Apexyr® 5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Apexyr 5mg
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA); starosno doba ≥ 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).
Terapija tromboze dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) i plućne embolije (engl. pulmonary embolism, PE), kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE kod odraslih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Preporučena doza apiksabana je 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.
Smanjenje doze
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NVAF i koji imaju najmanje dve od sledećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, telesnu masu ≤ 60 kg ili koncentraciju kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L).
Terapiju bi trebalo dugoročno nastaviti.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)
Preporučena doza apiksabana za terapiju akutne DVT i terapiju PE je 10 mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, a zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodičima, kratkotrajna terapija (najmanje 3 meseca) se preporučuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skorašnja hirurška intervencija, trauma, imobilizacija).
Preporučena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE je 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada je indikovana prevencija rekurencije DVT i PE, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon završetka šestomesečne terapije apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao što je prikazano u Tabeli 1 (videti takođe odeljak 5.1).
Tabela 1: Preporuka za doziranje (VTEt)
| Režim doziranja | Maksimalna dnevna doza | |
| Terapija DVT ili PE | 10 mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana | 20 mg |
| zatim 5 mg dva puta dnevno | 10 mg | |
| Prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i/ili PE nakon završetka šestomesečneterapije DVT ili PE | 2,5 mg dva puta dnevno | 5 mg |
Trajanje celokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pažljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, pacijent bi trebalo odmah da uzme apiksaban i potom nastavi sa uzimanjem leka dva puta dnevno kao i ranije.
Prelazak na drugu terapiju
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju apiksabanom (i obrnuto) može se sprovesti prilikom uzimanja sledeće planirane doze (videti odeljak 4.5). Ovi lekovi se ne smeju uzimati u isto vreme.
Prelazak sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na apiksaban
Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina K (VKA) na apiksaban, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge VKA terapije i početi sa uzimanjem apiksabana kada je internacionalni normalizovani odnos (INR) < 2,0.
Prelazak sa apiksabana na terapiju antagonistom vitamina K (VKA)
Kada pacijenti prelaze sa apiksabana na terapiju antagonistom vitamina K, treba nastaviti sa primenom apiksabana još najmanje dva dana posle započinjanja VKA terapije. Posle dva dana istovremene primene apiksabana sa antagonistom vitamina K, treba odrediti INR pre sledeće planirane doze apiksabana, a zatim nastaviti sa istovremenom primenom apiksabana i antagonista vitamina K dok INR ne dostigne vrednosti ≥ 2,0.
Stariji pacijenti
VTEt – nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).
NVAF – nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti Smanjenje doze na početku odeljka 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, treba primeniti sledeće preporuke:
-
za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2);
-
za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF sa koncentracijom kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili telesnom masom ≤ 60 kg, smanjenje doze je neophodno, kao što je gore navedeno. U slučaju odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, telesna masa), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) date su sledeće preporuke (videti odeljke 4.4 i 5.2):
-
za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom;
-
za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti bi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Primena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).
Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrednostima enzima jetre, alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (AST) > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti ili sa vrednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti nisu bili uključeni u kliničke studije. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.
Telesna masa
VTEt – nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).
NVAF – nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti podnaslov Smanjenje doze na početku odeljka 4.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji (NVAF)
Terapija apiksabanom se može nastaviti kod pacijenata koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Terapija apiksabanom se može započeti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF kojima je potrebna kardioverzija.
Pre kardioverzije kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antikoagulansima potrebno je razmotriti primenu pristupa vođenog slikom (npr. transezofagealna ehokardiografija (engl. transesophageal
echocardiography, TEE) ili kompjuterizovana tomografija (engl. computed tomographic scan, CT)) kako bi se isključilo postojanje tromba u levoj pretkomori, u skladu sa važećim medicinskim smernicama.
Pacijentima koji započinju terapiju apiksabanom potrebno je dati 5 mg dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) pre kardioverzije, kako bi se osiguralo adekvatno antikoagulantno dejstvo (videti odeljak 5.1). Dozu treba smanjiti na 2,5 mg dva puta dnevno tokom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad).
Ako je kardioverzija potrebna pre nego što se primeni pet doza apiksabana, potrebno je dati udarnu dozu od 10 mg, a zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg, a zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i Oštećenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu je potrebno dati pacijentima najmanje dva sata pre kardioverzije (videti odeljak 5.1).
Za sve pacijente pre kardioverzije treba tražiti potvrdu da je pacijent primio apiksaban kao što je propisano. Pri donošenju odluke o započinjanju ili nastavku terapije treba uzeti u obzir preporuke važećih smernica za primenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.
Pacijenti sa NVAF i akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) i/ili perkutanom koronarnom intervencijom (PCI)
Iskustvo sa terapijom apiksabanom je ograničeno kada se primenjuje u preporučenoj dozi kod pacijenata sa NVAF u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i /ili koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji nakon uspostavljanja hemostaze (videti odeljke 4.4 i 5.1)
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene apiksabana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije su navedeni u odeljku 5.1, ali na osnovu njih se ne može dati preporuka o doziranju.
Način primene Oralna upotreba.
Lek Apexyr bi trebalo progutati sa dovoljnom količinom vode, sa hranom ili bez nje.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Aktivno klinički značajno krvarenje.
-
Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.2).
-
Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može da uključi postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičme, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki hirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.
-
Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulantim lekom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran, itd.) osim u specifičnom slučaju prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili
arterijski kateter ili kada se heparin daje tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Rizik od krvarenja
Kao i kod drugih antikoagulantnih lekova, pacijente koji primaju apiksaban treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci krvarenja. Preporučuje se da se koristi sa oprezom kod stanja sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu apiksabana treba prekinuti ako dođe do teškog krvarenja (videti odeljke 4.8 i 4.9).
Iako nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti leku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne hirurške intervencije (videti odeljak 5.1).
Postoji lek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana. Interakcije sa drugim lekovima koji utiču na hemostazu
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena apiksabana sa antitrombocitnim lekovima povećava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu (engl. acetylsalicylic acid - ASA).
Posle hirurške intervencije se ne preporučuje istovremena primena drugih inhibitora agregacije trombocita sa apiksabanom (videti odeljak 4.5).
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se primenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija, neophodna je pažljiva procena odnosa potencijalnih koristi i rizika pre kombinovanja ove terapije sa apiksabanom.
