Actemra® 162mg/0.9mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Osnovne informacije

C - Lekovi sa posebnim režimom
СЗР -
1.Reumatoidni artritis (M05 i M06) ukoliko je ispunjen kriterijum da posle 6 meseci primene lekova koji modifikuju tok bolesti (LMTB) nije postignut odgovarajući klinički odgovor tj. poboljšanje DAS28 skora za najmanje 1,2 ili više, ili oboleli i dalje imaju visoku aktivnost bolesti (DAS28 veći od 5,1), ili postoje elementi nepodnošljivosti LMTB; 2. Aktivni sistemski juvenilni artritis (M08.2; M06.1) kod pacijenata uzrasta od 2 godine, i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima; 3. Juvenilni idiopatski poliartritis (pozitivni ili negativni na reumatoidni faktor) i prošireni oligoartritis (M08), ko…
Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja Komisije RFZO.
Nema podataka.
rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD
ROCHE DOO BEOGRAD

Pakovanja

rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu; 162mg/0.9mL; napunjen injekcioni špric, 4x0.9mL
C
87.688,70 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
20mg
0014410
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek Actemra, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX), indikovan je za:

  • lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata, koji prethodno nisu lečeni metotreksatom (MTX)

  • lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog RA kod odraslih pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor ili nisu podnosili prethodnu terapiju sa jednim ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying rheumatic drugs, DMARD) ili antagonistima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

    Kod ovih pacijenata, lek Actemra se može primeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti na metotreksat ili u slučajevima kada nastavak lečenja metotreksatom nije primeren.

    Analizom radiografskih snimaka zglobova pokazano je da lek Actemra u kombinaciji sa metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

    Lek Actemra je indikovan za lečenje aktivnog sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA) kod pacijenata uzrasta 1 godine i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Lek Actemra se može primeniti kao monoterapija (u slučaju intolerancije na metotreksat (MTX) ili neadekvatnog odgovora na terapiju metotreksatom) ili u kombinaciji sa MTX.

    Lek Actemra u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je indikovan za lečenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (pJIA; pozitivnog ili negativnog na reumatoidni faktor i produženi oligoartritis) kod pacijenata uzrasta 2 godine i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom (MTX).

    Lek Actemra se može primeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti na MTX ili u slučajevima kada nastavak lečenja metotreksatom (MTX) nije indikovan.

    Lek Actemra je indikovan za terapiju arteritisa džinovskih ćelija (gigantocelularni arteritis, GCA) kod odraslih pacijenata.

Doziranje i način primene

Supkutana formulacija tocilizumaba se primenjuje napunjenim injekcionim špricem za jednokratnu upotrebu koji ima sigurnosni deo za iglu (engl. prefilled syringe with needle safety device, PFS+NSD). Lečenje treba da započnu lekari sa iskustvom u dijagnostici i lečenju RA, sJIA, pJIA i/ili GCA. Prvu injekciju treba primeniti pod nadzorom lekara ili medicinske sestre. Pacijent ili roditelj/staratelj može samostalno primenjivati injekcije leka Actemra samo ukoliko lekar utvrdi da je to prikladno i pacijent ili roditelj/staratelj pristane na medicinsko praćenje prema potrebi i ako je prošao obuku pravilne tehnike primene injekcije.

Pacijenti koji prelaze sa intravenske na supkutanu terapiju tocilizumabom, prvu supkutanu dozu treba da prime kada je prema utvrđenom režimu doziranja predviđena sledeća intravenska doza i to pod nadzorom kvalifikovanog zdravstvenog radnika.

Svi pacijenti koji se leče lekom Actemra treba da dobiju karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Treba proceniti sposobnost pacijenta ili roditelja/staratelja da lek primenjuje supkutano u kućnim uslovima, a pacijentima ili roditelju/staratelju bi trebalo dati instrukcije da se jave lekaru pre primene sledeće doze ukoliko se pojave simptomi alergijske reakcije. Pacijenti treba da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija (videti odeljak 4.4).

Doziranje RA

Preporučena doza je 162 mg supkutano, jednom nedeljno.

Nema dovoljno informacija o prevođenju pacijenata koji primenjuju intravensku formulaciju na primenu supkutane formulacijeleka Actemra. Treba se pridržavati intervala doziranja od jednom nedeljno.

Pacijenti koji se prevode sa intravenske terapije na supkutanu formulaciju treba da uzmu svoju prvu supkutanu dozu umesto naredne planirane intravenske doze pod nadzorom kvalifikovanog lekara.

GCA

Preporučena doza je 162 mg supkutano, jednom nedeljno u kombinaciji sa smanjivanjem doza glukokortikoida. Lek Actemra može biti primenjen samostalno nakon prekidanja terapije glukokortikoidima. Monoterapiju lekom Actemra ne treba primenjivati za terapiju akutnog relapsa. (videti odeljak 4.4).

Zbog hronične prirode GCA, nastavak terapije nakon 52 nedelje treba da bude procenjen na osnovu aktivnosti bolesti, mišljenja lekara i izbora pacijenta.

RA i GCA Prilagođavanje doze na osnovu izmenjenih vrednosti laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4).
  • Izmenjene vrednosti enzima jetre

    Laboratorijska vrednost Postupak
    > 1 do 3 x gornja granica normalnih vrednosti (GGN) Potrebno je ako je moguće modifikovati dozu pratećih lekova koji menjaju tok bolesti (RA) ili imunomodulatornih agenasa (GCA). U slučaju dugotrajno povećanih vrednosti u ovom rasponu, potrebno je smanjiti učestalost primene leka Actemra na jednu dozu svake druge nedelje, ili privremeno prekinuti primenu leka Actemra do normalizacije vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST). Ponovo započeti terapiju primenom jednom nedeljno ili svake druge nedelje, u zavisnosti od kliničke slike.
    > 3 do 5 x GGN Privremeno prekinuti primenu leka Actemra sve dok vrednosti ne budu manje od 3 x GGN i slediti preporuke navedene u tekstu za vrednosti > 1 do 3 x GGN. U slučaju da su vrednosti konstantno povišene i veće od 3 x GGN (potvrđeno ponovljenim testiranjem, videti odeljak 4.4), potpuno prekinuti primenu leka Actemra.
    > 5 x GGN Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.
  • Mali apsolutni broj neutrofila (ABN)

    Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni lekom Actemra, uvođenje leka Actemra se ne preporučuje ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 x 109/L.

    Laboratorijska vrednost (broj ćelija x 109/L) Postupak
    Apsolutni broj neutrofila > 1 Održavati postojeću dozu.
    Apsolutni broj neutrofila od 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primenu leka Actemra. Kada se apsolutni broj neutrofila poveća na > 1 x 109/ L, treba nastaviti sa primenom jedne doze leka Actemra svake druge nedelje, a potom povećati na primenu doze svake nedelje, u zavisnosti od kliničke slike.
    Apsolutni broj neutrofila < 0,5 Prekinuti primenu leka Actemra.
  • Mali broj trombocita

    Laboratorijska vrednost (broj ćelija x 103/ mikrolitara) Postupak
    Broj trombocita od 50 do 100 Privremeno prekinuti primenu leka Actemra. Kad broj trombocita bude > 100 x 103/ mikrolitara nastaviti sa primenom doze leka Actemra svake druge nedelje, a potom povećati učestalost na jednu dozu svake nedelje, u zavisnosti od kliničke slike.
    Broj trombocita < 50 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.
    RA i GCA Propuštena doza

    Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene supkutane doze leka Actemra koja se primenjuje jednom nedeljno, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primeni sledećeg danaprema rasporedu doziranja. Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene supkutane doze leka Actemra koja se primenjuje svake druge nedelje, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primeni odmah, a sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja.

    Posebne populacije

    Stariji pacijenti

    Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata starosti preko 65 godina.

    Oštećenje funkcije bubrega

    Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Actemra nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Kod tih pacijenata treba strogo nadzirati bubrežnu funkciju.

    Oštećenje funkcije jetre

    Lek Actemra nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

    Pedijatrijski pacijenti

    Bezbednost i efikasnost primene supkutane formulacije leka Actemra kod dece mlađe od 1 godine nije ustanovljena. Nema podataka.

    Promena doze treba da se baziraju isključivo na konzistentnoj promeni telesne mase pacijenta tokom vremena. Lek Actemra se može primenjivati samosalno ili u kombinaciji sa MTX.

    Pacijenti sa sJIA

    Preporučena doza kod pacijenata uzrasta preko 1 godine je doza od 162 mg supkutano jednom nedeljno za pacijente telesne mase 30 kg ili više, odnosno doza od 162 mg supkutano jednom na svake 2 nedelje za pacijente telesne mase manje od 30 kg.

    Telesna masa pacijentata koji primaju lek Actemra supkutano mora biti najmanje 10 kg.

    Pacijenti sa pJIA

    Preporučeno doziranje kod pacijenata uzrasta preko 2 godine je doza od 162 mg supkutano jednom na svake 2 nedelje za pacijente telesne mase 30 kg ili više, odnosno doza od 162 mg supkutano jednom na svake 3 nedelje kod pacijenata telesne mase manje od 30 kg.

    Prilagođavanje doze usled izmenjenih vrednosti laboratorijskih rezultata (sJIA i pJIA)

    Ukoliko je moguće, dozu istovremeno primenjenog metotreksata i/ili drugih lekova, treba prilagoditi ili prekinuti primenu a primenu tocilizumaba treba privremeno prekinuti do procene kliničkog stanja. S obzirom da brojni komorbiditeti mogu uticati na laboratorijske vrednosti obolelih od sJIA ili pJIA, odluka o obustavljanju primene tocilizumaba zbog izmenjenih laboratorijskih rezultata mora se zasnivati na individualnoj kliničkoj proceni svakog pacijenta.

  • Izmenjene vrednosti enzima jetre

    Laboratorijska vrednost Postupak
    > 1 do 3 x GGN Ako je moguće, prilagoditi dozu istovremeno primenjenog MTX-a. U slučaju trajno povećanih vrednosti u ovom opsegu, privremeno prekinuti primenu leka Actemra do normalizacije vrednosti ALT/AST.
    > 3 x do 5 x GGN Ako je moguće, prilagoditi dozu istovremeno primenjenog MTX-a. Privremeno prekinuti primenu leka Actemra dok vrednosti ne budu manje od 3 x GGN, zatim pratiti prethodno navedene preporuke za vrednosti > 1 do 3 x GGN.
    > 5 x GGN Obustaviti primenu leka Actemra. Odluka o prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA ili pJIA zbog izmenjenih rezultata laboratorijskih analizamora se zasnivati na individualnoj kliničkoj proceni svakog pacijenta.
  • Mali apsolutni broj neutrofila (ABN)

    Laboratorijska vrednost (broj ćelija x 109/L) Postupak
    ABN > 1 Održavati dozu.
    ABN od 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primenu leka Actemra. Kad se ABN poveća na > 1 x 109/ L, nastaviti sa primenom leka Actemra.
    ABN < 0,5 Obustaviti primenu leka Actemra. Odluka o prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA ili pJIA zbog izmenjenih rezultata laboratorijskih analiza mora se zasnivati na individualnoj kliničkoj proceni svakog pacijenta.
  • Mali broj trombocita

Laboratorijska vrednost (broj ćelija x 103/mikrolitara) Postupak
Od 50 do 100 Ako je moguće, prilagoditi dozu istovremeno primenjenog metotreksata. Privremeno prekinuti primenu leka Actemra. Kada broj trombocita dostigne vrednosti >100 x 103/mikrolitara, nastaviti primenu leka Actemra.
< 50 Obustaviti primenu leka Actemra. Odluka o prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA ili pJIA zbog izmenjenih rezultata laboratorijskih analiza mora se zasnivati na individualnoj kliničkoj proceni svakog pacijenta.

Smanjenje učestalosti doziranja tocilizumaba usled izmenjenih rezultata laboratorijskih analiza nije ispitano kod pacijenata sa sJIA ili pJIA.

Bezbednost i efikasnost primene supkutane formulacije leka Actemra kod dece nije ustanovljena u drugim indikacijama osim sJIA ili pJIA.

Dostupni podaci o lečenju intravenskom formulacijom ukazuju na to da je kliničko poboljšanje primećeno tokom 12 meseci nakon početka terapije lekom Actemra. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije došlo do poboljšanja u tom vremenskom periodu.

Propuštena doza

Ukoliko pacijent sa sJIA propusti supkutanu dozu leka Actemra, koja se primenjuje jednom nedeljno, a prošlo je manje od 7 dana od kada je trebalo primeniti dozu, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primeni na dan primene sledeće doze. prema uobičajenom rasporedu doziranja Ukoliko pacijent propusti supkutanu dozu leka Actemra koja se primenjuje svake 2 nedelje, a prošlo je manje od 7 dana od kada je trebalo primeniti dozu, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primeni odmah, a sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ukoliko pacijent sa pJIA propusti supkutanu dozu leka Actemra a prošlo je manje od 7 dana od propuštanja doze, pacijent treba da primeni propuštenu dozu čim se seti i sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja. Ukoliko pacijent propusti supkutanu injekciju leka Actemra a prošlo je više od 7 dana od propuštanja doze, ili ako pacijent nije siguran kada treba da primeni lek Actemra, treba da se obrati lekaru ili farmaceutu.

Način primene

Lek Actemra je namenjen za supkutanu primenu.

Nakon odgovarajuće obuke o tehnici primene injekcije, pacijenti mogu sami sebi da promenjuju injekciju leka Actemra ako njihov lekar utvrdi da je to moguće. Potrebno je primeniti ukupan sadržaj (0,9 mL) napunjenog injekcionog šprica supkutanom injekcijom. Preporučena mesta za primenu injekcije (stomak, butina i nadlaktica) treba menjati kod svake injekcije, a injekcija se nikada ne sme dati u mladeže i ožiljke, niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.

