin (E322);
ksantan guma (E415); gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172).
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje leka je blister (PCTFE/PVC-aluminijumski) sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.