U kliničkoj studiji pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASA je povećala rizik od velikog krvarenja kod primene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i povećala je rizik od krvarenja kod primene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U ovoj kliničkoj studiji, postojala je ograničena (2,1%) upotreba istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (videti odeljak 5.1).
Klinička studija je uključila pacijente sa atrijalnom fibrilacijom i akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) i/ili koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji i kojima sledi planirani period lečenja inhibitorima P2Y12, sa ili bez ASA, i oralnim antikoagulansom (apiksaban ili VKA) narednih šest meseci. Istovremena primena ASA kod pacijenata koji su lečeni apiksabanom povećala je rizik od velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. clinically relevant non-major – CRNM) prema kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (videti odeljak 5.1).
U kliničkoj studiji visokorizičnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma bez atrijalne fibrilacije, koji karakteriše prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, a koji su primili ASA ili kombinaciju ASA i klopidogrela, zabeleženo je značajno povećanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,13% godišnje) u poređenju sa placebom (2,04% godišnje) prema kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH).
Upotreba trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Postoji veoma ograničeno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban (videti odeljak 4.5).
Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima
Bezbednost i efikasnost apiksabana nisu ispitani kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba apiksabana ne preporučuje u ovim slučajevima.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući apiksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfilipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta-2-glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurške i invazivne procedure
Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati pre elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa umerenim ili visokim rizikom od krvarenja, što podrazumeva intervencije za koje se ne može isključiti verovatnoća od klinički značajnog krvarenja ili za koje bi rizik od krvarenja bio neprihvatljiv.
Primenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata pre elektivnih hirurških ili invazivnih procedura sa malim rizikom od krvarenja, što podrazumeva intervencije za koje se očekuje minimalna pojava krvarenja, ili kod kojih mesto pojave krvarenja nije kritično, ili kod kojih se krvarenje može lako kontrolisati.
Ako se hirurške ili invazivne procedure ne mogu odložiti, treba ih sprovesti uz odgovarajući oprez, uzimajući u obzir povećani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja bi trebalo proceniti u odnosu na hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za kardioverziju videti odeljak 4.2).
Kod pacijenata koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji za atrijalnu fibrilaciju nije potrebno prekinuti terapiju apiksabanom (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).
Privremeni prestanak primene
Prestanak primene antikoagulansa, uključujući apiksaban, kod aktivnog krvarenja, elektivne hirurške intervencije ili invazivnih procedura, dovodi pacijente do povećanog rizika od tromboze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbegavati, ali ako je privremena obustava primene apiksabana neophodna iz bilo kog razloga, trebalo bi ga u najkraćem mogućem roku ponovo uključiti u terapiju.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća
Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa primeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluća koji su hemodinamski nestabilni ili kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća, jer bezbednost i efikasnost apiksabana u ovim kliničkim okolnostima nisu utvrđeni.
Pacijenti sa aktivnim kancerom
Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti pod povećanim rizikom od venske tromboembolije i krvarenja. Kada se razmatra primena apiksabana u terapiji DVT ili terapiji PE kod pacijenata sa kancerom, treba sprovesti pažljivu procenu koristi i rizika (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
Za terapiju DVT, terapiju PE, kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) i pacijenti sa kreatininom u serumu ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnom dobi ≥ 80 godina ili telesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).
Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, pa se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Stariji pacijenti
Rizik od krvarenja može se povećati sa godinama pacijenata (videti odeljak 5.2).
Takođe, istovremenu primenu apiksabana sa ASA kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.
Telesna masa
Mala telesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2). Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Primena apiksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).
Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A ili B) (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili sa vrednostima ukupnog bilirubina ≥ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti nisu bili uključeni u kliničke studije. Stoga bi apiksaban trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 5.2). Pre uključivanja apiksabana trebalo bi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.
Interakcija sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)
Ne preporučuje se upotreba apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lekovi mogu dvostruko da povećaju izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.5) ili više u prisustvu dodatnih faktora koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje funkcije bubrega).
Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp
Istovremena primena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može dovesti do ~50% smanjenja izloženosti apiksabanu. U kliničkoj studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, uočena je smanjena efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primene apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp u poređenju sa primenom samo apiksabana.
Kod pacijenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp date su sledeće preporuke (videti odeljak 4.5):
-
za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i PE, apiksaban treba primenjivati sa oprezom;
-
za terapiju DVT i terapiju PE, apiksaban ne treba primenjivati jer može biti narušena efikasnost. Laboratorijski parametri
Testovi koagulacije (npr. protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT)) su očekivano izmenjeni prilikom primene apiksabana, imajući u vidu njegov mehanizam dejstva. Promene uočene u testovima koagulacije pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podležu većem stepenu promenljivosti (videti odeljak 5.1).
Pomoćne supstance
Lek Apiksaban sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A4 i Pgp, dovela je do dvostrukog povećanja prosečne vrednosti PIK apiksabana i 1,6 puta povećanja prosečne Cmax apiksabana.
Ne preporučuje se primena apiksabana kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir) (videti odeljak 4.4).
Očekuje se da primena lekova koji se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj meri dovede do povećanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana kada se istovremeno primenjuje sa lekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom, doveo je do povećanja od 1,4 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja od 1,6 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,3 puta Cmax apiksabana.
Induktori CYP3A4 i P-gp
Istovremena primena apiksabana sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4 i P-gp, dovela je do približno 54% smanjenja prosečne vrednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Cmax apiksabana. Istovremena primena apiksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim lekovima, međutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp apiksaban treba primenjivati sa oprezom za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, kao i za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE.
Ne preporučuje se primena apiksabana za terapiju DVT i terapiju PE kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp, jer može biti narušena efikasnost ovog leka (videti odeljak 4.4).
Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL
Zbog povećanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindikovana, osim u specifičnim slučajevima prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju, kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se održi otvoren centralni venski ili arterijski kateter ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).
Posle kombinovane primene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinačna doza) zapaženo je aditivno dejstvo na anti-faktor Xa aktivnost.
Nisu zapažene farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je apiksaban istovremeno primenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno.
Apiksaban istovremeno primenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ili sa kombinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, a zatim 10 mg jednom dnevno) u kliničkim studijama faze I nije doveo do značajnog produženja vremena krvarenja ili do dalje inhibicije agregacije trombocita, u poređenju sa primenom antitrombocitnih lekova bez apiksabana. Povećanja u testovima koagulacije (PT, INR i aPTT) bila su u skladu sa dejstvima apiksabana kada je primenjen u monoterapiji.
Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, doveo je do povećanja od 1,5 puta prosečne vrednosti PIK apiksabana i povećanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuća povećanja u testovima koagulacije primećena su za apiksaban. Nisu uočene promene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene apiksabana i naproksena.
Moguće je da se kod nekih pojedinaca javi izraženiji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primene antitrombocitnih lekova sa apiksabanom. Istovremenu primenu apiksabana sa SSRI/SNRI, NSAIL, ASA i/ili inhibitorima P2Y12 treba sprovoditi sa oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.4).
Iskustvo sa istovremenom primenom sa drugim inhibitorima agregacije trombocita (kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon) ili trombolitičkim lekovima je ograničeno. Kako ovi lekovi povećavaju rizik od krvarenja, ne preporučuje se njihova istovremena primena sa apiksabanom (videti odeljak 4.4).
Ostali istovremeno primenjeni lekovi
Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primene ova dva leka zajedno, prosečna vrednost PIK apiksabana bila je 15% niža, odnosno vrednost Cmax apiksabana bila je 18% niža nego kada se ovi lekovi primenjuju pojedinačno. Primena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili Cmax apiksabana.
Dejstvo apiksabana na druge lekove
U in vitro studijama sa apiksabanom nije utvrđeno inhibitorno dejstvo na aktivnosti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano je slabo inhibitorno dejstvo na aktivnost CYP2C19 (IC50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su značajno veće od najveće koncentracije u plazmi zabeležene kod pacijenata. Apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne očekuje da će apiksaban izmeniti metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp.
U studijama sprovedenim kod zdravih ispitanika, kao što je opisano u daljem tekstu, apiksaban nije značajno izmenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ili atenolola.
Digoksin
Istovremena primena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina (0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp, nije imala uticaj na PIK ili Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhibira transport supstrata posredovan P-glikoproteinom.
Naproksen
Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i naproksena (500 mg), često korišćenog NSAIL, nije imala uticaj na PIK ili Cmax naproksena.
Atenolol
Istovremena primena pojedinačne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), često korišćenog beta- blokatora, nije izmenila farmakokinetiku atenolola.
Aktivni ugalj
Primena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (videti odeljak 4.9).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podatka o primeni apiksabana kod trudnica. Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu pokazale direktna ili indirektna štetna dejstva (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, poželjno je da se izbegava primena apiksabana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci kod životinja pokazuju da se apiksaban izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za dete žene koja doji.
Odluka o prekidu dojenja ili prekidu/odlaganju terapije apiksabanom se mora doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za majku.
Plodnost
Studije na životinjama koje su primale apiksaban su pokazale da ovaj lek ne utiče na plodnost (videti odeljak 5.3).
Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost apiksabana je ispitana u četiri kliničke studije faze III sa ukupno više od 15000 pacijenata: preko 11000 pacijenata u NVAF studijama i preko 4000 pacijenata u VTEt studijama (terapija VTE), za prosečno ukupno vreme izloženosti od 1,7 godina u NVAF studijama i 221 dan u VTEt studijama (videti odeljak 5.1).
Česte neželjene reakcije bile su hemoragija, kontuzija, epistaksa i hematom (videti Tabelu 2 za profil neželjenih reakcija i učestalost prema indikaciji).
U NVAF studijama, ukupna učestalost neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 24,3% u apiksaban u odnosu na varfarin studiji i 9,6% u apiksaban u odnosu na acetilsalicilna kiselina studiji. U apiksaban u odnosu na varfarin studiji, učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja po ISTH (uključujući gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestinalni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban
bila je 0,76% godišnje. Učestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban po ISTH bila je 0,18% godišnje.
U VTEt studiji, ukupna učestalost neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana bila je 15,6% u apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin studiji i 13,3% u apiksaban u odnosu na placebo studiji (videti odeljak 5.1).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije prema klasi sistema organa i učestalosti, upotrebom sledećih konvencija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) za VTEp, NVAF i VTEt.
Tabela 2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF koji imaju jedan ili više faktora rizika (NVAF) | Terapija DVT i PE, kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||
| Anemija | Često | Često |
| Trombocitopenija | Povremeno | Često |
| Poremećaji imunskog sistema | ||
| Preosetljivost, alergijski edem i anafilaksa | Povremeno | Povremeno |
| Pruritus | Povremeno | Povremeno* |
| Angioedem | Nepoznato | Nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | ||
| Krvarenje u mozgu† | Povremeno | Retko |
| Poremećaji oka | ||
| Krvarenje u oku (uključujući konjunktivalnokrvarenje) | Često | Povremeno |
| Vaskularni poremećaji | ||
| Krvarenje, hematom | Često | Često |
| Hipotenzija (uključujući hipotenziju povezanu saprocedurom) | Često | Povremeno |
| Intraabdominalno krvarenje | Povremeno | Nepoznato |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||
| Epistaksa | Često | Često |
| Hemoptiza | Povremeno | Povremeno |
| Krvarenje iz respiratornog trakta | Retko | Retko |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||
| Mučnina | Često | Često |
| Gastrointestinalno krvarenje | Često | Često |
| Hemoroidalno krvarenje | Povremeno | Povremeno |
| Krvarenje u ustima | Povremeno | Često |
| Hematohezija | Povremeno | Povremeno |
| Rektalno krvarenje, gingivalno krvarenje | Često | Često |
| Retroperitonealno krvarenje | Retko | Nepoznato |
| Hepatobilijarni poremećaji | ||
| Izmenjene vrednosti funkcionalnih testova jetre, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, povećanje alkalne fosfataze u krvi, povećanjevrednosti bilirubina u krvi | Povremeno | Povremeno |
| Povećanje vrednosti gama-glutamiltransferaze | Često | Često |
| Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze | Povremeno | Često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Osip na koži | Povremeno | Često |
| Alopecija | Povremeno | Povremeno |
| Multiformni eritem | Veoma retko | Nepoznato |
| Kožni vaskulitis | Nepoznato | Nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | ||
| Krvarenje u mišićima | Retko | Povremeno |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | ||
| Hematurija | Često | Često |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | ||
| Neuobičajeno vaginalno krvarenje, urogenitalnokrvarenje | Povremeno | Često |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||
| Krvarenje na mestu primene | Povremeno | Povremeno |
| Ispitivanja | ||
| Pozitivni test na okultno krvarenje | Povremeno | Povremeno |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||
| Kontuzija | Često | Često |
| Postproceduralno krvarenje (uključujući postproceduralni hematom, krvarenje rane, hematom na mestu punkcije krvnog suda i krvarenje na mestu katetera), sekrecija iz rane, krvarenje reza (uključujući hematom na mestureza), operativno krvarenje | Povremeno | Povremeno |
| Traumatsko krvarenje | Povremeno | Povremeno |
* Nisu se javili slučajevi generalizovanog pruritusa u CV185057 (dugotrajna prevencija VTE-a).