Napunjeni injekcioni špric se ne sme mućkati.

Detaljne informacije o primeni leka Actemra pomoću napunjenog injekcionog šprica su navedene u Uputstvu za lek koje se nalazi u pakovanju leka; videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4).

Posebna upozorenja

Supkutana formulacija leka Actemra nije namenjena za intravensku primenu.

Supkutana formulacija leka Actemra nije namenja za primenu kod dece sa sJIA, telesne mase manje od 10 kg.

Sledljivost

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštićeni naziv i broj serije leka koji se primenjuje trebalo bi da budu jasno zabeleženi u kartonu pacijenta.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom prijavljene su kod pacijenata koji primaju imunosupresivne lekove, uključujući lek Actemra (videti odeljak 4.8, Neželjena dejstva). Lečenje lekom Actemra ne sme se započeti kod pacijenata sa aktivnim infekcijama (videti odeljak 4.3). Ukoliko se kod pacijenta pojavi ozbiljna infekcija, primena leka Actemra se mora privremeno prekinuti sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da budu oprezni kada se odluče da primene lek Actemra kod pacijenata sa rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili s nekom drugom primarnom bolešću (npr. divertikulitis, šećerna bolest i intersticijalna bolest pluća) koja kod pacijenata stvara predispoziciju za infekcije.

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivne lekove kao što je lek Actemra preporučuje se povećan oprez kako bi se na vreme otkrila prisutnost ozbiljne infekcije, budući da znakovi i simptomi akutnog zapaljenja mogu biti ublaženi zbog supresije reaktanata akutne faze. Tokom procene mogućnosti eventualnog razvoja infekcije, treba uzeti u obzir efekat tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile, znakove i simptome infekcije. Pacijente (uključujući mlađu decu sa sJIA ili pJIA koja možda nisu u mogućnosti da jasno opišu simptome) i roditelje/staratelje pacijenata sa sJIA ili pJIA treba savetovati da se odmah jave svom lekaru u slučaju pojave bilo kog simptoma koji ukazuje na pojavu infekcije, kako bi se osigurao brz pregled i adekvatno lečenje.

Tuberkuloza

Kao što se inače preporučuje kod terapije biološkim lekovima, sve pacijente treba pregledati na potencijalno prisustvo latentne tuberkuloze pre početka lečenja lekom Actemra. Pacijente sa latentnom tuberkulozom treba lečiti standardnim antimikobakterijskim lekovima (antituberkuloticima) pre nego što se započne s primenom leka Actemra. Lekarima se preporučuje poseban oprezzbogrizika od pojave lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa i rezultata analize krvi na oslobađanje gama-interferona kao testa za utvrđivanje tuberkuloze, posebno kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Pacijente treba savetovati da odmah potraže lekarsku pomoćako se tokom ili nakon lečenja lekom Actemra jave znaci/simptomi (npr. uporan kašalj, gubitak telesne mase, subfebrilnost) koji ukazuju na tuberkulozu.

Reaktivacija virusa

Reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B) prijavljena je pri lečenju reumatoidnog artritisa biološkim lekovima. U kliničkim studijama sa lekom Actemra nisu bili uključeni pacijenti koji su bili pozitivni na hepatitis.

Komplikacije divertikulitisa

Tokom lečenja lekom Actemra kod pacijenata su povremeno prijavljeni slučajevi divertikularne perforacije kao komplikacija divertikulitisa (videti odeljak 4.8). Lek Actemra se mora primenjivati s oprezom kod pacijenata sa intestinalnim ulceracijama ili divertikulitisom u anamnezi. Pacijenti sa simptomima koji mogu ukazivati na komplikaciju divertikulitisa, kao što su bol u abdomenu, hemoragija i/ili neobjašnjiva promena

u probavi praćena povišenom telesnom temperaturom, moraju se pregledati bez odlaganja kako bi se na vreme utvrdilo postoji li divertikulitis, koji može biti povezan sa gastrointestinalnom perforacijom.

Reakcije preosetljivosti

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosetljivosti, uključujući anafilaksu, povezanih sa primenom leka Actemra (videti odeljak 4.8). Takve reakcije mogu biti još teže i potencijalno sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su imali reakciju preosetljivosti pri ranijem lečenju lekom Actemra, čak i ako su prethodno primili terapiju steroidima i antihistaminicima. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili drugih ozbiljnih reakcija preosetljivosti, treba odmah prekinuti primenu leka Actemra i uključiti odgovarajuću terapiju, a terapiju tocilizumabom trajno obustaviti.

Aktivno oboljenjet jetre i oštećenje funkcije jetre

Lečenje lekom Actemra, posebno kad se lek Actemra primenjuje zajedno sa metotreksatom, može biti povezano sa porastom vrednosti transaminaza jetre. Stoga je potreban oprez kod donošenja odluke o lečenju pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Često su zabeležena prolazna ili intermitentna blaga do umerena povećanja vrednosti transaminaza jetre tokom lečenja lekom Actemra (videti odeljak 4.8). Učestalija pojava takvih povećanja vrednosti enzima jetre je primećena kad su se u kombinaciji sa lekom Actemra koristili potencijalno hepatotoksični lekovi (npr. metotreksat). Kada je klinički indikovano, teba razmotriti i druge testove funkcije jetre uključujući i bilirubin.

Tokom lečenja lekom Actemra zabeleženo je ozbiljno oštećenje jetre izazvano primenom leka, uključujući akutnu insuficijenciju jetre, hepatitis i žuticu (videti odeljak 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre uočeno je u periodu od 2 nedelje do više od 5 godina nakon započinjanja terapije lekom Actemra. Zabeleženi su i slučajevi insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre. Pacijentima treba savetovati da odmah potraže lekarsku pomoć ako primete znake i simptome oštećenja jetre.

Treba biti na oprezu kada se razmatra uvođenje terapije lekom Actemra kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT ili AST > 1,5 x GGN. Kod pacijenata sa početnim vrednostima ALT ili AST> 5 x GGN, ova terapija se ne preporučuje.

Kod RA, GCA, pJIA i sJIA pacijenata vrednosti ALT/AST treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja u prvih 6 meseci terapije, i na svakih 12 meseci posle toga. Za preporučena prilagođavanja doze, uključujući prekid lečenja lekom Actemra, na osnovu vrednosti transaminaza, videti odeljak 4.2. Kada su povećane vrednosti ALT ili AST odnosno > 3–5 x GGN, terapiju lekom Actemra treba obustaviti.

Hematološki poremećaji

Uočena su smanjenja broja neutrofila i trombocita nakon lečenja tocilizumabom u dozi 8 mg/kg koji se primenjivao u kombinaciji sa metotreksatom (videti odeljak 4.8). Rizik od razvoja neutropenije može biti povećan kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antagonistom TNF-a.

Kod pacijenata koji nisu ranije lečeni lekom Actemra, ne preporučuje se uvođenje ovog leka kod pacijenata koji imaju ABN, manji od 2 x 109/L. Oprez je neophodan kad se razmatra uvođenje leka Actemra kod pacijenata sa malim brojem trombocita (npr. broj trombocita manji od 100 x 103/mikrolitara). Kod pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila < 0,5 x 109/L ili brojem trombocita < 50 x 103/mikrolitara, dugotrajna terapija se ne preporučuje.

Teška neutropenija može biti povezana sa povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, mada do sada nije utvrđena jasna povezanost između smanjenja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim studijama sa lekom Actemra.

Kod pacijenata koji boluju od RA i GCA, broj neutrofila i trombocita mora se kontrolisati 4-8 nedelja nakon početka lečenja, a nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučena prilagođavanja doze na osnovu apsolutnog broja neutrofila i broja trombocita, videti odeljak 4.2.

Kod pacijenata sa sJIA i pJIA, vrednosti neutrofila i trombocita treba pratiti tokom primene druge doze a nakon toga u skladu sa dobrom kliničkom praksom (videti odeljak 4.2).

Vrednosti lipida

Kod pacijenata lečenih lekom Actemra primećene su povećane vrednosti lipida uključujući ukupan holesterol, lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine visoke gustine (HDL) i trigliceride (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata nije bilo povećanja aterogenog indeksa, a povećane vrednosti ukupnog holesterola mogle su se kontrolisati primenom terapije lekovima koji smanjuju nivoa lipida.

Kod svih pacijenata vrednosti lipida moraju se odrediti 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja lekom Actemra. Pacijente treba lečiti u skladu sa lokalnim kliničkim smernicama za lečenje hiperlipidemije.

Neurološki poremećaji

Lekari moraju biti naročito oprezni , zbog simptoma koji bi mogli ukazivati na pojavu demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog sistema . Za sada nije poznato da li lek Actemra ima potencijal da izazove demijelinizaciju centralnog nervnog sistema.

Malignitet

Kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa povećan je rizik od razvoja maligniteta. Imunomodulatorni lekovi mogu povećati rizik od razvoja maligniteta.

Vakcinacija

Žive i atenuirane žive vakcine ne smeju se primenjivati istovremeno sa lekom Actemra, budući da još nije utvrđena klinička bezbednost. U randomizovanom otvorenom ispitivanju, kod odraslih pacijenata sa RA lečenih lekom Actemra i metotreksatom, postignut je zadovoljavajući odgovor i na 23-valentnu pneumokokno polisaharidnu vakcinu, i na vakcinu koja sadrži toksoid tetanusa, a koji je bio uporediv sa odgovorom zabeleženim kod pacijenata lečenih samo metotreksatom. Preporučuje se da se svi pacijenti, naročito pedijatrijski ili stariji pacijenti, vakcinišu u skladu sa važećim propisima o vakcinaciji pre započinjanja terapije lekom Actemra. Interval između primanja žive vakcine i započinjanja lečenja lekom Actemra treba da bude u skladu sa važećim smernicama o vakcinaciji koje se tiču imunosupresivnih lekova.

Kardiovaskularni rizik

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja, pa se faktori rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) kod njih moraju tretirati u sklopu uobičajenog standardnog lečenja.

Kombinacija sa antagonistima faktora nekroze tumora (TNF)

Nema iskustva sa primenom leka Actemra sa antagonistima TNF ili drugim biološkim lekovima za lečenje reumatoidnog artritisa. Ne preporučuje se primena leka Actemra zajedno sa drugim biološkim lekovima.

GCA

Monoterapiju lekom Actemra ne treba koristiti za terapiju akutnog relapsa, jer efikasnost u ovom stadijumu bolesti nije potvrđena. Glukokoritkoide treba primeniti u skladu sa procenom lekara i vodičima kliničke prakse.

sJIA

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome, MAS) je ozbiljan, po život opasan poremećaj koji se može pojaviti kod pacijentata sa sJIA. U kliničkim studijama, lek Actemra nije ispitivan kod pacijenata tokom epizode aktivnog MAS.

Interakcije

Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih.

Istovremena primena pojedinačne doze leka Actemra od 10 mg/kg i doze metotreksata od 10-25 mg jednom nedeljno nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost metotreksatu.

Analiza populacione farmakokinetike nije pokazala da postoji bilo kakav uticaj metotreksata, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili kortikosteroida na klirens leka Actemra kod pacijenata sa RA. Kod pacijenata sa GCA, nije zabeležen uticaj kumulativne doze kortikosteroida na izloženost leku Actemra.

Ekspresiju enzima jetre CYP450 suprimiraju citokini poput IL-6, koji podstiču hronično zapaljenje. Stoga, kad se primenjuju lekovi koji su snažni inhibitori citokina, kao što je lek Actemra, može nastupiti reverzija u ekspresiji CYP450.

In vitro ispitivanja na kulturi humanih hepatocita pokazala su da IL-6 prouzrokuje smanjenje ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Lek Actemra normalizuje ekspresiju tih enzima.

U ispitivanju pacijenata sa reumatoidnim artritisom, vrednosti simvastatina (CYP3A4) snižene su za 57%, nedelju dana nakon primene jedne doze tocilizumaba, na vrednost sličnu ili malo veću u odnosu na onu koja je uočena kod zdravih ispitanika.

Kada se započinje ili prestaje sa terapijom tocilizumabom, pacijenti koji uzimaju lekove koji su prilagođeni individualnim potrebama i metabolišu se putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon, (uz mogućnost pojave „sindroma obustave“ nakon prekida terapije oralnim glukokortikoidima), atorvastatin, blokatori kalcijumskih kanala, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin ili benzodiazepin) moraju biti pod nadzorom, jer će možda biti potrebno povećati dozu da bi se održao terapijski efekat. Uzimajući u obzir dugo poluvreme eliminacije (t1/2), dejstvo tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može trajati i do nekoliko nedelja nakon prestanka lečenja.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne mere kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca nakon lečenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi leka Actemra kod trudnica. Ispitivanje sprovedeno na životinjama pokazalo je povećan rizik od spontanih pobačaja/smrti embriona ili fetusa pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

Lek Actemra ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako je to apsolutno neophodno. Dojenje

Nije poznato da li se tocilizumab izlučuje u majčino mleko. Izlučivanje leka Actemra u mleko nije ispitivano

kod životinja. Odluku o tome da li nastaviti ili prekinuti dojenje, odnosno da li nastaviti ili prekinuti lečenje lekom Actemra treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije lekom Actemra za majku.

Plodnost

Dostupni neklinički podaci ne ukazuju da terapija lekom Actemra utiče na plodnost.

