Carboplatin Ebewe® 150mg/15mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Carboplatin Ebewe je indikovan u monoterapiji ili u kombinaciji sa ostalim citostaticima u lečenju uznapredovalog karcinoma ovarijuma i mikrocelularnog i ne-mikrocelularnog karcinom (NSCLC) pluća.

Lek se primenjuje isključivo intravenski.

Preporučena doza karboplatina kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega iznosi 400 mg/m². Ova doza primenjuje se kao pojedinačna intravenska doza u trajanju od 15 do 60 minuta.

Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedelje od prethodnog terapijskog ciklusa primene karboplatina i/ili dok broj neutrofila ne bude najmanje 2000 ćelija/mm³ i broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm³.

Smanjenje inicijalne doze od 20% do 25% preporučuje se kod pacijenata koji imaju neki od faktora rizika kao što su: prethodna mijelosupresivna terapija i nizak performans skor (ECOG – Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se određivanje hematološkog nadira (najmanjih vrednosti) na osnovu krvne slike na nedeljnom nivou na početku terapije karboplatinom, u cilju prilagođavanja doze za naredne terapijske cikluse.

Igle ili intravenski setovi koji sadrže aluminijumske delove a koji mogu doći u kontakt sa karboplatinom se ne smeju koristiti za pripremu ili primenu leka. Aluminijum reaguje sa karboplatinom i uzrokuje stvaranje precipitata i/ili gubitak efikasnosti leka.

Tokom pripreme i primene leka moraju se poštovati bezbedonosne mere za opasne supstance. Pripremu mora da sprovodi osoblje koje je obučeno za bezbednu primenu, uz korišćenje zaštitnih rukavica, maske za lice i zaštitne odeće.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Pacijenti sa klirensom kreatinina manjim od 60 mL/min su imali povećani rizik od teške mijelosupresije. Učestalost teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije se održava na oko 25% kada se poštuju sledeće preporuke o doziranju:

Početne vrednosti klirensa kreatinina Inicijalna doza (1.dan) 41-59 mL/min 250 mg/m² intravenski

16-40 mL/min 200 mg/m² intravenski

Nema dovoljno podataka o primeni injekcija karboplatina kod pacijenata sa vrednostima klirensa kreatinina 15 mL/min ili manjim, da bi se dale preporuke o doziranju kod ovih pacijenata.

Sve prethodno navedene preporuke o doziranju odnose se na započinjanje terapije ovim lekom. Kasnije doziranje treba prilagoditi u zavisnosti od podnošljivosti leka kod pacijenata kao i prihvatljivim stepenom mijelosupresije.

Kombinovana terapija:

Optimalna primena karboplatin injekcija u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima zahteva prilagođavanje doze u zavisnosti od leka koji se istovremeno primenjuje i usvojenog protokola lečenja.

Stariji pacijenti:

Kod pacijenata starijih od 65 godina, potrebno je prilagođavanje doze karboplatina, tokom prvog i narednih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od opšteg zdravstvenog stanja pacijenta.

Pedijatrijski pacijenti:

Ne postoji dovoljno dostupnih podataka o preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata.

Primena karboplatin injekcija je kontraindikovana kod:

• preosetljivosti na aktivnu supstancu karboplatin ili bilo koju od pomoćnih supstasnci leka navedenih u odeljku 6.1;

• pacijenata sa već postojećim teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), osim ako prema proceni lekara i pacijenta, moguća korist prevazilazi rizike od primene ove terapije;

• pacijenata sa teškom mijelosupresijom;

• pacijenata sa tumorima koji krvare;

• istovremene primene sa vakcinom protiv žute groznice (videti odeljak 4.5).

Primena karboplatina se mora uvek sprovoditi pod nadzorom lekara koji ima iskustvo u primeni citotoksičnih lekova.

Potrebno je redovno sprovoditi laboratorijske analize krvi, kao i kontrolu funkcionalnih testova jetre i bubrega, a primenu leka treba prekinuti ako se javi izrazita depresija koštane srži ili poremećaj funkcije jetre ili bubrega.