† Termin ,,Krvarenje u mozgu“ obuhvata sva intrakranijalna i intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).
Primena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina će varirati u skladu sa mestom i stepenom, odnosno obimom krvarenja (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje apiksabanom može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, potrebno je prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takođe treba razmotriti započinjanje odgovarajuće terapije, kao što je hirurško uspostavljanje hemostaze, transfuzija sveže zamrznute plazme ili primena leka za reverziju dejstva inhibitora faktora Xa.
U kontrolisanim kliničkim studijama, oralno primenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinički značajnih neželjenih dejstava.
Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primena aktivnog uglja posle 2 sata smanjila je prosečnu PIK vrednost apiksabana za 50%, a posle 6 sati za 27% i nije imala uticaj na Cmax apiksabana. Prosečno poluvreme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada je lek primenjen sam na 5,3 kod primene aktivnog uglja 2 sata posle apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primene aktivnog uglja 6 sati posle apiksabana. Prema tome, primena aktivnog uglja može biti od koristi u terapiji predoziranja apiksabanom ili prilikom njegovog nenamernog unosa.
U situacijama kada je potrebna reverzija antikoagulantnog dejstva zbog životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, dostupan je lek za reverziju inhibitora faktora Xa (videti odeljak 4.4). Takođe, trebalo bi razmotriti primenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamskog dejstva apiksabana, kako je dokazano promenama u testu stvaranja trombina, bilo je očigledno na kraju infuzije i doseglo je početne vrednosti u roku od 4 sata nakon početka primene 30-minutne infuzije 4-faktorskog protrombinskog kompleksa kod zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primenom 4-faktorskih PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile apiksaban. Još uvek nema iskustva sa upotrebom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba razmotriti ponovnu primenu rekombinantnog faktora VIIa uz odgovarajuću titraciju doze.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
Hemodijaliza je smanjila PIK vrednost apiksabana za 14% kod ispitanika u završnoj fazi bubrežne bolesti, nakon oralne primene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Farmakološki podaci - Apexyr 5mg
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, direktni inhibitori faktora Xa
ATC šifra: B01AF02 Mehanizam dejstva
Apiksaban je snažni, oralni, reverzibilni, direktni i visoko selektivni inhibitor aktivnog mesta faktora Xa. Ne zahteva antitrombin III za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhibira slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju koja je vezana u krvnom ugrušku, a takođe inhibira aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom faktora Xa, apiksaban sprečava stvaranje trombina i razvoj tromba. Pretkliničke studije apiksabana kod životinjskih modela su pokazale antitrombocitnu efikasnost u sprečavanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje održavaju hemostazu.
Farmakodinamska dejstva
Farmakodinamska dejstva apiksabana odražavaju njegov mehanizam dejstva (inhibicija faktora Xa). Kao rezultat inhibicije faktora Xa, apiksaban produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vreme (PT), internacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Uočene promene u ovim parametrima testova koagulacije pri očekivanim terapijskim dozama su male i podležu većem stepenu promenljivosti. Ne preporučuje se da se na osnovu njih procenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, meru stvaranja trombina u humanoj plazmi.
Anti-faktor Xa aktivnost apiksabana pokazana je kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Xa u više komercijalnih anti-faktor Xa kitova, međutim rezultati se razlikuju u zavisnosti od kita. Podaci iz kliničkih studija su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost pokazuje skoro linearnu zavisnost u odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostiže maksimalne vrednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je skoro linearan u širokom opsegu doze apiksabana.
U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazana je predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti anti-faktor Xa aktivnosti. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su primali apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primali apiksaban za terapiju DVT i PE i za prevenciju rekurencije DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 2,2 puta.
Tabela 3. Predviđena izloženost apiksabanu u stanju ravnoteže i vrednosti anti-faktor Xa aktivnosti
| Apiksaban Cmax(nanogram/mL) | Apiksaban Cmin(nanogram/mL) | Maksimalna anti- faktor Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL) | Minimalna anti- faktor Xa aktivnost apiksabana (i.j./mL) | |
| medijana [5, 95. percentil] | ||||
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF | ||||
| 2,5 mg dva puta dnevno* | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg dva puta dnevno | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Terapija DVT, terapija PE, prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt) | ||||
| 2,5 mg dva puta dnevno | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg dva puta dnevno | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg dva puta dnevno | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
* Populacija sa prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenje doze u ARISTOTLE ispitivanju.
Iako tokom lečenja nije potrebno rutinsko praćenje izloženosti apiksabanu, kalibrisana kvantitativna analiza anti-faktora Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada podatak o izloženosti leku može pomoći u donošenju kliničkih odluka, npr. predoziranje i hitne hirurške intervencije.
Klinička efikasnost i bezbednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Ukupno 23799 pacijenata je randomizovano u kliničkom programu (ARISTOTLE: apiksaban u poređenju sa varfarinom, AVERROES: apiksaban u poređenju sa ASA), uključujući 11927 pacijenata koji su randomizovani da primaju apiksaban. Program je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana
u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i sa jednim ili više dodatnih faktora rizika, kao što su:
-
preležani moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA),
-
starosno doba ≥ 75 godina,
-
hipertenzija,
-
dijabetes melitus,
-
simptomatska srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II).
ARISTOTLE studija
U ARISTOTLE studiji, ukupno 18201 pacijent je randomizovan da prima dvostruko slepu terapiju sa 5 mg apriksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], videti odeljak 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su bili izloženi ispitivanom leku u proseku 20 meseci. Prosečno starosno doba bilo je 69,1 godina, prosečni CHADS2 skor bio je 2,1, a 18,9% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.