Upravljanje vozilom

Lek Actemra ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8, vrtoglavica).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil ispitivan je na 4510 pacijenata koji su bili na terapiji lekom Actemra u kliničkim ispitivanjima; većina ovih pacijenata su bili odrasli sa RA (4009 ispitanika), dok su ostali pacijenti bili sa

GCA (149), pJIA (240) i sJIA (112) . Bezbednosni profil leka Actemra kod svih ovih indikacija ostaje sličan i nepromenjen.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek bile su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i poećana vrednost ALT.

Najozbiljnije neželjene reakcije na lek bile su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosetljivosti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek Actemra zabeležene u kliničkim studijama i/ili nakon stavljanja leka u promet na osnovu spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabeleženih u okviru programa neintervencijskih studija, navedene su u tabeli 1. prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) ili veoma retko (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Lista neželjenih rekacija na lek uočenih kod pacijenata lečenih lekom Actemra

MedDRA klasa sistema organa Kategorije učestalosti sa preporučenim terminima
Veoma često Često Povremeno Retko Veoma retko
Poremećaji krvi i limfnog sistema Leukopenija, Neutropenija, Hipofibrinogenemija
Endokrini poremećaji Hipotireoidizam
Poremećaji oka Konjuktivitis
Gastrointestinalni poremećaji Bol u stomaku, Ulceracije u ustima, Gastritis Stomatitis, Ulkus želuca
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu primene Periferni edem, Reakcije preosetljivosti
Hepatobilijarni poremećaji Oštećenje jetre izazvano primenom leka, Hepatitis, Žutica, Insuficijencija jetre
Poremećaji imunskog sistema Anafilaksa (sa smrtnim ishodom)1,2,3
Infekcije i infestacije Infekcije gornjih disajnih puteva Celulitis, Pneumonija, Oralni herpes simplex, Herpes zoster Divertikulitis
Ispitivanja Povećane vrednosti transaminaza jetre, Povećanje telesne mase, Povećanje ukupne vrednosti bilirubina*
Poremećaji Hiperholestero Hipertrigliceride
metabolizma i ishrane lemija* mija
Poremećaji nervnog sistema Glavobolja, vrtoglavica
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Nefrolitijaza
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Kašalj, Dispnea
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Ospa, Pruritus, Urtikarija Stevens- Johnson-ov sindrom3
Vaskularni poremećaji Hipertenzija

* Uključuje povećane vrednosti dobijene pri rutinskim laboratorijskim testiranjima (videti tekst u nastavku)

1 Videti odelajk 4.3

2 Videti odeljak 4.4

3 Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom postmarketinškog praćenja, ali nije uočena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procenjena je kao gornja granica intervala pouzdanosti od 95% izračunata na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.

Supkutana primena RA

Ispitvanje bezbednosti supkutane primene leka Actemra kod reumatoidnog artritisa vršeno je u dvostruko slepoj, kontrolisanoj, multicentričnoj studiji, SC-I. SC-I je studija neinferiornosti kojom se poredila efikasnost i bezbednost leka Actemra primenjivanog u dozi od 162mg nedeljno, u odnosu na intravensku dozu od 8 mg/kg kod 1262 pacijenta sa reumatoidnim artritisom. Svi pacijenti su ujedno primali i nebiološke antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti. Bezbednost i imunogenost supkutane primene leka Actemra bila je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom intravenske primene leka Actemra i nije bilo novih ili neočekivanih neželjenih reakcija na lek (videti tabelu 1). Primećena je veća učestalost reakcija na mestu primene injekcije u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je lek dobijala intravenski a supkutano placebo.

Reakcija na mestu primene

Tokom 6-mesečnog kontrolisanog perioda u okviru SC-I studije učestalost reakcija na mestu primene injekcije bila je 10,1% (64/631) pri supkutanoj primeni leka Actemra jednom nedeljno odnosno 2,4% (15/631) pri supkutanoj primeni placeba ( lek je primenjivan intravenski). Ove reakcije na mestu primene (uključujući eritem, pruritus, bol i hematom) bile su blage do umereno teške. Većina se spontano povukla bez lečenja i nijedna nije zahtevala prestanak primene leka.

Imunogenost

U okviru SC-I studije, ukupno 625 pacijenata lečenih lekom Actemra u dozi od 162 mg nedeljno testirano je na antitela na lek Actemra tokom šestomesečnog kontrolisanog perioda. Kod pet pacijenata (0,8%) su nastala pozitivna antitela na lek Actemra; od ovih, kod svih pacijenata su nastala neutrališuća antitela na lek Actemra. Kod jednog pacijenta test na izotip IgE je bio pozitivan (0,2%).

U okviru SC-II studije, ukupno 434 pacijenta lečenih lekom Actemra u dozi od 162 mg svake druge nedelje testirano je na antitela na lek Actemra tokom 6-mesečnog kontrolisanog perioda. Kod sedam pacijenata (1,6%) nastala su pozitivna antitela na lek Actemra; od ovih, kod šest pacijenata (1,4%) su nastala neutrališuća antitela na lekActemra . Kod četiri pacijenta test na izotip IgE bio je pozitivan (0,9%).

Nije primećena povezanost između razvoja antitela i kliničkog odgovora ili neželjenih događaja.

Hematološki poremećaji: Neutrofili

Tokom rutinskog praćenja rezultata laboratorijskih analiza u kontrolisanoj kliničkoj studiji SC-I sa lekom Actemra koja je trajala 6 meseci , smanjenje broja neutrofila na vrednosti manje od 1 × 109/L uočeno je kod 2,9% pacijenata koji su primali supkutanu dozu jednom nedeljno.

Nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila ispod 1 x 109/L i pojave ozbiljnih infekcija.

Trombociti

Tokom rutinskog laboratorijskog praćenja u kontrolisanoj kliničkoj studiji SC-I sa lekom Actemra koja je trajala 6 meseci, među pacijentima koji su primali supkutanu dozu jednom nedeljno nije bilo nijednog sa smanjenim brojem trombocita na ≤50 × 103/mikrolitar.

Povećanje vrednosti transaminaza jetre

Tokom rutinskog praćenja rezultata laboratorijskih analiza u šestomesečnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji SC-I sa lekom Actemra, do povećanja vrednosti ALT ili AST ≥3 x GGN došlo je kod 6,5% odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali supkutanu dozu jednom nedeljno.

Lipidni parametri

Tokom rutinskog praćenja rezultata laboratorijskih analiza u šestomesečnooj kontrolisanoj kliničkoj studiji SC-I sa lekom Actemra, kod 19% pacijenata javile su se trajno povećane vrednosti ukupnog holesterola > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), a kod 9% pacijenata došlo je do trajnog povećanja vrednosti LDL na vrednosti ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) pri supkutanoj dozi primenjivanoj jednom nedeljno.

sJIA (Supkutana primena)

Bezbednosni profil supkutane formulacije leka Actemra procenjen je kod 51 pedijatrijskog pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa sJIA. Neželjene reakcije kod pacijenata sa sJIA generalno su bile slične tipu neželjenih reakcija opisanih kod pacijenata sa RA (videti odeljak Neželjene reakcije).

Infekcije

Stopa infekcija kod pacijenata sa sJIA lečenih supkutanom formulacijom leka Actemra bila je uporediva sa stopom infekcija kod pacijenata sa sJIA lečenih intravenskom formulacijom leka Actemra.

Reakcije na mestu primene

U ispitivanju supkutane primene (WA28118) ukupno 41,2% (21/51) pacijenata sa sJIA imalo je reakcije na mestu supkutane primene leka Actemra. Najčešće reakcije na mestu primene bile su eritem, pruritus, bol i oticanje na mestu primene. Većina prijavljenih reakcija na mestu primene bila je gradusa 1, nije bilo prijava ozbiljnih neželjenih događaja niti su zahtevaleprekid lečenja odnosno odlaganje doze.

Imunogenost

U ispitivanju supkutane primene (WA28118) kod 46 od 51 (90.2%) pacijenta koji su testirani na anti- tocilizumab antitela na početku ispitivanja rađeno je najmanje još jedno testiranje. Nijedan pacijent nije imao pozitivan nalaz na anti-tocilizumab antitela nakon početka ispitivanja.

Odstupanja u laboratorijskim rezultatima

Tokom 52 nedeljeotvorenog ispitivanja supkutane primene (WA28118), primećeno je smanjenje broja neutrofila na ispod 1 × 109/L kod 23,5% pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Actemra. Smanjenje broja trombocita na ispod 100 × 103/mikrolitara primećeno je kod 2% pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Actemra. Povećane vrednosti ALT ili AST na ≥3 x GGN primećene su kod 9,8% odnosno 4,0%, pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Actemra.

Lipidni parametri

Tokom 52 nedelje otvorenog ispitivanja supkutane primene (WA28118), kod 23,4% pacijenata je nakon početka lečenja došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na ≥130 mg/dL, dok je kod 35,4% pacijenata došlo do povećanja vrednosti ukupnog holesterola na ≥200 mg/dL u svakom trenutku tokom lečenja ispitivanim lekom.

pJIA (Supkutana primena)

Bezbednosni profil supkutane formulacije leka Actemra procenjen je kod 52 pedijatrijska pacijenta sa pJIA. Ukupna izloženost pacijenata leku Actemra u celokupno izloženoj populaciji sa pJIA iznosila je 184,4 pacijent-godine za intravensku primenu i 50,4 pacijent-godine za supkutanu primenu tocilizumaba. Bezbednosni profil primećen kod pacijenata sa pJIA generalno je odgovarao bezbednosnom profilu leka Actemra sa izuzetkom reakcija na mestu primene (videti Tabelu 1). Učestalost reakcija na mestu primene supkutane formulacije leka Actemra bila je veća kod pacijenata sa pJIA nego kod odraslih pacijenata sa RA.

Infekcije

U ispitivanju supkutane primene leka Actemra stopa infekcija kod pacijenata sa pJIA lečenih supkutanom formulacijom leka Actemra bila je uporediva sa stopom infekcija kod pacijenata sa pJIA lečenih intravenskom formulacijom leka Actemra.

Reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu supkutane primene leka Actemra prijavljene su kod ukupno 28,8% (15/52) pacijenata sa pJIA. Ove reakcije su se javile kod 44% pacijenata telesne mase ≥30 kg u poređenju sa 14,8% pacijenata telesne mase manje od 30 kg. Najčešće reakcije na mestu primene bile su eritem, oticanje, hematom, bol i pruritus. Sve prijavljene reakcije na mestu primene bile su 1. gradusa i nisu bile ozbiljne, nijedna od reakcija na mestu primene nije zahtevala prekid lečenja niti odlaganje doze.

Imunogenost

U ispitivanju supkutane primene 5,8% pacijenata (3/52) je postalo pozitivno na neutrališuća anti-tocilizumab antitela što nije bilo praćeno ozbiljnom ili klinički značajnom reakcijom preosetljivosti. Od ta 3 pacijenta, 1 je naknadno isključen iz ispitivanja. Nije ustanovljena povezanost između nastanka antitela i kliničkog odgovora ili neželjenih događaja.

Odstupanja u laboratorijskim rezultatima

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskihrezultata celokupne populacije izložene leku Actemra, došlo je do smanjenja broja neutrofila ispod 1 × 109/L kod 15,4% pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Actemra. Povećane vrednosti ALT ili AST ≥3 x GGN primećene su kod 9,6% odnosno 3,8% pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Actemra. Smanjenje broja trombocita na vrednosti

≤ 50 × 103/mikrolitara nije primećeno ni kod jednog pacijenta lečenog supkutanom formulacijom leka Actemra.

Lipidni parametri

U ispitivanju supkutane primene, kod 14,3% pacijenata je nakon početka lečenja došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dL, dok je kod 12,8% pacijenata došlo do povećanja vrednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dL u svakom trenutku tokom lečenja ispitivanim lekom.

GCA (Supkutana primena)

Bezbednost supkutane primene leka Actemra ispitivana je u studiji faze III (WA28119) na 251 pacijenata sa GCA. Ukupna vrednost pacijent godina u svim populacijama izloženim leku Actemra bila je 138,5 pacijent godina tokom 12 meseci dvostruko slepe placebom kontrolisane faze ispitivanja. Sveukupni bezbednosni profil u terapijskim grupama sa lekom Actemra bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom leka Actemra (videti tabelu 1).

Infekcije

Stopa infekcija/ozbiljnih infekcija bila je izbalansirana između grupe pacijenata koja je primala lek Actemra jednom nedeljno (200,2/9,7 događaja na 100 pacijent godina) u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus 26 nedelja smanjivanja doze prednizona (156,0/4,2 događaja na 100 pacijent godina) i grupom kojs je primala placebo plus 52 nedelje smanjivanja doza prednizona (210,2/12,5 događaja na 100 pacijent godina).

Reakcije na mestu primene

U grupi pacijenata koja je primala lek Actemra jednom nedeljno, ukupno 6% (6/100) pacijenata je prijavilo neželjene reakcije na mestu supkutane primene. Nije prijavljena reakcija na mestu primene kao ozbiljna neželjena reakcija ili reakcija koja je zahtevala prekid terapije.

Imunogenost

U grupi pacijenata koja je primala lek Actemra jednom nedeljno, kod jednog pacijenta (1,1%, 1/95) su nastala pozitivna neutrališuća antitela na lek Actemra, isključujući izotip IgE. Kod ovog pacijenta nije došlo do reakcije preosetljivosti ili reakcije na mestu primene.

Hematološka odstupanja: Neutrofili

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u kontrolisanom 12-mesečnom kliničkom ispitivanju primene leka Actemra, uočeno jesmanjenje broja neutrofila ispod 1 × 109/L kod 4% pacijenata koji su primali lek Actemra supkutano, jednom nedeljno. Ovo nije primećeno ni u jednoj od grupa pacijenata koji su primali placebo uz smanjivanje doze prednizona.