Hematološka toksičnost:

Hemolitička anemija sa prisutnim antitelima na lek u serumu prijavljena je kod pacijenata koji su bili na terapiji karboplatinom. Ovaj događaj može biti sa smrtnim ishodom.

Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisni parametri i predstavljaju neželjenu reakciju koja ograničava dozu karboplatina. Tokom terapije karboplatin injekcijama potrebno je često određivati broj perifernih ćelija krvi kao i u slučaju toksičnosti dok ne dođe do oporavka. Najmanje vrednosti leukocita se u proseku javljaju 21. dana kod pacijenata koji primaju pojedinačnu dozu karboplatin injekcija a 15. dan kod pacijenata koji primaju karboplatin injekcije u kombinaciji sa drugim citostaticima.

Generalno, pojedinačne intermitentne terapijske intervale primene karboplatin injekcija ne treba ponavljati dok se broj leukocita, neutrofila i trombocita ne vrati na normalu. Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođe 4 nedelje od prethodnog terapijskog ciklusa primene karboplatin injekcija i/ili dok vrednosti neutrofila ne budu najmanje 2000 ćelija/mm³ a broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm³.

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS)

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je životno ugrožavajući neželjeni efekat. Primenu karboplatina treba prekinuti čim se pojave prvi znaci bilo kakvog dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brz pad hemoglobina sa istovremeno prisutnom trombocitopenijom, porast bilirubina, kreatinina, azota iz uree ili LDH u serumu. Bubrežna insuficijencija možda neće biti reverzibilna nakon prekida terapije i može biti neophodna dijaliza.

Anemija je česta i kumulativna, veoma retko zahteva transfuziju krvi.

Težina mijelosupresije je izraženija kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju (posebno cisplatinom) i/ili kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Inicijalna terapija primenom karboplatin injekcija kod ove grupe pacijenata treba da bude prilagođena u skladu sa tim (videti odeljak 4.2), a efekte je potrebno pažljivo pratiti čestim laboratorijskim analizama krvne slike između prethodnih terapijskih ciklusa.

Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni pri kombinovanoj hemioterapiji. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod visokim rizikom od komplikacija u vidu infekcija uključujući i smronosni ishod (videti odeljak 4.8). Ukoliko se neki od ovih neželjenih efekata javi, potrebno je prekinuti sa primenom leka karboplatin i razmotriti prilagođavanje doze ili prekid terapije.

Kombinovanu terapiju karboplatin injekcija sa drugim oblicima terapije koji dovode do mijeluspresije treba veoma pažljivo planirati vodeći računa o doziranju i vremenu doziranja kako bi se aditivni efekti sveli na najmanju moguću meru.

Akutna promijelocitna leukemija i mijelodisplastični sindrom (MDS)/akutna mijeloidna leukemija (AML) su prijavljeni nekoliko godina nakon primene terapije karboplatinom i drugim citostaticima.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Slučajevi reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) prijavljeni su kod pacijenata koji su primali karboplatin u kombinovanoj hemioterapiji. Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije je redak, reverzibilan nakon prekida terapije, neurološko stanje koje brzo napreduje, sa simptomima kao što su epileptični napadi, hipertenzija, glavobolja, stanje konfuzije, slepilo i drugi vizuelni i neurološki poremećaji (videti odeljak 4.8). Dijagnoza RPLS se bazira na pozitivnom nalazu radiografskih rezultata mozga, po mogućstvu dobijenih magnetnom rezonancom (engl. Magnetic Resonance Imaging (MRI).

Alergijske reakcije

Kao i kod drugih lekova na bazi platine, mogu se javiti alergijske reakcije koje se češće javljaju tokom primene leka i koje zahtevaju prekid primene leka i odgovarajuće simptomatsko lečenje. Ukrštene reakcije, nekada sa smrtnim ishodom, prijavljene su sa svim supstancama koje sadrže platinu (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Bilo je izveštaja o reakcijama preosetljivosti koje su napredovale do Kounis-ovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, videti odeljak 4.8).

Renalna toksičnost

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, efekat karboplatina na hematopoetski sistem je izraženiji i dugotrajniji nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U ovoj rizičnoj grupi pacijenta, terapija karboplatinom se mora sprovoditi sa oprezom (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene).