U ovoj studiji, apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja, prevencije moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (videti Tabelu 4) u poređenju sa varfarinom.
Tabela 4. Ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju
| Apiksaban N=9120n (%/god) | Varfarin N=9081n (%/god) | Hazard ratio(95% CI) | p-vrednost | |
| Moždani udar ili sistemska embolija | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Moždani udar | ||||
| Ishemijski ili nespecifičan | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Hemoragijski | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Sistemska embolija | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrednosti procenta vremena u okviru terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range - TTR) (INR 2-3) bila je 66%.
Apiksaban je pokazao smanjenje pojave moždanih udara i sistemske embolije u poređenju sa varfarinom pri različitim nivoima centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, hazard ratio za apiksaban u odnosu na varfarin bio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključni sekundarni parametri praćenja (veliko krvarenje i smrt usled svih uzroka) su testirani u predefinisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju. Takođe je postignuta statistički značajna superiornost u ključnim sekundarnim parametrima praćanja, kako kod velikog krvarenja tako i kod smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 5). Uočena korist apiksabana u pogledu smrti usled svih uzroka u odnosu na varfarin smanjena je kada se poboljša praćenje INR.
Tabela 5. Sekundarni parametri praćenja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE studiji
| Apiksaban N = 9088n (%/godišnje) | Varfarin N = 9052n (%/godišnje) | Hazard ratio(95% CI) | p- vrednost | |
| Ishodi krvarenja | ||||
| Veliko* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | < 0,0001 |
| Sa smrtnim ishodom | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||
| Intrakranijalno | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
| Veliko + CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | < 0,0001 |
| Sva krvarenja | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | < 0,0001 |
| Ostali parametri praćenja | ||||
| Smrt usled svih uzroka | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| Infarkt miokarda | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
*Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko.
Sveukupna stopa obustave terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARISTOTLE studiji.
Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosnu dob, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.
Učestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja po ISTH (uključujući krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76%/godini za apiksaban i 0,86%/godini za varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, uključujući CHADS2 skor, starosnu dob, telesnu masu, pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.
AVERROES studija
U AVERROES studiji, 5598 pacijenata procenjeno neodgovarajućim za VKA od strane istraživača bilo je randomizovano da prima terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], videti odeljak 4.2) ili sa ASA. ASA je davana jednom dnevno u dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema proceni istraživača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom leku u proseku 14 meseci. Prosečna starosna dob bila je 69,9 godina, prosečni CHADS2 skor bio je 2,0, a 13,6% pacijenata je prethodno imalo moždani udar ili TIA.
Uobičajeni razlozi nepodobnosti za VKA terapiju u AVERROES studiji obuhvatali su nemogućnost/odsustvo verovatnoće da se postigne INR u potrebnim intervalima (42,6%), odbijanje pacijenta da primi VKA terapiju (37,4%), CHADS2 skor = 1 i odsustvo preporuke lekara za VKA (21,3%), pacijent nije pouzdan da će se pridržavati uputstava VKA lečenja (15,0%) i teškoća/očekivana teškoća pri kontaktiranju pacijenta u slučaju hitne promene doze (11,7%).
Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontrolu podataka, AVERROES studija je rano prekinuta zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu moždanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.
Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASA u AVERROES studiji.
U ovoj studiji apiksaban je postigao statistički značajnu superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda, prevencije moždanog udara (hemoragičnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (videti Tabelu 8) u poređenju sa ASA.
Tabela 6. Ključni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u AVERROES studiji
| Apiksaban N = 2807n (%/godišnje) | ASA N = 2791n (%/godišnje) | Hazard ratio(95% CI) | p-vrednost | |
| Moždani udar ili sistemska embolija* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | < 0,0001 |
| Moždani udar | ||||
| Ishemijski ili nespecifičan | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
| Hemoragijski | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Sistemska embolija | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
| Moždani udar, sistemska embolija, IMili vaskularna smrt*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
| Infarkt miokarda | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
| Vaskularna smrt | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
| Smrt usled svih uzroka† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
* Procenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne greške tipa I u kliničkom ispitivanju.
† Sekundarni parametar praćenja ishoda.
Ne postoji statistički značajna razlika u učestalosti velikog krvarenja između apiksabana i ASA (videti Tabelu 7).
Tabela 7. Događaji (krvarenja) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u AVERROES studiji
| Apiksaban N = 2798n (%/godišnje) | ASA N = 2780n (%/godišnje) | Hazard ratio(95%CI) | p-vrednost | |
| Veliko* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| Smrtni ishod, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| Intrakranijalno, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| Veliko+CRNM † | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Sve | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
* Veliko krvarenje definisano po kriterijumima Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno krvarenje koje nije veliko.
Pacijenti sa NVAF sa akutnim koronarnim sindromom i/ili koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
Otvorena, randomizovana, kontrolisana studija AUGUSTUS, sa faktorskim dizajnom 2 sa 2, uključila je 4614 pacijenata sa NVAF koji su imali akutni koronarni sindrom (43%) i/ili koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (56%). Svi pacijenti su kao osnovnu terapiju primili inhibitor P2Y12 (klopidogrel: 90,3%), prema lokalnim standardima lečenja.
Pacijenti su randomizovani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma i/ili perkutane koronarne intervencije i primali su 5 mg apiksabana dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ukoliko su ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2% pacijenata je primilo nižu dozu), VKA, ASA (81 mg jednom dnevno) ili placebo. Prosečna starost pacijenata je bila 69,9 godina, 94% randomizovanih pacijenata imalo je CHA2DS2-VASc skor > 2 i 47% pacijenata je imalo HAS-BLED skor > 3. Kod pacijenata koji su randomizovani da primaju VKA, procenat vremena u okviru terapijskog opsega (TTR) (INR 2-3) bio je 56%, pri čemu je 32% vremena bilo ispod terapijskog opsega, a 12 % vremena je bilo iznad terapijskog opsega.
Primarni cilj AUGUSTUS studije bila je procena bezbednosti, a primarni parametar praćenja bilo je veliko krvarenje ili CRNM krvarenje prema ISTH. Prilikom poređenja apiksabana i VKA, primarni parametar praćenja bezbednosti, veliko krvarenje ili CRNM krvarenje nakon 6 meseci bilo je prisutno kod 241 (10,5%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i kod 332 (14,7%) pacijenta u grupi koja je primala VKA (HR = 0,69; 95% CI: 0,58; 0,82; dvostrani p < 0,0001 za neinferiornost i p < 0,0001 za superiornost). U VKA grupi, dodatne analize u podgrupama na osnovu TTR su pokazale da je najveća stopa krvarenja bila povezana sa najnižim kvartilom TTR. Stopa krvarenja je bila slična između apiksabana i najvišeg kvartila TTR.