Trombociti

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u kontrolisanom 12-mesečnom kliničkom ispitivanju primene leka Actemra, jedan pacijent (1%, 1/100) u grupi koja je primala lek Actemra supkutano, jednom nedeljno, imao je jednokratno prolazno smanjenja broja trombocita na <100 × 103 / mikrolitara koje nije bilo praćeno sa krvarenjem. Smanjenje broja trombocita ispod 100 × 103 / mikrolitara nije primećeno ni u jednoj od grupa pacijenata koji su primali placebo uz smanjivanje doze prednizona.

Porast vrednosti transaminaza jetre

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u kontrolisanom 12-mesečnom kliničkom ispitivanju primene leka Actemra, povećanje ALT >3 x GGN javilo se kod 3% pacijenata u grupi koja je primala lek Actemra supkutano, jednom nedeljno, u poređenju sa 2% u grupi pacijenata koji su primali placebo plus 52 nedelje smanjivanja doze prednizona i nije zabeleženo u grupi pacijenata koji su primali placebo plus 26 nedelja smanjivanja doze prednizona. Povećanje AST > 3 x GGN se javilo kod 1% pacijenata u grupi koja je primala lek Actemra supkutano, jednom nedeljno, a nije zabeleženo ni u jednoj od grupa pacijenata koji su primali placebo uz smanjivanje doze prednizona.

Lipidni parametri

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12 mesečnom kontrolisanom kliničkom ispitivanju primene leka Actemra, kod 34% pacijenata javilo se trajno povećanje vrednosti ukupnog holesterola > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), a kod 15% javilo se trajno povećanje LDL nsa ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) u grupi pacijenata koji su primali lek Actemra supkutano, jednom nedeljno.

Intravenska upotreba

Reumatoidni artritis

Bezbednost primene leka Actemra ispitivana je u 5 dvostruko slepih kontrolisanih studija faze III i njihovim ekstenzijama.

Ukupna kontrolisana populacija uključivala je sve pacijente iz dvostruko slepih faza svake osnovne studije od perioda randomizacije do prve promene režima lečenja, ili do kraja dvogodišnjeg perioda. Kontrolisani period u 4 studije je trajao 6 meseci dok je u 1 studiji to bilo do 2 godine. U dvostruko slepim kontrolisanim studijama 774 pacijenata primalo je lek Actemra u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji sa MTX, 1870 pacijenata primalo je tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinacji sa MTX/drugim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti (DMARD), dok je 288 pacijenata primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.

Ukupna izloženost populacije obuhvata sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu leka Actemra u dvostruko slepom kontrolisanom periodu ili u otvorenoj produženoj fazi ispitivanja. Od 4009 pacijenata u toj populaciji, 3577 je lečeno najmanje 6 meseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 lečeno je najmanje 2 godine i 1222 lečeno je 3 godine.

Opis odabranih neželjenih reakcija Infekcije

U 6-mesečnim kontrolisanim studijama stopa svih prijavljenih infekcija tokom lečenja lekom Actemra u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti, iznosila je 127 infekcija na 100 pacijent-godina u poređenju sa 112 infekcija na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. U populaciji sa dugotrajnom izloženošću, ukupna stopa infekcija usled lečenja lekom Actemra iznosila je 108 infekcija na 100 pacijent-godina izloženosti terapiji.

U 6-mesečnim kontrolisanim kliničkim studijama, stopa ozbiljnih infekcija prouzrokovanih lekom Actemra u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti iznosila je 5,3 infekcije na 100 pacijent-godina izloženosti, u poređenju sa 3,9 infekcija na 100 pacijent-godina izloženosti u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. U ispitivanju monoterapije, stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 infekcije na 100 pacijent-godina izloženosti u grupi koja je primala lek Actemra i 1,5 infekcija na 100 pacijent-godina izloženosti u grupi koja je primala metotreksat.

U celokupnoj izloženoj populaciji sveukupna stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 4,7 infekcija na 100 pacijent-godina. Među prijavljenim ozbiljnim infekcijama, od kojih su neke imale smrtni ishod bile su pneumonija, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsa i bakterijski artritis. Prijavljeni su takođe i slučajevi oportunističkih infekcija.

Intersticijalna plućna bolest

Narušena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena je intersticijalna bolest pluća (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Perforacije u gastrointestinalnom traktu

Tokom šest meseci kontrolisanih kliničkih studija, ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija bila je 0,26 na 100 pacijent-godina izloženosti terapiji lekom Actemra. U populaciji sa dugotrajnom izloženošću sveukupna stopa gastrointestinalnih perforacija bila je 0,28 na 100 pacijent-godina. U izveštajima o gastrointestinalnim perforacijama pri lečenju lekom Actemra zabeležene su prvenstveno komplikacije divertikulitisa uključujući generalizovani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dela gastrointestinalnog trakta, fistule i apscese.

Reakcije povezane sa infuzijom

U 6-mesečnim kontrolisanim studijama neželjene reakcije povezane sa infuzijom (odabrani događaji koji su uočeni tokom ili u roku od 24 sata od primene infuzije) prijavilo je 6,9% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno sa antireumatskim lekom koji menja tok bolesti i 5,1% pacijenata koji su primali placebo sa antireumatskim lekom koji menja tok bolesti. Neželjene reakcije prijavljene tokom infuzije sastojale su se uglavnom od epizoda hipertenzije; neželjene reakcije koje su prijavljene u roku od 24 sata od završetka infuzije bile su glavobolja i kožne reakcije (osip, urtikarija). Ove reakcije nisu ograničile lečenje.

Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su ispoljene kod ukupno 6 od 3778 pacijenata, 0,2%) bila je nekoliko puta veća sa dozom od 4 mg/kg, u poređenju sa dozom od 8 mg/kg. Klinički značajne reakcije preosetljivosti povezane sa lekom Actemra zbog kojih je trebalo prekinuti lečenje prijavilo je ukupno 13 od 3778 pacijenata (0,3%) lečenih lekom Actemra tokom kontrolisanih i otvorenih kliničkih studija. Ove reakcije bile su uglavnom primećene u razdoblju između druge i pete infuzije tocilizumaba (videti odeljak 4.4). Anafilaksa sa smrtnim ishodom prijavljena je u postmarketinškom periodu, tokom intravenskog lečenja lekom Actemra (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Ukupno 2876 pacijenata testirano je na antitela na lek Actemra u 6-mesečnim kontrolisanim kliničkim studijama. Od 46 pacijenata (1,6%) kod kojih su nastala antitela na lek Actemra, 6 je imalo s tim povezanu medicinski značajnu reakciju preosetljivosti, od čega je kod njih 5 lečenje moralo biti trajno prekinuto. Kod trideset pacijenata (1,1%) su nastala neutrališuća antitela.

Hematološki poremećaji: Neutrofili

U 6-mesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja neutrofila na vrednosti manje od 1 x 109/L nastupilo je kod 3,4% pacijenata koji su primali lek Actemra u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti, u poređenju sa < 0,1% pacijenata koji su primali placebo sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. Kod približno polovine pacijenata je došlo do smanjenja ABN < 1 x 109/L u roku od 8 nedelja od početka terapije. Smanjenje broja neutrofila ispod 0,5 x 109/L prijavljeno je kod 0,3% pacijenata koji su primali lek Actemra u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. Prijavljene su infekcije sa neutropenijom.

Tokom dvostruko slepog kontrolisanog perioda i uz dugotrajnu izloženost, obrazac i incidenca smanjenja broja neutrofila su ostali u skladu sauočenim u 6-mesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Trombociti

U 6-mesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja trombocita na vrednosti manje od 100 x 103/mikrolitara uočeno je kod 1,7% pacijenata koji su primali lek Actemra u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti, u poređenju sa < 1% pacijenata koji su primali placebo sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. Ova smanjenja broja trombocita nisu bila ispoljavana epizodama krvarenja.

Tokom dvostruko slepog kontrolisanog perioda i uz dugotrajnu izloženost, obrazac i incidenca smanjenja broja trombocita su ostali u skladu sa zabeleženim u 6-mesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Veoma retki slučajevi pancitopenije prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Porast vrednosti transaminaza jetre

Tokom 6-mesečnih kontrolisanih studija prolazna povećanja ALT/AST > 3 x GGN zabeležena su kod 2,1% pacijenata koji su primali lek Actemra u dozi od 8 mg/kg, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 6,5% pacijenata koji su primali lek Actemra u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti, u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti.

Učestalijepovećanje tih vrednosti bilo je izazvano dodavanjem potencijalno hepatotoksičnih lekova (npr. metotreksata) monoterapiji lekom Actemra. Povećanje vrednosti ALT/AST > 5 x GGN zabeleženo je kod 0,7% pacijenata na monoterapiji lekom Actemra i kod 1,4% pacijenata na terapiji lekom Actemra i antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti; kod većine ovih pacijenata lečenje tocilizumabom je trajno prekinuto. Tokom dvostruko slepog kontrolisanog perioda, incidenca pojave vrednosti indirektnog bilirubina većeg od gornje granice normalne vrednosti kao rutinski kontrolisanog parametra, je 6,2% kod pacijenata lečenih dozom leka Actemra od 8 mg/kg zajedno sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. Kod ukupno 5,8% pacijenata došlo je do povećanja vrednosti indirektnog bilirubina na > 1 do 2 x GGN, a kod 0,4% pacijenata na > 2 x GGN.

Tokom dvostruko slepog kontrolisanog perioda i uz dugotrajnu izloženost, obrazac i incidenca povećanja vrednosti ALT/AST su ostali u skladu sa uočenim u 6-mesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Lipidni parametri

Tokom šest meseci kontrolisanih studija, često su prijavljivana povećanja vrednosti lipidnih parametara kao što su ukupni holesterol, trigliceridi, LDL holesterol i/ili HDL holesterol. U rutinskim laboratorijskim analizama zabeleženo je da se kod približno 24% pacijenata koji su primali lek Actemra u kliničkim studijama vrednost ukupnog holesterola trajno povećala na ≥ 6,2 mmol/L, a kod 15% zabeležene su trajno povećane vrednosti LDL ≥ 4,1 mmol/L. Povećane vrednosti lipidnih parametara reagovale su na terapiju hipolipemicima.

Tokom dvostruko slepog kontrolisanog razdoblja i uz dugotrajnu izloženost, obrazac i incidenca povećanja lipidnih parametara su ostali u skladu sa uočenim u 6-mesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.

Maligniteti

Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla proceniti potencijalna incidenca maligniteta nakon izlaganja leku Actemra. Trenutno se sprovode ispitivanja bezbednosti dugoročne primene.

Reakcije na koži

Retki slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nema mnogo dostupnih podataka o predoziranju lekom Actemra. Prijavljen je jedan slučaj nehotičnog predoziranja u kojem je pacijent sa multiplim mijelomom primio jednu dozu od 40 mg/kg intravenski. Nisu bile primećene nikakve neželjene reakcije.

Nisu primećene ozbiljne neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu do 28 mg/kg, mada je primećena neutropenija zbog koje se doza više nije smela povećavati.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, inhibitori interleukina ATC šifra: L04AC07 Mehanizam delovanja

Tocilizumab se specifično vezuje i za solubilne i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazalo se da tocilizumab inhibira prenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je plejotropni proinflamatorni citokin kojeg proizvode razne vrste ćelija, uključujući T- i B-ćelije, monocite i fibroblaste. IL-6 učestvuje u raznim fiziološkim procesima, kao što je aktivacija T-ćelija, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. Stoga se smatra da IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti kao što su bolesti zapaljenja, osteoporoza i neoplazije.

Farmakodinamska dejstva

U kliničkim studijama sa tocilizumabom, primećena su nagla smanjenja vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (SE), serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu sa dejstvom na reaktante akutne faze, lečenje tocilizumabom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita, u okvirima raspona normalnih vrednosti. Primećeno je povećanje vrednosti hemoglobina, jer tocilizumab smanjuje efekat kojim IL-6 podstiče proizvodnju hepcidina kako bi se povećala raspoloživost gvožđa. Kod pacijenata lečenih tocilizumabom, smanjene vrednosti CRP-a na one u normalnom rasponu uočene su već u toku druge nedelje, s tim da je smanjenje trajalo tokom čitavog perioda lečenja.

U GCA kliničkoj studiji WA28119, slično naglo smanjenje CRP i SE zabeleženo je uz blago povećanje prosečne koncentracije hemoglobina u eritrocitu. Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u dozama od 2 do 28 mg/kg intravenski i 81 do 162 mg supkutano, apsolutni broj neutrofila smanjio se na najmanju vrednost 2 do 5 dana nakon primene. Nakon toga se broj neutrofila povećao do početne vrednosti u zavisnosti od primenjene doze leka.

Pacijenti su pokazali uporedivo smanjenje apsolutnog broja neutrofila (u poređenju sa zdravim ispitanicima) nakon primene tocilizumaba (videti odeljak 4.8).

Supkutana primena Reumatoidni artritis Klinička efikasnost

Efikasnost supkutano primenjenog tocilizumaba u otklanjanju znakova i simptoma RA i radiografskog odgovora, procenjivan je u dve randomizovane, dvostruko slepe, kontrolisane, multicentrične studije. U ispitivanju I (SC-I), pacijenti su morali biti stariji od 18 godina i imati umeren do težak oblik aktivnog reumatoidnog artritisa dijagnostikovanog prema ACR kriterijumima, sa najmanje 4 osetljiva i 4 otečena zgloba na početku lečenja. Svi pacijenti su dodatno uzimali nebiološke antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti. U studiji II (SC-II), pacijenti su morali biti stariji od 18 godina i imali su umeren do težak oblik aktivnog reumatoidnog artritisa, dijagnostikovanog prema ACR kriterijumima, sa najmanje 8 osetljivih i 6 otečenih zglobova na početku lečenja.