Venookluzivna bolest jetre

Prijavljeni su slučajevi venookluzivne bolesti jetre (sinusoidalni opstruktivni sindrom), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova i simptoma poremećaja funkcije jetre ili portalne hipertenzije koje ne moraju nužno da budu posledica metastaza u jetri.

Neurološka toksičnost

Iako je periferna neurološka toksičnost generalno česta i blaga, ograničena na parestezije i slabljenje koštano tetivnih refleksa, njena učestalost je veća kod pacijenata starijih od 65 godina i/ili kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji cisplatinom. Pacijente je potrebno redovno pratiti i raditi neurološke preglede.

Poremećaji vida, uključujući gubitak vida, prijavljeni su nakon primene injekcije karboplatina u dozama većim od preporučenih kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Vid se može u potpunosti ili značajnoj meri vratiti tokom nekoliko nedelja nakon prekida primene velikih doza korboplatina.

Sindrom lize tumora (TLS)

U post marketinškom praćenju sindrom lize tumora (TLS) prijavljen je kod pacijenata nakon primene samo karboplatina ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Pacijente sa visokim rizikom od TLS, kao što su pacijenti sa velikom stopom proliferacije tumora, velikim tumorskim opterećenjem (tumor burden), velikom osetljivošću na citostatike, treba pažljivo pratiti i preuzeti odgovarajuće mere opreza.

Gerijatrijska upotreba

U studijama koje uključuju kombinovanu terapiju sa karboplatinom i ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata lečenih karboplatinom postoji veća verovatnoća da dođe do razvoja teške trombocitopenije nego kod mlađih pacijenata. S obzirom da je bubrežna funkcija često oslabljena kod starijih, potrebno je uzeti to u obzir prilikom određivanja doze (videti odeljak 4.2).

Ostalo

Poremećaji sluha su prijavljeni tokom terapije karboplatinom. Ototoksičnost može biti izraženija kod dece. Slučajevi vremenski odloženog gubitka sluha prijavljeni su kod pedijatrijskih pacijenata. Kod ove populacije pacijenata se preporučuje audiometrijsko praćenje tokom dužeg vremenskog perioda.

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata imunski kompromitovanih hemoterapijom uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili infekcija sa smrtnim ishodom. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju terapiju karboplatinom. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primeniti; međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Zbog povećanog rizika od tromboze kod tumorskih bolesti, primena antikoagulantne terapije je česta. Ukoliko se donese odluka da pacijent treba da bude na terapiji oralnim antikoagulansima, visoka stopa inter- individualnih razlika u koaguabilnosti tokom oboljenja i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanata i antitumorske hemoterapije zahteva češće praćenje INR-a.

Istovremena primena je kontraindikovana sa

• Vakcinom protiv žute groznice: rizik od smrti usled generalizovane vakcinalne bolesti (videti odeljak 4.3)

  Istovremena primena koja se ne preporučuje

• Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice): rizik od sistemskih, moguće životno ugrožavajućih oboljenja. Rizik je povećan kod osoba koje su već imunski kompromitovane postojećim oboljenjem. Mora se primeniti inaktivisana vakcina kada je to moguće (vakcina protiv poliomijelitisa).

• Fenitoin, fosfenitoin: rizik od pogoršanja konvulzija koji se javlja zbog smanjene resorpcije fenitoina iz digestivnog trakta uzrokovane citotoksičnim lekom ili rizik od povećanja toksičnosti ili gubitak efikasnosti citotoksičnog leka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom.

  Istovremenu primenu potrebno je razmotriri uz:

  • Ciklosporin (kao i ekstrapolacija takrolimusa i sirolimusa): izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

  • Aminoglikozidi: istovremenu primenu karboplatina sa aminoglikozidnim antibioticima treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti, naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

  • Diuretici Henleove petlje: istovremenu primenu karboplatina sa diureticima Henleove petlje treba razmotriti zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti.