Prilikom poređenja ASA i placeba, primarni parametar praćenja bezbednosti, veliko krvarenje ili CRNM krvarenje prema ISTH, nakon 6 meseci je bilo prisutno kod 367 (16,1%) pacijenata u grupi koja je primala ASA i kod 204 (9,0%) pacijenta u grupi koja je primala placebo (HR = 1,88; 95% CI: 1,58; 2,23; dvostrani p < 0,0001).
Konkretno, kod pacijenata lečenih apiksabanom veliko ili CRNM krvarenje se javilo kod 157 (13,7%) pacijenata u grupi koja je primala ASA i kod 84 (7,4%) pacijenta u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata lečenih VKA, veliko krvarenje ili CRNM krvarenje se javilo kod 208 (18,5%) pacijenata u grupi koja je primala ASA i kod 122 (10,8%) pacijenta u grupi koja je primala placebo.
Drugi efekti lečenja su procenjeni kao sekundarni cilj studije, sa zbirnim parametrima praćenja.
Prilikom poređenja apiksabana sa VKA, zbirni parametar praćenja, smrt ili ponovna hospitalizacija, se javio kod 541 (23,5%) pacijenta u grupi koja je primala apiksaban i kod 632 (27,4%) pacijenta u grupi koja je primala VKA. Zbirni parametar praćenja, smrt ili ishemijski događaj (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) ke zabeležen kod 170 (7,4%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 182 (7,9%) pacijenata u grupi koja je primala VKA.
Prilikom poređenja ASA sa placebom, zbirni parametar praćenja, smrt ili ponovna hospitalizacija je zabeležen kod 604 (26,2%) pacijenta u grupi koja je primala ASA i kod 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo. Zbirni parametar praćenja, smrt ili ishemijski događaj (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) je zabeležen kod 163 (7,1%) pacijenta u grupi koja je primala ASA i kod 189 (8,2 %) pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Otvorena, multicentrična studija EMANATE uključila je 1500 pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zbog NVAF, a nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su bili lečeni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1:1 u grupu koja je primala apiksaban ili grupu koja je primala heparin i/ili VKA za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija je sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (ili 2,5 mg kod određenih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ili najmanje dva sata nakon udarne doze od 10 mg (ili 5 mg kod određenih pacijenata (videti odeljak 4.2)), ukoliko je kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja je primala apiksaban, 342 pacijenta primilo je udarnu dozu (331 pacijent je primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata je primilo dozu od 5 mg).
Nije bilo moždanih udara (0%) u grupi koja je primala apiksaban (n=753), a bilo je 6 (0,80%) moždanih udara u grupi koja je primala heparin i/ili VKA [n=747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt usled svih uzroka je zabeležena kod dva pacijenta (0,27%) u grupi koja je primala apiksaban i jednog pacijenta (0,13%) u grupi koja je primala heparin i/ili VKA. Nisu prijavljeni sistemski embolijski događaji.
Događaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su zabeleženi kod 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacijenata u grupi koja je primala apiksaban, u poređenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi koja je primala heparin i/ili VKA.
Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između grupe koja je primala apiksaban i grupe koja je primala heparin i/ili VKA pri kardioverziji.
Terapija DVT, terapija PE i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i PE (VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) je dizajniran da pokaže efikasnost i bezbednost apiksabana u terapiji DVT i/ili PE (AMPLIFY), odnosno u produženoj terapiji za prevenciju DVT i/ili PE nakon 6 do 12 meseci antikoagulantne terapije za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT). Obe studije su randomizovana, dvostruko slepa, multinacionalna ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom
proksimalnom DVT ili simptomatskom PE. Svi ključni parametri praćenja bezbednosti i efikasnosti su utvrđeni od strane nezavisnog odbora po slepoj metodi.
AMPLIFY studija
U AMPLIFY studiji, ukupno 5395 pacijenata je randomizovano da prima apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, a zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 meseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno supkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ≥ 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0-3,0) oralno tokom 6 meseci.
Srednja životna dob bila je 56,9 godina, a kod 89,8% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosečni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 – 3,0) bio je 60,9, a apiksaban je pokazao smanjenje rekurentne simptomatske VTE ili smrtnih ishoda usled VTE preko različitih nivoa centralnog TTR; u okviru najvišeg kvartila TTR prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin bio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ovoj studiji apiksaban nije bio inferioran u odnosu na enoksaparin/varfarin u kombinovanom primarnom parametru praćenja, utvrđena rekurentna simptomatska VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrt usled VTE (videti Tabelu 8).
Tabela 8. Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY studije
| Apiksaban N=2609n (%) | Enoksaparin/Varfarin N=2635n (%) | Relativni rizik (95% CI) | |
| VTE ili smrt usled VTE | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| Smrt usled VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| VTE ili smrt usled svih uzroka | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| VTE ili smrt usled kardiovaskularnih uzroka | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| VTE; smrt usled VTE; veliko krvarenje | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* Neinferiorno u odnosu na enoksaparin/varfarin (p-vrednost < 0,0001).
Efikasnost apiksabana u inicijalnoj terapiji VTE bila je slična kod pacijenata koji su lečeni od PE [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od DVT [relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost između podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, indeks telesne mase (BMI), stanje bubrežne funkcije, obim indeksa PE, položaj tromba u DVT i prethodnu parenteralnu primenu heparina, bila je generalno slična.
Primarni parameter praćenja bezbednosti bilo je veliko krvarenje. U ovoj studiji apiksaban je postigao statističku superiornost u odnosu na enoksaparin/varfarin za primarni parametar praćenja bezbednosti [relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (0,17; 0,55), p-vrednost < 0,0001] (videti Tabelu 9).
Tabela 9. Rezultati krvarenja iz AMPLIFY studije
| Apiksaban N=2676n (%) | Enoksaparin/Varfarin N=2689n (%) | Relativni rizik (95% CI) | |
| Veliko | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
| Veliko+ CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
| Malo | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
| Sve | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
Pojava utvrđenog velikog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije veliko na bilo kom anatomskom mestu bila je generalno niža u apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupu. Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 6 (0,2%) pacijenata lečenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata lečenih enoksaparinom/varfarinom.