Prevođenje sa doze 8 mg/kg intravenski jednom u 4 nedelje na dozu od 162 mg supkutano jednom nedeljno, menja izloženost pacijenta leku. Stepen izloženosti zavisi od telesne mase pacijenta (povećan kod pacijenata sa manjom telesnom masom i smanjen kod pacijenata sa povećanom telesnom masom) ali je klinički ishod isti kao i kod pacijenata lečenih intravenski.

Klinički odgovor

U studiji SC-I vršeno je ispitivanje pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu postigli odgovarajući klinički odgovor na postojeću antireumatsku terapiju, uključujući jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti, gde je približno 20% pacijenata prethodno imalo nezadovoljavajući odgovor na makar jedan inhibitor TNF. U studiji SC-I, 1262 pacijenta je randomizovano 1:1 da prima tocilizumab supkutano u dozi od 162 mg svake nedelje, ili tocilizumab intravenski u dozi od 8mg/kg svake četiri nedelje u kombinaciji sa nebiološkim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji bila je razlika u broju pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u 24. nedelji. Rezultati studije SC-I prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 2. ACR odgovori u studiji SC-I (% pacijenata) u 24. nedelji

SC-Ia
TCZ SC 162 mg svake nedelje + DMARD N=558 TCZ IV 8 mg/kg + DMARD N=537
ACR20 24. nedelja 69,4% 73,4%
Procenjena razlika (95% CI) -4,0 (-9,2; 1,2)
ACR50 24. nedelja 47,0% 48,6%
Procenjena razlika (95% CI) -1,8 (-7,5; 4,0)
ACR70 24. nedelja 24,0% 27,9%
Procenjena razlika (95% CI) -3,8 (-9,0; 1,3)

TCZ = tocilizumab

a = populacija po protokolu studije

DMARD = antireumatski lekovi koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD)

Pacijenti u studiji SC-I su na početku ispitivanja imali srednju vrednost indeksa aktivnosti bolesti (DAS28) (engl. disease activity score, DAS) 6,6 u grupi sa supkutanom primenom, odnosno 6,7 u grupi sa intravenskom primenom. U dvadesetčetvrtoj nedelji, uočeno je značajno smanjenje DAS28 u odnosu na početak ispitivanja (prosečno poboljšanje) od 3,5 kod supkutano i intravenski lečene grupe, a sličan broj pacijenata postigao je kliničku remisiju DAS28 (DAS28< 2,6), u supkutano lečenoj grupi (38,4%) i intravenski lečenoj grupi (36,9%).

Radiografski odgovor

IRadiografski odgovor supkutano primenjenog tocilizumaba procenjivan je u dvostruko slepoj, kontrolisanoj, multicentricnoj studiji kod pacijenata sa aktivnim RA (SC-II). Studija SC-II je obuhvatila pacijente sa umerenim do teškim aktivnim RA, koji nisu imali odgovarajući odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti, gde je približno 20% pacijenata u anamnezi imalo neadekvatan odgovor na najmanje jedan inhibitor TNF. Pacijenti su morali biti stariji od 18 godina i imati dijagnostikovan aktivan reumatoidni artritis prema ACR kriterijumima, sa najmanje 8 osetljivih i 6 otečenih zglobova na početku lečenja. U studiji SC-II, 656 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 na tocilizumab primenjivanog supkutano u dozi od 162 mg svake druge nedelje ili placebo, u kombinaciji sa nebiološkim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti.

U studiji SC-II, radiografski je procenjeno smanjenje strukturnih oštećenja zglobova i izraženo kao promena srednje vrednosti ukupnog rezultata na van der Heijde modifikovanoj Sharp-ovoj skali (eng. modified mean total Sharp score, mTSS) u odnosu na početnu vrednost. U 24. nedelji uočeno je smanjenje strukturnih oštećenja sa značajno manjom radiografskom progresijom kod pacijenata koji su supkutano primali tocilizumab, u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primila placebo (srednja vrednost mTSS od 0,62 prema 1,23; p= 0,0149 (van Elteren). Ovi rezultati su u skladu sa rezultatima dobijenim kod pacijenata kojima je tocilizumab primenjivan intravenski.

U ispitivanju SC-II, u 24. nedelji postignut je ACR20 kod 60,9%, ACR50 kod 39,8% i ACR70 kod 19,7% pacijenata lečenih supkutano primenjenim tocilizumabom svake druge nedelje, u odnosu na kontrolnu grupu koja je dobijala placebo, gde je postignut ACR20 kod 31,5%, ACR50 kod 12,3% i ACR70 kod 5,0% pacijenata. Pacijenti su na početku lečenja imali prosečan DAS28 od 6,7 u supkutano lečenoj grupi i 6,6 u placebom kontrolnoj grupi. U 24. nedelji, uočeno je značajno smanjenje DAS28 u odnosu na početak lečenja, od 3,1 u supkutano lečenoj i 1,7 u placebo grupi. DAS28 < 2,6 zabeležen je kod 32,0% u supkutano lečenoj i 4,0% u placebo grupi.

Zdravstveni ishodi i kvalitet života

U studiji SC-I, srednja vrednost smanjenja indeksa onesposobljenosti prema upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index-HAQ-DI) u odnosu na početnu vrednost do 24. nedelje bilo je 0,6 i u grupi sa supkutanom i intravenskom terapijom. Udeo pacijenata kod kojih je postignuto klinički značajno poboljšanje u vrednosti HAQ-DI u 24. nedelji (promena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početak terapije) bio je sličan kod grupe supkutano lečenih (65,2%) u odnosu na grupu intravenski lečenih (67,4%) pacijenata, sa procenjenom razlikom od -2,3% (95% CI -8,1; 3,4). Za SF-36, srednja vrednost promene za mentalnu komponentu u 24. nedelji poredeći je sa početkom terapije bila je 6,22 za supkutano lečenu grupu i 6,54 za intravenski lečenu grupu i slična za vrednost fizičke komponente, 9,49 za supkutano lečenu i 9,65 za intravenski lečenu grupu.

U studiji SC-II, prosečno smanjenje vrednosti HAQ-DI od početka do 24. nedelje terapije bilo je značajno veće kod pacijenata lečenih supkutanom primenom tocilizumaba svake druge nedelje (0,4) u poređenju s grupom pacijenata koja je dobijala placebo (0,3). Udeo pacijenata koji su postigli klinički značajno poboljšanje u HAQ-DI u 24. nedelji (promena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početak terapije) bio je veći kod grupe kojoj je primenjivan tocilizumab supkutano svake druge nedelje (58%) u poređenju sa kontrolnom grupom koja je dobijala placebo (46,8%). SF-36 (prosečna promena mentalne i fizičke komponente) bila je

značajno veća kod grupe lečene supkutanom primenom tocilizumaba (6,5 i 5,3) u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (3,8 i 2,9).

sJIA (Supkutana primena) Klinička efikasnost

Sprovedeno je 52-nedeljno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i bezbednosti leka (WA28118) kod pedijatrijskih pacijenata, sa sJIA, uzrasta od 1 do 17 godina, kako bi se odredila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba, kojom se postižu farmakokinetički/farmakodinamički i bezbednosni profili uporedivi sa odgovarajućim profilima kod intravenske primene.

Pacijenti koji su ispunjavali uslove za uključivanje u studiju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema telesnoj masi. Pacijenti telesne mase ≥ 30 kg (26 pacijenata) primali su dozu od 162 mg tocilizumaba svake nedelje, dok su pacijenti telesne mase manje od 30 kg (25 pacijenata) primali dozu od 162 mg tocilizumaba svakih 10 dana (8 pacijenata) ili svake 2 nedelje (17 pacijenata) tokom ukupno 52 nedelje. Od ovih 51 pacijenta, njih 26 (51%) nije bilo prethodno lečeno tocilizumabom, dok je njih 25 (49%) prethodno primalo tocilizumab intravenski nakon čega je na početku ispitivanja prebačeno na supkutanu formulaciju tocilizumaba.

Eksploratorni rezultati efikasnosti pokazali su da je supkutana formulacija tocilizumabapoboljšala sve eksploratorne parametre efikasnosti uključujući Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 kod pacijenata koji nisu bili prethodno lečeni tocilizumabom, i održala sve eksploratorne parametre efikasnosti kod pacijenata koji su prevedeni sa intravenske na supkutanu primenu tocilizumaba tokom celog perioda sprovođenja ispitivanja u obe grupe pacijenata sa različitom telesnoom masom (manje od 30 kg i ≥ 30 kg).

pJIA(Supkutana primena)

Sprovedeno je 52-nedeljno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i bezbednosti leka kod pedijatrijskih pacijenata sa pJIA, uzrasta od 1 do 17 godina, kako bi se odredila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba, kojom se postižu farmakokinetički/farmakodinamički i bezbednosni profili uporedivi sa odgovarajućim profilima kod intravenske primene.

Pacijenti koji su ispunjavali uslove za uključivanje u studiju primali su tocilizumab u dozi određenoj prema telesnoj masi. Pacijenti telesne mase ≥ 30 kg (25 pacijenata) primali su dozu od 162 mg tocilizumaba svake 2 nedelje, dok su pacijenti telesne mase manje od 30 kg (27 pacijenata) primali dozu od 162 mg tocilizumaba svake 3 nedelje, tokom ukupno 52 nedelje. Od ovih 52 pacijenta, njih 37 (71%) nije bilo prethodno lečeno tocilizumabom, dok je njih 15 (29%) prethodno primalo tocilizumab intravenski nakon čega je na početku ispitivanja prevedeno na supkutanu formulaciju.

Supkutanom primenom tocilizumaba u dozi od 162 mg svake 3 nedelje kod pacijenata telesne mase manje od 30 kg, odnosno 162 mg svake 2 nedelje kod pacijenta telesne mase ≥ 30 kg ostvareni su farmakokinetička izloženost i farmakodinamički odgovori koji obezbeđuju efikasnost i bezbednosni ishode slični onima koji su postignuti uz odobrene režime intravenske primene tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA.

Eksploratorni rezultati efikasnosti pokazali su da je supkutana formulacija tocilizumabapoboljšala medijanu vrednosti Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 kod pacijenata koji nisu bili prethodno lečeni tocilizumabom, odnosno održala medijanu vrednosti JADAS-71 kod pacijenata koji su prevedeni sa intravenske na supkutanu primenu tocilizumaba tokom celog perioda sprovođenja ispitivanja u obe grupe pacijenata sa različitom telesnom masom (manje od 30 kg i ≥ 30 kg)

GCA (Supkutana primena) Klinička efikasnost

Studija WA28119 je bila randomizovana, multicentrična, dvostruko slepa placebom kontrolisana studija superiornosti faze III sprovedena radi procene efikasnosti i bezbednosti tocilizumaba kod pacijenata sa GCA.

Dvesta pedeset jedan (251) pacijent sa novodijagnostikovanim ili relapsirajućim GCA bio je uključen i razvrstan u jednu od četiri terapijske grupe. Studija se sastojala od 52 nedelje slepog perioda (1. deo), koji je

nastavljen otvorenom ekstenzijom u trajanju od 104 nedelje (2. deo). Svrha 2. dela je bila da se opiše dugoročna bezbednost i održavanje efikasnosti nakon 52 nedelje terapije tocilizumabom, da se procene stopa relapsa i potrebe za nastavak terapije tocilizumabom nakon 52 nedelje lečenja, kao i da se stekne uvid u moguće dugoročne efekte tocilizumaba na smanjenje doze steroida.

Primena dve supkutane doze tocilizumaba (162 mg svake nedelje i 162 mg svake druge nedelje) je poređena sa dve različite placebo kontrolisane grupe randomizovane u odnosu 2:1:1:1.

Svi pacijenti su dobili, kao osnov terapije, glukokortikoid (prednizon). Svaka od grupa pacijenata lečenih tocilizumabom i jedna grupa pacijenata koji su primali placebo dobijala je prethodno određen režim smanjivanja doze prednizona tokom 26 nedelja, dok je druga grupa pacijenata koji su primali placebo dobijala prethodno određen režim smanjivanja doze prednizona tokom 52 nedelje, osmišljen tako da bude približan svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Dužina terapije glukokortikoidima tokom trijaže i pre nego što je primena tocilizumaba (ili primena placeba) bila započeta, bila je slična u sve 4 terapijske grupe. (videti tabelu 3).

Tabela 3. Dužina terapije kortikosteroidima tokom trijaže u studiji WA28119

Placebo + 26 nedelja smanjivanja doze prednizona N=50 Placebo + 52 nedelje smanjivanja doze prednizona N=51 Tocilizumab162mg SC nedeljno+ 26 nedelja smanjivanja doze prednizona N=100 Tocilizumab162 mg SC svake druge nedelje+ 26 nedelja smanjivanja doze prednizona N=49
Dužina (dani)
Srednja vrednost 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4)
Medijana 42,0 41,0 41,0 42,0
Min – Max 6 - 63 12 – 82 1 - 87 9 - 87

N- broj pacijenata

Primarni parametar praćenja efikasnosti koji je procenjivan odnosom pacijenata koji su postigli trajnu remisiju bez steroida u 52. nedelji terapijom tocilizumabom uz 26 nedelja smanjivanja doze prednizona u poređenju sa placebom uz 26 nedelja smanjivanja doze prednizona, je postignut (Tabela 4),

Ključni sekundarni cilj efikasnosti takođe zasnovan na odnosu pacijenata koji su postigli trajnu remisiju u

52. nedelji poredeći tocilizumab uz 26 nedelja smanjivanja doze prednizona sa placebom uz 52 nedelje smanjivanja doze prednizona, takođe je postignut (Tabela 4).