Trudnoća

Primena injekcija karboplatina može uzrokovati životno ugrožavajuća oštećenja kada se primenjuje kod trudnica. Pokazano je da je primena injekcija karboplatina embriotoksična i teratogena kod pacova koji su primali lek tokom perioda organogeneze. Nisu sprovedene kontrolisane studije kod trudnica. Ako se lek primenjuje tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna tokom primene leka, potrebno je da bude obaveštena o mogućim štetnim efektima na plod. Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da u periodu primene leka ne ostaju trudne.

Dojenje

Nije poznato da li se karboplatin injekcije izlučuju u majčino mleko. Ukoliko se ustanovi da je primena terapije karboplatinom neophodna tokom perioda laktacije, dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Supresija gonada koja dovodi do amenoreje ili azoospermije se može javiti kod pacijenata koji primaju antineoplastičnu terapiju. Čini se da su ovi efekti povezani sa primenjenom dozom i dužinom trajanja terapije i mogu biti ireverzibilni. Predviđanje stepena oštećenja funkcije testisa ili ovarijuma je otežano zbog česte primene kombinacije nekoliko antineoplastika, koji otežavaju procenu efekata svakog leka ponaosob.

Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom se preporučuje da primenjuju efikasne metode kontracepcije i da se uzdržavaju od planiranja potomstva tokom trajanja terapije, kao i u periodu do 6 meseci nakon završetka terapije. Takođe, preporučuje se da potraže savet o čuvanju sperme pre započinjanja terapije, zbog mogućnosti nastanka ireverzibilnog steriliteta zbog primene terapije karboplatinom.

Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.

Učestalost prijavljenih neželjenih reakcija bazira se na kumulativnoj bazi podataka od 1893 pacijenta koji su primili pojedinačnu dozu injekcije karboplatina i post-marketinškom iskustvu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci u dole datoj tabeli su prikazani prema klasifikaciji sistema organa, MedDRA preporučenim terminima, a učestalost prema sledećim kategorijama:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Smrtni ishod u <1%, kardiovaskularni događaji sa snrtnim ishodom kod <1% uključujući srčanu insuficijenciju, emboliju i cerebrovaskularne događaje.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Mijelospuresija je dozno-zavisna toksičnost koja ograničava dozu karboplatina. Kod pacijenata sa normalnim početnim vrednostima, trombocitopenija sa vrednostima trombocita ispod 50000/mm³ javlja se kod 25% pacijenata, neutropenija sa vrednostima granulocita ispod 1000/ mm³ kod 18% pacijenata i leukopenija sa brojem leukocita ispod 2000/ mm³ kod 14% pacijenata. Najmanja vrednost leukocita javlja se obično 21 dana. Mijelosupresija može biti pogoršana primenom kombinovane terapije karboplatin injekcija sa ostalim mijelosupresivnim lekovima ili oblicima terapije.

Mijelotoksičnost je izraženija kod prethodno lečenih pacijenata, naročito kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji cisplatinom i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa lošim opštim stanjem takođe se javlja izraženija leukopenija i trombocitopenija. Ovi efekti, iako obično reverzibilni, doveli su do infekcije kod 4% ili hemoragijskih komplikacija kod 5% pacijenata koji su primali terapiju injekcija karboplatina. Ove komplikacije dovele su do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata.

Anemija sa vrednostima hemoglobina ispod 8 g/dL uočena je kod 15% pacijenata sa normalnim početnim vrednostima. Incidenca anemije se povećava sa povećanjem izloženosti karboplatinu.

Gastrointestinalni poremećaji:

Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, a kod jedne trećine pacijenata je u težem obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Prethodno lečeni pacijenti (naročito pacijenti koji su prethodno bili na terapiji cisplatinom) su skloniji povraćanju. Ovi efekti se obično povlače tokom 24 sata nakon terapije i generalno odgovaraju ili se mogu sprečiti primenom antiemetične terapije. Povraćanje će se verovatnije javiti kada se karboplatin injekcije primenjuju u kombinaciji sa ostalim emetogenim supstancama.

Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata, dijareja i konstipacija kod 6% pacijenata.

Poremećaji nervnog sistema:

Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i slabljenje koštanotetivnih refleksa) javlja se kod 4% pacijenata koji su dobijali karboplatin injekcije. Pod većim rizikom su pacijenti stariji od 65 godina i pacijenti koji su prethodno lečeni cisplatinom, kao i onih koji su u dužem vremenskom periodu primali terapiju karboplatinom.