AMPLIFY-EXT studija
U AMPLIFY-EXT studiji, ukupno 2482 pacijenta je randomizovano da prima apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 meseci nakon završetka inicijalne antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 meseci. Od toga je 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo u AMPLIFY studiji pre uključivanja u AMPLIFY-EXT studiju.
Srednja životna dob iznosila je 56,7 godina, a kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE događaji.
U ovoj studiji, apiksaban je u obe doze postigao statističku superiornost u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja, simptomatsku rekurentnu VTE (DVT bez smrtnog ishoda ili PE bez smrtnog ishoda) ili smrt usled svih uzroka (videti Tabelu 10).
Tabela 10. Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY-EXT studije
| Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% CI) | ||
| 2,5 mg (N=840) | 5,0 mg (N=813) | (N=829) | Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo | Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo | |
| n (%) | |||||
| Rekurentna VTE ili smrtusled svih uzroka | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24(0,15; 0,40) ¥ | 0,19(0,11; 0,33) ¥ |
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Smrt usled svih uzroka | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| Rekurentna VTE ili smrtusled VTE | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19(0,11; 0,33) | 0,20(0,11; 0,34) |
| Rekurentna VTE ili smrt usled kardiovaskularnihuzroka | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18(0,10; 0,32) | 0,19(0,11; 0,33) |
| DVT bez smrtnog ishoda† | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11(0,05, 0,26) | 0,15(0,07, 0,32) |
| PE bez smrtnog ishoda† | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51(0,22; 1,21) | 0,27(0,09; 0,80) |
| Smrt usled VTE | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28(0,06, 1,37) | 0,45(0,12, 1,71) |
¥ p-vrednost <0,0001.
* Kod pacijenata kod kojih je uočeno više od jednog događaja koji ulaze u sastav zbirnog ishoda, zabeležen je samo prvi događaj (npr. ako se kod ispitanika ispoljila i DVT i PE, zabeležena je samo DVT).
† Kod pojedinačnog pacijenta se moglo ispoljiti više od jednog događaja i to je prikazano u obe klasifikacije.
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) VTE održavala se u okviru podgrupa, uključujući starosnu dob, pol, BMI i stanje bubrežne funkcije.
Primarni parametar praćenja bezbednosti bilo je veliko krvarenje tokom terapije. U ovoj studiji, učestalost velikih krvarenja pri primeni obe doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u učestalosti velikih + CRNM, malih i svih krvarenja između grupe koja je primala apiksaban 2,5 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo (videti Tabelu 11).
Tabela 11. Rezultati krvarenja iz AMPLIFY-EXT studije
| Apiksaban 2,5 mg (N=840) | Apiksaban 5,0 mg (N=811) | Placebo (N=826) | Relativni rizik (95% CI) | ||
| Apiksaban 2,5 mgu odnosu na placebo | Apiksaban 5,0 mgu odnosu na placebo | ||||
| n (%) | |||||
| Veliko krvarenje | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 | 0,25 |
| (0,09; 2,64) | (0,03; 2,24) | ||||
| Veliko + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 | 1,62 |
| krvarenje | (0,69; 2,10) | (0,96; 2,73) | |||
| Malo krvarenje | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 | 1,70 |
| (0,91; 1,75) | (1,25; 2,31) | ||||
| Sva krvarenja | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 | 1,65 |
| (0,93; 1,65) | (1,26; 2,16) | ||||
Utvrđena velika gastrointestinalna krvarenja po ISTH javila su se kod 1 (0,1%) pacijenta lečenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, ni kod jednog pacijenta koji je primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1 (0,1%) pacijenta na placebu.
Pedijatrijska populacija
Nema odobrene indikacije za pedijatrijske pacijente (videti odeljak 4.2).
Prevencija VTE kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili limfoblastnim limfomom (LL)
U studiji PREVAPIKS-ALL, ukupno 512 pacijenata starosti ≥ 1 do < 18 godina sa novodijagnostikovanim ALL ili LL, koji su na indukcionoj heimoterapiji koja uključuje asparaginazu putem trajnog centralnog venskog katetera, randomizovano je 1:1 kako bi primali apiksaban ili standardnu terapiju (bez sistemske antikoagulantne terapije) za tromboprofilaksu. Apiksaban se primenjivao prema fiksnom režimu doziranja na osnovu telesne mase, koji dovodi do izloženosti uporedive sa onom kod odraslih osoba koje su primale 2,5 mg dva puta dnevno (videti Tabelu 12). Apiksaban je bio dostupan kao tableta od 2,5 mg, tableta od 0,5 mg ili oralni rastvor od 0,4 mg/mL. Medijana vremena izloženosti u grupi koja je primala apiksaban je bila 25 dana.
Tabela 12. Doziranje apiksabana u PREVAPIX-ALL studiji
| Raspon telesne mase | Doziranje |
| 6 do < 10,5 kg | 0,5 mg dva puta dnevno |
| 10,5 do < 18 kg | 1 mg dva puta dnevno |
| 18 do < 25 kg | 1,5 mg dva puta dnevno |
| 25 do < 35 kg | 2 mg dva puta dnevno |
| ≥ 35 kg | 2,5 mg dva puta dnevno |
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je kombinacija utvrđene simptomatske i asimptomatske tromboze dubokih vena bez smrtnog ishoda, plućne embolije, tromboze moždanih venskih sinusa i smrti povezanih sa venskom tromboembolijom. Učestalost primarnog parametra praćenja efikasnosti bila je 31 (12,1%) u grupi koja je primala apiksaban naspram 45 (17,6%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Relativno smanjenje rizika nije bilo značajno.
Parametri praćenja bezbednosti su utvrđeni na osnovu ISTH kriterijumima. Primarni parametar praćenja bezbednosti, veliko krvarenje, zabeležen je kod 0,8% pacijenata u svakoj grupi. CRNM krvarenje
zabeleženo je kod 11 pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala apiksaban i kod 3 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Najčešći događaj CRNM krvarenja koji je doveo do razlike u terapiji bila je epistaksa blagog do umerenog intenziteta. Događaji malog krvarenja su zabeleženi kod 37 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban (14,5%) i 20 pacijenata (7,8%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.