Primećena je statistički značajna superiornost terapijskog efekta u korist tocilizumaba u odnosu na placebo u postizanju trajne remisije bez steroida u 52. nedelji terapijom tocilizumabom uz 26 nedelja smanjivanja doze prednizona u poređenju sa placebom uz 26 nedelja smanjivanja doze prednizona i placebom uz 52 nedelje smanjivanja doze prednizona.

Procenat pacijenata koji postižu trajnu remisiju u 52. nedelji je prikazan u tabeli 4.

Sekundarni ciljevi

Procenom vremena do prvog pogoršanja GCA pokazan je značajno manji rizik od pojave pogoršanja u grupi sa supkutanom primenom tocilizumaba jednom nedeljno u poređenju sa placebom uz 26 nedelja smanjenja doze prednizona i placebom uz 52 nedelja smanjenja doze prednizona kao i u grupi sa supkutanom primenom tocilizumaba svake druge nedelje u poređenju sa placebom uz 26 nedelja prednizona (pri poređenju na nivou značaja od 0.01). Primenom supkutane nedeljne doze tocilizumaba pokazano je klinički značajno smanjenje rizika od pogoršanja u poređenju sa primenom placeba uz 26 nedelja prednizona kod pacijenata koji su uvedeni u ispitivanje sa relapsirajućim i novodijagnostikovanim GCA. (tabela 4).

Kumulativna doza glukokortikoida

Kumulativna doza prednizona u 52. nedelji bila je značajno manja u dve grupe koje su primale različite doze tocilizumaba u poređenju sa dve grupe koje su dobijale placebo (tabela 6). U zasebnoj analizi pacijenata koji su dobili prednizon, kao terapiju spašavanja, radi lečenja pogoršanja simptoma GCA tokom prve 52 nedelje, kumulativna doza prednizona je izrazito varirala. Medijana doze za pacijente koji su dobili terapiju spašavanja u grupi sa primenom tocilizumaba jednom nedeljno iznosila je 3129,75 mg, dok je u grupi sa primenom svake druge nedelje iznosila 3847 mg. Obe doze su značajno manje u odnosu na grupu u kojoj je primenjen placebo uz 26 nedelja smanjivanja doze prednizona, gde je iznosila 4023,5 mg, i grupu u kojoj je primenjen placebo uz 52 nedelje smanjivanja doze prednizona gde je iznosila 5389,5 mg.

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz studije WA28119

Placebo + 26 nedelja smanjivanja prednizona N=50 Placebo + 52 nedelje smanjivanja prednizona N=51 Tocilizumab 162mg SC nedeljno + 26 nedelja smanjivanja prednizona N=100 Tocilizumab 162 mg SC svake druge nedelje + 26 nedelja smanjivanja prednizona N=49
Primarni cilj
****Trajna remisija (Tocilizumab grupe u odnosu na grupu Placebo+26)
Oni koji su odgovorili na terapiju u 52. nedelji, 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
n (%)
Neusklađena razlika u odnosima N/A N/A 42%* 39,06%*
(99,5% CI) (18.00, 66.00) (12,46 , 65,66)
Ključni sekundarni cilj
Trajna remisija (Tocilizumab grupe u odnosu na grupu Placebo+52) Oni koji su odgovorili na terapiju u 52. nedelji, 7 (14%) n (%) Neusklađena razlika u odnosima N/A (99.5% CI) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
N/A 38,35%* 35,41%**
(17,89 , 58,81) (10,41 ,60,41)
Ostali sekundarni ciljevi
Vreme do prvog pogoršanja simptoma GCA ¹ (Tocilizumab N/A grupa u odnos na grupu Placebo+26) HR (99% CI) N/A Vreme do prvog pogoršanja simptoma GCA ¹ (Tocilizumab grupa vs Placebo+52) HR (99% CI) Vreme do prvog pogoršanja simptoma GCA ¹ (Pacijenti sa N/A relapsom; Tocilizumab grupa u odnosu na grupu Placebo +26) HR (99% CI) Vreme do prvog pogoršanja simptoma GCA ¹ (Pacijenti sa relapsom; Tocilizumab grupa u odnosu na grupu Placebo + N/A 52) HR (99% CI) Vreme do prvog pogoršanja simptoma GCA ¹ (Pacijenti sa N/A novodijagnostikovanom bolešću; Tocilizumab grupa u odnosu na grupu Placebo +26) HR (99% CI) Vreme do prvog pogoršanja GCA simptoma¹ (Pacijenti sa N/A novodijagnostikovanom bolešću; Tocilizumab grupa u odnosu na grupu Placebo + 52) HR (99% CI) Kumulativna doza glukokortikoida (mg) medijana u 52. nedelji (Tocilizumab grupa u 3296,00 odnosu na grupu Placebo+262) medijana u 52. nedelji (Tocilizumab grupa u N/A odnosu na grupu Placebo +522) N/A 0,23* 0,28**
(0,11; 0.46) (0,12; 0,66)
N/A 0,39** 0,48
(0,18; 0,82) (0,20; 1,16)
N/A 0,23*** (0,09; 0,61) 0,42 (0,14; 1,28)
N/A 0,36 0,67
(0,13; 1,00) (0,21; 2,10)
N/A 0,25*** (0,09; 0,70) 0,20*** (0,05; 0,76)
0,44 0,35
N/A (0,14; 1,32) (0,09; 1,42)
N/A 1862,00* 1862,00*
3817,50 1862,00* 1862,00*
Istraživački Ciljevi
Godišnja stopa relapsa, 52. nedelja§ Srednja vrednost(SD) 1,74 (2,18) 1,30 0,41 0,67
(1,84) (0,78) (1,10)
* p<0.0001 ** p<0.005 (prag za značaj za primarne i ključne sekundarne testove superiornosti) *** Deskriptivna p vrednost <0.005 **** Pogoršanje simptoma: vraćanje znakova i simptoma GCA i/ili SE (Sedimentacija eritrocita) ≥30 mm/h – Povećanje u potrebnoj dozi prednizona Remisija: odsustvo pogoršanja simptoma i normalizacija vrednosti CRP Trajna remisija: remisija od 12. nedelje do 52. nedelje – Pacijenti se moraju pridržavati definisanog protokola smanjivanja doze prednizona

¹ analiza vremena (u danima) između kliničke remisije i prvog pogoršanja simptoma bolesti

2 p-vrednosti određene su korišćenjem Van Elteren analize za neparametarske podatke

§ statističke analize nisu izvedene

N/A= Nije primenljivo (engl. Not applicable) HR = Hazard ratio

CI = Interval Pouzdanosti (engl. Confidence Interval)

N- broj pacijenata

Ishodi kvaliteta života

U WA28119 studiji, SF-36 rezultati su odvojeni na zbirni rezultat fizičke i mentalne komponente (engl. physical component summary, PCS; mental component summary, MCS). Srednja promena PCS od početne vrednosti do 52. nedelje bila je veća (pokazujući više poboljšanja) u grupi u kojoj je primenjivan tocilizumab svake nedelje i iznosila je 4,10, odnosno u grupi u kojoj je primenjivan tocilizumab jednom u dve nedelje i iznosila je 2,76, u odnosu na dve placebo grupe (placebo uz 26 nedelja iznosila je -0,28, dok je u placebo uz

56 nedelja iznosila -1,49). Međutim samo poređenjem između grupe u kojoj je primenjivan tocilizumabjednom nedeljno uz 26 nedelja smanjivanja doze prednizona i grupe u kojoj je primenjivan placebo uz 52 nedelje smanjivanja doze prednizona (5,59, 99%CI: 8,6; 10,32) pokazana je statistički značajna razlika (p=0,0024). Za MCS, srednja promena od početne vrednosti do 52. nedelje kako za grupe sa primenom tocilizumaba jednom nedeljno (7,28), tako za primenu jednom u dve nedelje (6,12) bili je veća nego u grupi sa primenom placeba uz 52 nedelje smanjivanja doze prednizona (2,84) (iako razlike nisu bile statistički značajne (p=0,0252 za primenu jednom nedeljno, p=0,1468 za primenu jednom u dve nedelje) i slično u grupi sa primenom placeba uz 26 nedelje smanjivanja doze prednizona (6,67).

Globalna procena aktivnosti bolesti pacijenta (eng. Patient’s Global Assessment of disease activity) je bila procenjena na 0-100 mm po Vizuelno Analognoj Skali (VAS). Srednja promena u globalnom VAS pacijenata od početne vrednosti do 52. nedelje bila je manja (pokazujući veliko poboljšanje) u grupama u kojima su primenjivane doze tocilizumaba jednom nedeljeno (-19,0), i jednom u dve nedelje (-25,3), u odnosu na grupe u kojima je primenjivan placebo uz 26 nedelje (-3,4), i placebo uz 52 nedelje (-7,2), iako je samo kod primene tocilizumaba jednom u dve nedelje uz 26 nedelje smanjivanja doze prednizona pokazana statistički značajnu razlika u poređenju sa placebom [placebo uz 26 nedelje smanjivanja p=0,0059 i placebo uz 52 nedelje smanjivanja p=0,0081].

Promene FACIT-Fatigue rezultata od početne vrednosti do 52. nedelje izračunate su za sve grupe. Srednja promena rezultata bila je za nedeljnu primenu tocilizumaba uz 26 nedelja 5,61 [10,115], za primenu tocilizumaba svake druge nedelje uz 26 nedelja 1,81 [8,836], za primenu placeba uz 26 nedelja 0,26 [10,702]

i za primenu placeba uz 52 nedelje -1,63 [6,753].

Promena u EQ5D rezultatima od početne vrednosti do 52. nedelje za primenu tocilizumaba jednom nedeljno uz 26 nedelja bila je 0,10 [0,198], za primenu tocilizumaba svake druge nedelje uz 26 nedelja bila je 0,05 [0,215], za placebo plus 26 nedelja bila je 0,07 [0,293], dok je za primenu placeba uz 52 nedelje bila -0,02 [0,159].

Veći rezultati označavaju poboljšanje kako u FACIT-Fatigue, tako i u EQ5D.

Intravenska upotreba Reumatoidni artritis Klinička efikasnost

Efikasnost tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA procenjena je u pet randomizovanih dvostruko slepih, multicentričnih studija. Studije I-V obuhvatile su pacijente starosti ≥ 18 godina koji su imali akutni RA dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American

College of Rheumatology – ACR) i koji su imali najmanje osam osetljivih i šest otečenih zglobova na početku lečenja.

U studiji I, tocilizumab je primenjivan intravenski svake četiri nedelje kao monoterapija. U studijama II, III i V, tocilizumab je primenjivan intravenski svake četiri nedelje u kombinaciji sa metotreksatom i poređen s placebom i metotreksatom. U studiji IV, tocilizumab je primenjivan intravenski svake četiri nedelje u kombinaciji sa drugim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti i poređen se s placebom i drugim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti. Primarni parametar efikasnosti u svakom od 5 pojedinačnih ispitivanja bio je broj pacijenata kod kojih je postignut ACR 20 odgovor u 24. nedelji.

Studija I uključila je analizu 673 pacijenta koji nisu bili lečeni metotreksatom tokom šest meseci pre randomizacije i koji nisu prekinuli prethodno lečenje metotreksatom zbog klinički značajnih toksičnih efekata ili izostanka terapijskog odgovora. Većina pacijenata (67%) nikada ranije nije primala metotreksat. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba primenjivane su svake četiri nedelje kao monoterapija. Uporednu grupu činili su pacijenti koji su nedeljno primali metotreksat (doza titrirana u rasponu od 7.5 mg do maksimalno 20 mg nedeljno tokom perioda od osam nedelja).

Studija II, u trajanju od dve godine sa planiranim analizama u 24, 52. i 104. nedelji, obuhvatila je 1196 pacijenata sa neadekvatnim kliničkim odgovorom na metotreksat. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba primenjivane su na svake četiri nedelje koristeći „slepu“ metodu tokom 52 nedelje u kombinaciji sa stabilnom terapijom metotreksatom (10 mg do 25 mg nedeljno). Nakon 52. nedelje, u otvorenoj fazi ispitivanja, svi pacijenti su mogli da dobiju tocilizumab 8 mg/kg. Od pacijenata koji su završili ispitivanje i koji su prvobitno randomizovani za placebo plus metotreksat, 86% primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8mg/kg. Primarni cilj u 24. nedelji bio je procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor. Ostali primarni ciljevi u 52. i 104. nedelji studije bili su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje telesne funkcije.

Studijom III obuhvaćeno je 623 pacijenta sa neadekvatnim kliničkim odgovorom na metotreksat. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba primenjivane su svake četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnom dozom metotreksata (10 mg do 25 mg nedeljno).

Studijom IV obuhvaćeno je 1220 pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na njihovu postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti. Doze od 8mg/kg tocilizumaba ili placeba primenjivane su na svake četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnom terapijom antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti.

Studijom V obuhvaćeno je 499 pacijenata sa neadekvatnim kliničkim odgovorom ili nepodnošenjem jednog ili više antagonista TNF. Lečenje antagonistima TNF prekinuto je pre randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davane su na svake četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnom dozom metotreksata (10 mg do 25 mg nedeljno).

Klinički odgovor

U svim ispitivanjima pacijenti lečeni tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg imali su statistički značajno veće stope odgovora prema kriterijumima ACR 20, 50 i 70 nakon 6 meseci u poređenju sa kontrolnom grupom (Tabela 5). U studiji i pokazana je superiornost tocilizumaba u dozi od 8mg/kg u poređenju sa aktivnim komparatorom metotreksatom.

Efekat terapije bio je sličan kod svih pacijenata nezavisno od statusa reumatoidnog faktora, godina starosti, pola, rase, broja prethodnih lečenja ili statusa bolesti. Odgovor na lečenje nastupio je vrlo brzo (već u 2. nedelji), a veličina odgovora nastavlja da se poboljšava sa trajanjem lečenja. Kontinuirani odgovori nastavljenii su tokom više od 3 godine u otvorenim produženjima studija I-V.