Klinički značajni senzorni poremećaji (tj. poremećaji vida i poremećaji čula ukusa) javljaju se kod 1% pacijenata.

Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda veća kod pacijenata koji su primali karboplatin injekcije u sklopu kombinovane terapije. Ovo takođe može biti povezano sa dužom kumulativnom izloženošću leku.

Ototoksičnost:

Auditivna oštećenja van opsega govora sa oštećenjima u opsegu visokih frekvencija (4000-8000 Hz) uočeni su u seriji audiometrijskih ispitivanja sa učestalošću od 15%. Veoma retko su prijavljeni slučajevi hipoakuzije.

Kod pacijenata kod kojih već postoji oštećenje sluha uzrokovano primenom terapije cisplatinom, dalje pogoršanje funkcije sluha nekada se javlja tokom terapije karboplatinom.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Kada se primenjuje u uobičajenoj dozi, povremeno se javlja poremećaj funkcije bubrega, uprkos činjenici da su karboplatin injekcije primenjene bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze. Povećanje vrednosti kretainina u serumu se javlja kod 6% pacijenata, povećanje koncentracije azota iz uree u krvi kod 14% i mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove promene su obično blage i reverzibilne kod oko polovine pacijenata. Pokazano je da je klirens kreatinina najosetljiviji parametar za određivanje funkcije bubrega kod pacijenata koji primaju terapiju karboplatin injekcijama. Kod dvadeset sedam procenata (27%) pacijenata kod kojih su početne vrednosti bile 60 mL/min ili veće, došlo je do smanjenja klirensa kreatinina tokom terapije karboplatin injekcijama.

Elektroliti:

Smanjenje koncentracije natrijuma javlja se kod 29%, smanjenje koncentracije kalijuma kod 20%, smanjenje koncentracije kalcijuma kod 22% i smanjenje koncentracije magnezijuma u serumu kod 29% pacijenata. Posebno su prijavljeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubitak elektrolita je blag i uglavnom bez kliničkih simptoma.

Hepatobilijarni poremećaji:

Uočen je poremećaj funkcije jetre kod pacijenata sa normalnim početnim vrednostima, uključujući povećanje vrednosti ukupnog bilirubina kod 5%, SGOT kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenata. Ovi poremećaji su generalno blagi i reverzibilni kod oko polovine pacijenata.

U ograničenim serijama pacijenata koji su dobijali veoma velike doze karboplatin injekcija i imali autolognu transplantaciju koštane srži, javilo se izraženije povećanje vrednosti enzima u funkcionalnim testovima jetre.

Nakon primene velikih doza karboplatina javili su se slučajevi akutne, fulminantne nekroze hepatocita.

Alergijske reakcije:

Anafilaktički tip reakcija, nekada sa smrtnim ishodom, se može javiti nekoliko minuta nakon primene injekcije karboplatina: edem lica, dispnea, tahikardija, nizak krvni pritisak, urtikarija, anafilaktički šok, bronhospazam.

Ostala neželjena dejstva:

Prijavljeni su sekundarni akutni maligniteti nakon citotokisčnih kombinovanih terapija koje sadrže karboplatin.

Povremeno su uočeni alopecija, groznica-povišena telesna temperatura, drhtavica, mukozitis, astenija, malaksalost, kao i dizgeuzija. U izolovanim slučajevima javio se hemolitičko-uremijski sindrom.

Prijavljeni su izolovani slučajevi kardiovaskularnih incidenata (srčana insuficijencija, embolija) kao i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih akcidenata.

Prijavljeni su slučajevi hipertenzije.

Lokalne reakcije

Prijavljene su reakcije na mestu primene leka (pečenje, bol, crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza u vezi sa ekstravazacijom).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije poznat antidot za predoziranje karboplatinom. Pretpostavlja se da bi komplikacije vezane za predoziranje mogle da se odnose na mijelosupresiju kao i na poremećaj funkcije bubrega, jetre i oštećenje sluha. Upotreba većih doza karboplatin injekcija od preporučenih bila je povezana sa gubitkom vida (videti odeljak 4.4).