Prevencija tromboembolije (TE) kod pedijatrijskih pacijenata sa kongenitalnim ili stečenim bolestima srca
SAXOPHONE je otvorena, multicentrična komparativna studija u koju su uključeni pacijenti starosti 28 dana do < 18 godina sa kongenitalnim ili stečenim bolestima srca kojima je bila potrebna antikoagulaciona terapija i koji su randomizovani 2:1. Pacijenti su primali ili apiksaban ili standardnu terapiju tromboprofilakse sa antagonistima vitamina K ili niskomolekularnim heparinom. Apiksaban se primenjivao prema fiksnom režimu doziranja na onsovu telesne mase, koji dovodi do izloženosti uporedive sa onom kod odraslih osoba koje su primale dozu od 5 mg dva puta dnevno (videti Tabelu 13). Apiksaban je bio dostupan kao tableta od 5 mg, tableta od 0,5 mg ili oralni rastvor od 0,4 mg/mL. Prosečno trajanje izloženosti u grupi koja je primala apiksaban bilo je 331 dan.
Tabela 13. Doziranje apiksabana u SAXOPHONE studiji
| Raspon telesne mase | Doziranje |
| 6 do < 9 kg | 1 mg dva puta dnevno |
| 9 do < 12 kg | 1,5 mg dva puta dnevno |
| 12 do < 18 kg | 2 mg dva puta dnevno |
| 18 do < 25 kg | 3 mg dva puta dnevno |
| 25 do < 35 kg | 4 mg dva puta dnevno |
| ≥ 35 kg | 5 mg dva puta dnevno |
Primarni parametar praćenja bezbednosti, kombinacija utvrđenih velikih i CRNM krvarenja definisanih po ISTH, zabeležen je kod 1 (0,8%) od 126 pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i 3 (4,8%) od 62 pacijenta u grupi koja je primala standardnu terapiju. Sekundarni parametri praćenja bezbednosti, utvrđeno veliko krvarenje, CRNM krvarenje i svi događaji povezani sa krvarenjem, su bili slične učestalosti u obe grupe. Sekundarni parametar praćenja bezbednosti, obustava terapije zbog neželjenih dejstava, nepodnošljivost ili krvarenje zabeležen je kod 7 (5,6%) ispitanika u grupi koja je primala apiksaban i 1 (1,6%) ispitanika u grupi koja je primala standardnu terapiju. U obe terapijske grupe nije bilo pacijenata sa tromboembolijskim događajem. Nije bilo smrtnih ishoda ni u jednoj terapijskoj grupi.
Ova studija je prospektivno dizajnirana za deskriptivnu efikasnost i bezbednost zbog očekivane niske učestalosti tromboembolije i događaja krvarenja u ovoj populaciji pacijenata. Zbog zabeležene niske učestalosti tromboembolije u ovoj studiji, ne može se ustanoviti definitivan odnos koristi i rizika.
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja apiksabana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za terapiju venske tromboembolije (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost apiksabana je približno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 3 do 4 sata posle unosa tablete. Uzimanje leka sa hranom ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax apiksabana u dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku, što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost leku pri oralnim dozama do 10 mg. Kod doza ≥ 25 mg, resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja tablete, što smanjuje bioraspoloživost. Parametri izloženosti apiksabanu pokazuju slabu do umerenu varijabilnost koja se ogleda intraindividualnom varijabilnošću od ~20% CV, odnosno interindividualnom varijabilnošću od ~30% CV.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je približno 87%. Volumen distribucije (Vss) je približno 21 litar. Biotransformacija i eliminacija
Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Od primenjenih doza apiksabana na ljudima, približno 25% podleže metaboličkoj razgradnji, a većina preko fecesa. Izlučivanje apiksabana putem bubrega iznosi približno 27% ukupnog klirensa. Dodatno izlučivanje putem bilijarnog sistema utvrđeno je u kliničkim, a direktno izlučivanje putem intestinalnog sistema utvrđeno je u pretkliničkim studijama.
Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 L/h i poluvreme eliminacije od približno 12 sati.
O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mesta biotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboliše preko CYP3A4/5, sa manjim udelom preko CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromenjen apiksaban je najvažnija komponenta u humanoj plazmi bez prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su veće koncentracije apiksabana u plazmi, sa prosečnom vrednošću PIK približno 32% većom i bez razlike u Cmax, u odnosu na mlađe pacijente.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procenom izmerenih vrednosti klirensa kreatinina utvrđeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 16%, 29%, odnosno 44%, u poređenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje funkcije bubrega nema očigledan uticaj na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.
Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK vrednost apiksabana se povećala za 36% u slučajevima primene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja je započeta dva sata nakon primene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK vrednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 mL/min. Na osnovu toga, nije verovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Oštećenje funkcije jetre
U studiji koja je poredila 8 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B, skor 7 (n = 6) i skor 8 (n = 2)) u odnosu na 16 zdravih kontrolnih ispitanika, utvrđeno je da farmakokinetika i farmakodinamika pojedinačne doze od 5 mg apiksabana nije izmenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Promene anti-faktor Xa aktivnosti i INR su bile uporedive između ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.
Pol
Izloženost apiksabanu bila je približno 18% veća kod žena nego kod muškaraca.
Etničko poreklo i rasa
Rezultati studija faze I pokazali su da ne postoji primetna razlika u farmakokinetici apiksabana između ispitanika bele, azijske i afričko-američke rase. Nalazi populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima studija faze I.
Telesna masa
U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika sa telesnom masom od 65 do 85 kg, telesna masa > 120 kg je povezana sa približno 30% manjom izloženošću, a telesna masa < 50 kg sa približno 30% većom izloženošću.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Ispitan je farmakokinetički/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih primarnih parametara praćenja (anti-faktor Xa aktivnost, INR, PT, aPTT) posle primene širokog opsega doza (0,5 – 50 mg). Odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i antifaktor Xa aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. FK/FD odnos posmatran kod pacijenata bio je u skladu sa odnosom utvrđenim kod zdravih ispitanika.
Farmaceutski podaci - Apexyr 5mg
Jezgro tablete:
Laktoza;
Celuloza, mikrokristalna (E460); Kroskarmeloza-natrijum; Natrijum-laurilsulfat; Magnezijum-stearat;
Film obloga:
Hipromeloza 2910 (E464); Laktoza-monohidrat; Triacetin (E1518);
Titan-dioksid (E171);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.