Kod pacijenata lečenih tocilizumabomu dozi od 8 mg/kg, zabeležena su značajna poboljšanja u svakoj pojedinačnoj komponenti odgovora prema ACR kriterijumima, uključujući: broj osetljivih i otečenih zglobova; procenu opšteg zdravstvenog statusa od strane pacijenta i lekara; indeks onesposobljenosti (engl.

disability index scores); procenu bola i vrednost CRP-a u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat ili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti u svim ispitivanjima.

Pacijenti u studijama I – V imali su srednju vrednost skora aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28) 6,5 do 6,8 na početku ispitivanja. Značajno smanjene vrednosti DAS28 u odnosu na početnu (prosečno poboljšanje) od 3,1 do 3,4 zabeleženo je kod pacijenata lečenih tocilizumabom za razliku od kontrolnih ispitanika (1,3-2,1). Procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28

< 2,6) bio je značajno veći u grupi koja je primala tocilizumab (28–34%) nego u kontrolnoj grupi 1–12 % nakon 24 nedelje. U studiji II, 65% pacijenata postiglo je DAS28 < 2,6 u 104. nedelji u poređenju sa 48% pacijenata u 52. nedelji i 33% pacijenata u 24. nedelji.

U objedinjenoj analizi studija II, III i IV, procenat pacijenata koji su postigli odgovor prema kriterijumima ACR 20, 50 i 70 bio je značajno veći (59% u poređenju sa 50%, 37% u poređenju sa 27%, 18% u poređenju sa 11%, po studijama) u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8mg/kg zajedno sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti nego u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 4mg/kg zajedno sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti (p< 0,03). Slično tome, procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći (31% prema 16%) kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti nego kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi 4 mg/kg zajedno sa antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti (p< 0,0001).

Tabela 5. ACR odgovori u placebo/metotreksat/antireumatski lekovi koji menjaju tok bolesti kontrolisanim studijama (% pacijenata)

Studija I AMBITION Studija II LITHE Studija III OPTION Studija IV TOWARD Studija V RADIATE
N E D E LJ A TCZ 8 mg/ kg MTX TCZ 8 mg/ kg + MTX PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + DMARD PBO + DMARD TCZ 8 mg/kg + MTX PBO + MTX
N = 286 N = 284 N = 398 N = 393 N = 205 N = 204 N = 803 N = 413 N = 170 N = 158
ACR 20
24 70%** * 52% 56%** * 27% 59%** * 26% 61%*** 24% 50%** * 10%
52 56%** * 25%
ACR 50
24 44%** 33% 32%** * 10% 44%** * 11% 38%*** 9% 29%** * 4%
52 36%** * 10%
ACR 70
24 28%** 15% 13%** * 2% 22%** * 2% 21%*** 3% 12%** 1%
52 20%** 4% *

TCZ - Tocilizumab

MTX - Metotreksat

PBO - Placebo

DMARD - Antireumatski lek koji menja tok bolesti(engl. disease modifyng anti-rheumatic drug)

** - p< 0,01, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

*** - p< 0,0001, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

Značajan klinički odgovor

Nakon 2 godine lečenja tocilizumabom u kombinaciji sa metotreksatom, 14% pacijenata postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 nedelje i duže).

Radiografskii odgovor

U studiji II, kod pacijenata sa neadekvatnom reakcijom na metotreksat radiografski je procenjena inhibicija strukturnih oštećenja zglobova i izražena kao promena u izmenjenomrezultatu prema Sharp-ovoj skali i njenim komponentama, promena stepena erozije i stepena suženja zglobnog prostora. Inhibicija strukturnih oštećenja zglobova ogledala se u značajno manjoj radiografskoj progresiji bolesti kod pacijenata koji su primali tocilizumab nego kod kontrolnih pacijenata (Tabela 6).

U otvorenoj produženju studije II inhibicija napredovanja strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji se leče tocilizumabom u kombinaciji sa metotreksatom nastavljena je u drugoj godini lečenja. Srednja promena ukupnog rezultata po Sharp-Genant-ovoj skali u 104. nedelji u odnosu na početnu vrednost bila je znatno manja kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala tocilizumab 8 mg/kg u kombinaciji sa metotreksatom (p<0,0001), u poređenju sa pacijentima koji su randomizovani u grupu koja je primala placebo i metotreksat.

Tabela 6. Radiografski utvrđene prosečne promene tokom 52 nedelje u Studiji II

PBO + MTX (+ TCZ od 24. nedelje) N = 393 TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398
Ukupan rezultat prema Sharp-Genant-ovoj skali 1,13 0,29*
Stepen erozije 0,71 0,17*
Stepen suženja zglobnog prostora 0,42 0,12**

PBO - Placebo

MTX - Metotreksat

TCZ - Tocilizumab

* - p≤ 0,0001, TCZ prema PBO + MTX

** - p< 0,005, TCZ prema PBO + MTX N- broj pacijenata

Nakon jednogodišnjeg lečenja tocilizumabom u kombinaciji sa metotreksatom, kod 85% pacijenata (n=348) nije došlo do napredovanja strukturnog oštećenja zglobova, kao što je definisano promenom ukupnog rezultata po Sharp skali od nula ili manje od nule, u poređenju sa 67% pacijenata lečenih placebom u kombinaciji sa metotreksatom (n=290) (p ≤ 0,001). Efekat je održan i nakon dve godine lečenja (83%; n=353). Kod devedeset tri posto (93%; n=271) pacijenata nije došlo do napredovanja bolesti između 52. i

104. nedelje.

Zdravstveni ishodi i kvalitet života

Pacijenti lečeni tocilizumabom prijavili su da je došlo do poboljšanja u svim ishodima koje su pratili (Upitnik o zdravstvenom stanju s indeksom onesposobljenosti; engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI), kratak oblik “upitnika - 36” (engl. Short form-36) i Procena funkcionalnog statusa lečenja hronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Kod pacijenata lečenih tocilizumabom u poređenju sa pacijentima lečenim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti, zabeleženo je statistički značajno poboljšanje u rezultatu HAQ-DI. Tokom otvorene faze studije II poboljšanje fizičke funkcije trajalo je do 2 godine. U 52. nedelji, srednja promena HAQ-DI bila je -0,58 u grupi koja je primala tocilizumab 8 mg/kg u kombinaciji sa metotreksatom u poređenju sa -0,39 u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa metotreksatom. Srednja promena HAQ-DI nastavljena je u 104. nedelji u grupi koja je primala tocilizumab 8 mg/kg u kombinaciji sa metotreksatom (-0,61).

Vrednosti hemoglobina

Statistički značajno poboljšanje u vrednostima hemoglobina uočeno je kod pacijenata lečenih tocilizumabom u poređenju sa pacijentima lečenim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti (p< 0,0001) u 24.

nedelji. Prosečna vrednost hemoglobina povećala se u 2. nedelji i ostala je u okviru raspona normalnih vrednosti sve do 24. nedelje.

Tocilizumab u poređenju sa adalimumabom u monoterapiji

Studija VI (WA19924), dvostruko slepa studija koja je trajala 24 nedelje i poredila monoterapiju tocilizumabom sa monoterapijom adalimumabom, obuhvatala je 326 pacijenata sa RA koji nisu podnosili metotreksat ili kod kojih nastavak terapije metotreksatom nije bio prikladan (uključujući i pacijente koji nisu adekvatno odgovorili na metotreksat). Pacijenti iz grupe koja je primala tocilizumab dobijali su intravensku

(IV) infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) na svake 4 nedelje (q4w) i supkutanu (SC) injekciju placeba na svake 2 nedelje (q2w). Pacijenti iz grupe koja je primala adalimumab dobijali su supkutanu injekciju adalimumaba (40 mg) na svake 2 nedelje i intravensku infuziju placeba na svake 4 nedelje.

Pokazan je statistički značajno bolji terapijski efekat tocilizumaba u poređenju sa adalimumabom u kontroli aktivnosti bolesti, od početka terapije do 24. nedelje, za promenu DAS28 kao primarnog cilja, i za sve sekundarne ciljeve studije (Tabela 7.).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti studije VI (WA19924)

ADA + Placebo TCZ + Placebo (IV) (SC) N = 162 N = 163 p-vrednost(a)
Primarni parametar efikasnosti – Prosečna stopa promene od početka lečenja do 24. nedelje
DAS28 (srednja promena) -1,8 -3,3
Razlika u srednjoj promeni -1,5 (-1,8; -1,1) <0,0001
(95% CI)
Sekundarni parametar efikasnosti – Procenat odgovora u 24. nedelji (b)
DAS28 < 2,6; n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) <0,0001
DAS28 ≤ 3,2; n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) <0,0001
ACR20 odgovor, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038
ACR50 odgovor, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002
ACR70 odgovor, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023

ap vrednost je prilagođena za mestou javljanja i trajanje RA za sve parametre efikasnosti i dodatno, za početnu vrednost za sve trajne parametre efikasnosti.

b Bez odgovora –korišćeno za podatke koji nedostaju. Multiplicitet kontrolisan korišćenjem Bonferroni- Holm-ovem procedure

Opšti klinički profil neželjenih događaja bio je sličan između tocilizumaba i adalimumaba. Udeo pacijenata sa ozbiljnim neželjenim reakcijama bilo je ujednačen u ispitivanim grupama (za tocilizumaba 11,7% prema adalimumabu 9,9%). Vrste neželjenih reakcija na lek pri primeni tocilizumaba bile su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom tocilizumaba, a neželjene reakcije su prijavljivane sličnom učestalošću kao reakcije navedene u Tabeli 1. Veća incidenca infekcija i infestacija prijavljena je kod tocilizumaba (48 % prema 42

%), bez razlike u učestalosti ozbiljnih infekcija (3,1%). U oba ispitivanja utvrđen je isti obrazac promena laboratorijskih bezbednosnih parametara (smanjenje broja neutrofila i trombocita, povećanje vrednosti ALT , AST i lipida), međutim, obim promena i učestalost naznačenih odstupanja bio je veći kod tocilizumaba u poređenju sa adalimumabom. Kod četiri (2,5 %) pacijenta u grupi koja je primala tocilizumab i kod dva (1,2

%) pacijenta u grupi koja je primala adalimumab, javilo se smanjenje broja neutrofila CTC stepena 3 ili 4 (engl. Common toxicity Criteria - CTC). Kod jedanaest (6,8 %) pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab i kod pet (3,1%) pacijenata u grupi koja je primala adalimumab, javile su se povećane vrednosti ALT, CTC stepena 2 ili više. Prosečno povećanje vrednosti LDL od početka terapije bilo je 0,64 mmol/L (25 mg/dL) kod pacijenata koji su primali tocilizumab i 0,19 mmol/L (7 mg/dL) kod pacijenata koji su primali

adalimumab. Bezbednost primene tocilizumaba bila je u skladu sa već poznatim bezbednosnim profilom za tocilizumab i nisu primećene nove ili neočekivane neželjene reakcije na lek (videti Tabelu 1).

Farmakokinetika

Farmakokinetika tocilizumaba je opisana nelinearnom eliminacijom koja podrazumeva kombinaciju linearnog klirensa i Michaelis-Menten-ove eliminacije. Nelinearni deo eliminacije tocilizumaba dovodi do povećane izloženosti koja je više nego dozno proporcionalna. Farmakokinetički parametri tocilizumaba se ne menjaju tokom vremena. Usled zavisnosti serumske koncentracije tocilizumaba od ukupnog klirensa, poluvreme eliminacije tocilizumaba takođe zavisi od koncentracije i varira u zavisnosti od vrednosti serumske koncetracije. Analize populacione farmakokinetike u bilo kojoj do sad ispitanoj populaciji pacijenata ne ukazuju na vezu između očiglednog klirensa i prisustva antitela na lek.

RA Intravenska primena

Farmakokinetika tocilizumaba određena je populacionom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja je obuhvatila 3552 osobe obolele od RA koje su lečene infuzijom tocilizumabau trajanju od jednog sata, u dozi od 4 ili 8 mg/kg svake 4 nedelje tokom perioda od 24 nedelje, ili u dozi od 162 mg tocilizumaba, primenjenog supkutano jednom nedeljno ili svake druge nedelje, tokom perioda od 24 nedelje.

Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba koja je primenjivana svake 4 nedelje određivani su sledeći parametri (predviđena srednja vrednost ± SD): površina ispod krive (PIK) tokom stanja ravnoteže

=38000 ± 13000 sat•mikrogram/mL, najniža koncentracija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mikrogram/mL i maksimalna koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 mikrogram/mL. Koeficijent akumulacije za PIK iznosio je samo 1,32 a za Cmax je iznosio 1,09. Koeficijent akumulacije bio je veći za Cmin (2,49), što se i očekivalo imajući u vidu doprinos nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje ravnoteže je postignuto prvom primenom za Cmax i nakon 8 i 20 nedelja za PIK odnosno Cmin. PIK tocilizumaba, Cmin i Cmax povećavali su se sa povećanjem telesne mase. Kod telesne mase ≥ 100 kg, predviđene srednje vrednosti (± SD) PIK, Cmin i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50000 ± 16800 mikrogram•sat/mL, 24,4 ± 17,5 mikrogram/mL i 226 ± 50,3 mikrogram/mL, redom, što je veće od srednjih vrednosti izloženosti za populaciju pacijenata (tj. sve telesne mase), kao što je prethodno navedeno. Kriva doza-odgovor za tocilizumab poravnava se pri većoj izloženosti, što ima za rezultat smanjeno povećanje efikasnosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba, tako da klinički značajna povećanja efikasnosti nisu zabeležena kod pacijenata lečenih sa više od 800 mg tocilizumaba. Imajući to u vidu, ne preporučuje se primena doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije iznosio je 3,72 L, dok je periferni volumen distribucije iznosio 3,35 L, što je imalo za rezultat volumen distribucije od 7,07 L u stanju ravnoteže.

Eliminacija

Nakon intravenske primene, tocilizumaba se eliminiše iz krvotoka u dve faze. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens je procenjivan kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 9,5 mL/sat. Nelinearni klirens zavisan od koncentracije, igra glavnu ulogu kod malih koncentracija tocilizumaba. Jednom kada je postignuta saturacija puta nelinearnog klirensa, što se događa pri većim koncentracijama tocilizumaba, klirens je uglavnom determinisan linearnim klirensom.

Poluvreme eliminacije (t1/2) tocilizumaba bilo je zavisno od koncentracije. U stanju ravnoteže postignutom primenom doze od 8 mg/kg svake 4 nedelje, efektivno poluvreme eliminacije (t1/2) se smanjilo sa smanjenjem koncentracije tokom doznog intervala od 18 do 6 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se menjali tokom vremena. Za doze od 4 i 8 mg/kg svake četiri nedelje uočeno je povećanje vrednosti PIK i Cmin koje je bilo više nego dozno zavisno. Cmax se

povećala proporcionalno dozi. U stanju ravnoteže, očekivane vrednosti PIK i Cmin bile su 3,2 odnosno 30 puta veće pri dozi od 8 mg/kg u poređenju sa dozom od 4 mg/kg .

Supkutana upotreba

Farmakokinetika tocilizumaba utvrđena je populacionom farmakokinetičkom analizom podataka dobijenih od 3552 pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih supkutanom primenom doze od 162 mg tocilizumaba svake nedelje, supkutanom primenom doze od 162 mg tocilizumaba svake druge nedelje i intravenskom primenom 4 ili 8 mg/kg svake četiri nedelje tokom 24 nedelje.

Farmakokinetski parametri tocilizumaba nisu se menjali tokom vremena. Za dozu od 162 mg nedeljno, očekivane srednje vrednosti (±SD) u ravnotežnom stanju PIK1 nedelja, Cmin i Cmax tocilizumaba su bile 7970 ± 3432 mikrogram•sat/mL, 43,0 ± 19,8 mikrogram/mL i 49,8 ± 21,0 mikrogram/mL, istim redosledom. Koeficijenti akumulacije za PIK, Cmin i Cmax bili su 6,32; 6,30 i 5,27, istim redosledom. Ravnotežno stanje za PIK, Cmin i Cmax je postignuto nakon 12 nedelja.

Za dozu od 162 mg primenjenu svake druge nedelje, očekivane srednje vrednosti (±SD) u ravnotežnom stanju PIK2 nedelje, Cmin i Cmax tocilizumaba bile su 3430 ± 2660 mikrogram•sat/mL, 5,7 ± 6,8 mikrogram/mL i 13,2 ± 8,8 mikrogram/mL, istim redosledom. Pokazatelji uvećenja za PIK, Cmin, i Cmax bili su 2,67; 6,02 i 2,12, istim redosledom. Ravnotežno stanje je postignuto nakon 12 nedelja za PIK i Cmin, a nakon 10 nedelja za Cmax.

Resorpcija

Nakon supkutano primenjene doze kod pacijenata sa RA, vreme postizanja najvećih koncentracija tocilizumaba u serumu tmax bilo je 2,8 dana. Bioraspoloživost za supkutanu formulaciju iznosila je 79%.

Eliminacija

Pri supkutanoj primeni, efektivno poluvreme eliminacije t1/2 iznosi najviše 13 dana pri primeni doze od 162 mg svake nedelje i 5 dana pri dozi od 162 mg svake druge nedelje kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u stanju ravnoteže.

sJIA Supkutana primena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA opisana je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 140 pacijenata lečenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 12 mg/kg svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svake nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svakih 10 dana ili svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg).

Dostupni su ograničeni podaci o izloženosti nakon primene supkutane formulacije tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA, uzrasta ispod 2 godine i telesne mase manje od 10 kg.

Pacijenti sa sJIA moraju imati telesnu masu najmanje 10 kg kada primaju tocilizumab supkutano. (videti odeljak 4.2)

Tabela 8. Predviđena srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon supkutane primene kod pacijenta sa sJIA

Farmakokinetički parametri tocilizumaba 162 mg svake nedelje telesna masa≥ 30 kg 162 mg svake 2 nedelje Telesna masa manja od 30 kg
Cmax (mikrogram/mL) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6
Cmin (mikrogram/mL) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3
Cprosečno (mikrogram/mL) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2
Akumulacija pri Cmax 3,66 1,88
Akumulacija pri Cmin 4,39 3,21
Akumulacija pri Cprosečno AUCτ * 4,28 2,27

*τ = 1 nedelja ili 2 nedelje za dva supkutana režima

Nakon supkutane primene leka kod približno 90% pacijenata stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do

12. nedelje supkutane primene doze od 162 mg i u režimu svake nedelje i u režimu primene svake 2 nedelje.

Resorpcija

Nakon supkutano primenjene doze kod pacijenata sa sJIA, poluvreme resorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod pacijenata sa sJIA iznosila 95%.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa sJIA, centralni volumen distribucije iznosio je 1,87 L, periferni volumen distribucije 2,14 L, što čini volumen distribucije od 4,01 L u stanju ravnoteže.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens je procenjivan kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 5,7 mL/sat kod pedijatrijskih pacijenata sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom. Nakon supkutane primene efektivno poluvreme eliminacije tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA iznosi do 14 dana za oba režima supkutane primene doze od 162 mg svake nedelje odnosno svake dve nedelje tokom intervala doziranja u stanju ravnoteže.

pJIA Supkutana primena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA opisana je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 237 pacijenata lečenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svake 4 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 10 mg/kg svake 4 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), ili supkutanom dozom od 162 mg svake 3 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg).

Tabela 9. Predviđena srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon supkutane primene kod pacijenta sa pJIA

Farmakokinetički parametri tocilizumaba 162 mg svake 2 nedelje telesna masa ≥ 30 kg 162 mg svake 3 nedelje telesna masa manja od 30 kg
Cmax (mikrogram/mL) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1
Cmin (mikrogram/mL) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9
Cprosečno (mikrogram/mL) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
Akumulacija pri Cmax 1,72 1,32
Akumulacija pri Cmin 3,58 2,08
Akumulacija pri Cprosečno ili AUCτ * 2,04 1,46

*τ = 2 ili 3 nedelje za dva supkutana režima

Nakon intravenske primene leka kod približno 90% pacijenata stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do

12. nedelje uz dozu od 10 mg/kg (telesna masa (TM) < 30 kg), odnosno do 16. nedelje uz dozu od 8 mg/kg (TM ≥ 30 kg). Nakon supkutane primene leka kod približno 90% pacijenata stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. nedelje i uz režim supkutane primene doze od 162 mg svake 2 nedelje i uz režim primene svake 3 nedelje.

Resorpcija

Nakon supkutano primenjene doze kod pacijenata sa pJIA, poluvreme resorpcije iznosilo je približno 2 dana, dok je bioraspoloživost supkutane formulacije kod pacijenata sa pJIA iznosila 96%.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa pJIA, centralni volumen distribucije iznosio je 1,97 L, periferni volumen distribucije 2,03 L, što čini volumen distribucije od 4,0 L u stanju ravnoteže.

Eliminacija

Populaciona farmakokinetička analiza podataka za pacijente sa pJIA pokazala je uticaj veličine tela na linearni klirens, zbog čega bi trebalo razmotriti doziranje na osnovu telesne mase (videti Tabelu 9).

Nakon supkutane primene efektivno poluvreme eliminacije tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA iznosi do 10 dana za pacijente telesne mase < 30 kg (162 mg supkutano svake 3 nedelje) i do 7 dana za pacijente telesne mase ≥ 30 kg (162 mg supkutano svake 2 nedelje) tokom intervala doziranja u stanju ravnoteže. Nakon intravenske primene, tocilizumab se eliminiše iz krvotoka u dve faze. Ukupan klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens ocenjivao se kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 6,25 mL/sat. Nelinearni klirens zavisan od koncentracije igra veliku ulogu pri malim koncentracijama tocilizumab. Kad nastupi zasićenje nelinearnog puta klirensa, što se događa pri većim koncentracijama tocilizumaba, onda je klirens uglavnom određen linearnim klirensom.

GCA Supkutana primena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa GCA je određena korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modela iz analize skupa podataka prikupljenih od 149 pacijenata sa GCA lečenih sa 162 mg supkutanom formulacijom jednom nedeljno ili 162 mg supkutanom formulacijom svake druge nedelje. Razvijen model je imao istu strukturu farmakokinetičkog populacionog modela razvijenog ranije na osnovu podataka od pacijenata sa RA (videti tabelu 10).

Tabela 10. Predviđene srednje vrednosti ± SD farmakokinetičkih (FK) parametarai u stanju ravnoteže nakon supkutanog doziranja u GCA

Supkutana
Tocilizumab FK Parametri 162 mg svake druge nedelje 162 mg jednom nedeljno
Cmax (mikorg/mL) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4
Cmin (mikrograma/mL) 11,1 ± 10,3 68,1± 29,5
Cprosečna(mikrograma/mL) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1
Koeficijent akumulacije pri Cmax 2,18 8,88
Koeficijent akumulacije pri Cmin 5,61 9,59
Koeficijent akumulacije pri Cprosečna ili PIKτ 2,81 10,91

Profil u stanju ravnoteže nakon primene tocilizumaba jednom nedeljno je bio skoro nepromenjen, sa vrlo malo fluktuacija između najmanjih i maksimalnih vrednosti, dok su postojale značajne fluktuacije kod doziranja tocilizumaba jednom u dve nedelje. Kod približno 90% pacijenata stanje ravnoteže (PIK) dostignuto je do 14. nedelje u grupi u kojoj je primenjivan lek jednom u dve nedelje, i do 17. nedelje u grupi u kojoj je primenjivan lek jednom nedeljno.

Na osnovu trenutnih karakterizacija FK, najmanje koncentracije tocilizumaba tokom vremena u stanju ravnoteže bile su 50% veće u ovoj populaciji u poređenju sa prosečnim koncentracijama u velikim bazama podataka iz populacije sa RA. Ove razlike se javljaju usled nepoznatih razloga, Razlike u FK nisu praćene znatnim razlikama u farmakodinamičkim parametrima tako da je klinički značaj nepoznat.

Kod pacijenata sa GCA, veća izloženost je primećena kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Za režim doziranja 162 mg svake nedelje, prosečna koncentracija u stanju ravnoteže je bilo 51% veća kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 60 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom između 60 i 100 kg. Za režim doziranja 162 mg svake druge nedelje, prosečna koncentracija u stanju ravnoteže bila je 129% veća kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 60 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom između 60 i 100 kg. Podaci za pacijente sa telesnom masom preko 100 kg su ograničeni (n=7).

Repsorpcija

Nakon supkutane primene kod pacijenata sa GCA, poluvreme resorpcije, t½ je bilo približno 4 dana. Bioraspoloživost za supkutanu formulaciju bila je 0,8. Medijana vrednosti Tmax bila je 3 dana nakon primene tocilizumaba jednom nedeljno, odnosno 4,5 dana posle primene doze tocilizumaba svake druge nedelje.

Distribucija

Kod GCA pacijenata, centralni volumen distribucije je bio 4,09 L, periferni volumen distribucije bio je 3,37 L, što činivolumen distribucije u stanju ravnoteže od 7,46 L.

Eliminacija

Ukupni klirens tocilizumaba je bio zavisan od koncentracije i predstavlja zbir linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens je procenjivan kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i bio je 6,7 mL/sat kod pacijenata sa GCA.

Kod pacijenata sa GCA, u stanju ravnoteže, efektivno poluvreme eliminacije, t½ tocilizumaba je variralo između 18,3 i 18,9 dana za dozu od 162 mg jednom nedeljno, i između 4,2 i 7,9 dana za dozu od 162 mg jednom u dve nedelje. Pri velikim koncentracijama u serumu, kada ukupni klirensa tocilizumaba uglavnom predstavlja linearni klirens, efektivno poluvreme eliminacije, t ½ koje je približno 32 dana je dobijeno iz procene populacionih parametara.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: Nisu sprovedena posebna ispitivanja o uticaju oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina pacijenata koji su učestvovali u populacionoj farmakokinetičkoj analizi imala je očuvanu funkciju bubrega ili blago oštećenje funkcije bubrega. Blago oštećenje funkcije bubrega (procenjen klirens kreatinina na osnovu Cockcroft-Gault formule) nije imalo uticaj na farmakokinetiku tocilizumaba.

Približno jedna trećina pacijenata saGCA u studiji je imala umereno oštećenje funkcije bubrega na početku lečenja (procenjen klirens kreatinina 30-59 mL/min). Nije zabeležen uticaj na izloženost tocilizumabu kod ovih pacijenata.

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre: Nisu sprovedena posebna ispitivanja o uticaju oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku tocilizumaba.

Starosna dob, pol i etničko poreklo: Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata sa RA i GCA, pokazala je da starosna dob, pol i etničko poreklo nisu imali uticaj na farmakokinetiku tocilizumaba.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize podataka dobijenih za pacijente sa sJIA i pJIA potvrdili su da je veličina tela jedino bitno utiče na farmakokinetiku tocilizumaba, uključujući eliminaciju i resorpciju, zbog toga bi trebalo razmotriti doziranje na osnovu telesne mase (videti Tabele 8 i 9).


Paralele