Imunosupresivna dejstva/Povećana sklonost ka infekcijama

Kortikosteroidi mogu povećati sklonost ka infekcijama, mogu maskirati neke znake infekcije, a nove infekcije se mogu javiti tokom njihove primene. Supresija inflamatornog odgovora i imunske funkcije povećava sklonost ka gljivičnim, virusnim i bakterijskim infekcijama i njihovu težinu. Klinička slika može često biti atipična i može dostići uznapredovali stadijum pre nego što je prepoznata.

Pacijenti koji uzimaju lekove koji dovode do supresije imunskog sistema su skloniji ka infekcijama od zdravih osoba. Ovčije boginje (varičela) i male boginje, na primer, mogu imati ozbiljniji ili čak i fatalni tok kod dece i odraslih osoba koji su na terapiji kortikosteroidima i imaju kompromitovan imunski sistem.

Pojavu varičele treba ozbiljno uzeti u obzir, jer ova inače blaga bolest može biti fatalna kod imunosuprimiranih pacijenata. Pacijente (ili roditelje dece) za koje se pouzdano ne zna da su preležali varičelu treba savetovati da izbegavaju bliski lični kontakt sa obolelima od varičele ili herpes zoster virusa, a ukoliko do njega ipak dođe, treba odmah da se obrate lekaru. Pasivna imunizacija varičela/zoster imunoglobulinom je neophodna za izložene pacijente koji nisu imunizovani, a dobijaju sistemske kortikosteroide ili su ih dobijali u toku prethodna 3 meseca, i to u toku 10 dana od izlaganja virusu. Ukoliko se dijagnoza varičele potvrdi, ovo oboljenje zahteva specijalističku negu i urgentnu terapiju. Ne treba prekidati terapiju kortikosteroidima, a može biti neophodno i povećanje doze.

Treba izbegavati izlaganje malim boginjama. Pacijenti izloženi malim boginjama se bez odlaganja moraju obratiti lekaru. U slučaju izlaganja, potrebna je profilaksa normalnim intramuskularnim imunoglobulinom.

Slično, kortikosteroide treba primenjivati vrlo oprezno kod pacijenata sa poznatom ili suspektnom infekcijom parazitima kao što je infestacija valjkastim crvom Strongyloides, koja može dovesti do hiperinfekcije i diseminacije sa širokom rasprostranjenom migracijom larvi, koja je često praćena teškim enterokolitisom i potencijalno fatalnom gram-negativnom septikemijom.

Žive vakcine ne treba davati osobama sa narušenim imunskim odgovorom. Imunski odgovor na druge vakcine može biti smanjen.

Primena kortikosteroida u terapiji aktivne tuberkuloze treba da bude ograničena na one slučajeve fulminantne ili diseminovane tuberkuloze u kojima je kortikosteroidni lek primenjen u terapiji ovog oboljenja zajedno sa odgovarajućom anti-tuberkuloznom terapijom.

Ukoliko su kortikosteroidi indikovani kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom ili tuberkulinskom reakcijom, neophodno je pažljivo praćenje jer može doći do reaktivacije bolesti. Tokom produžene terapije kortikosteroidima, ovi pacijenti treba da dobijaju hemoprofilaksu.

Prijavljeni su slučajevi Kapošijevog sarkoma kod pacijenata koji su na kortikosteroidnoj terapiji. Prekid terapije kortikosteroidima može dovesti do kliničke remisije bolesti.

Podaci iz kliničke studije sprovedene u cilju utvrđivanja efiksanosti metilprednizolona u septičnom šoku, ukazuju da se povećana smrtnost javila u podgrupi pacijenata koji su započeli studiju sa povećanim vrednostima kreatinina u serumu ili kod onih kod kojih se razvila sekundarna infekcija posle početka terapije. Prema tome, metilprednizolon ne treba primenjivati u terapiji septičnog sindroma ili septičnog šoka.

Uloga kortikosteroida u septičnom šoku je bila kontroverzna, jer su rezultati ranih studija bili i povoljni i nepovoljni. U skorije vreme, sugeriše se da dopunska terapija kortikosteroidima ima povoljan uticaj kod pacijenata sa utvrđenim septičnim šokom koji imaju adrenalnu insuficijenciju. Međutim, njihova rutinska primena u septičnom šoku se ne preporučuje. Sistematski prikaz kratkotrajne terapije velikim dozama kortikosteroida nije podržao njihovu primenu. Međutim, meta-analize i pregled ukazuju da duža primena (5 – 11 dana) malih doza kortikosteroida može da smanji mortalitet, posebno kod pacijenata sa septičnim šokom zavisnim od vazopresora.

Dejstva na imunski sistem

Mogu se javiti alergijske reakcije. Retko su prijavljene reakcije na koži i anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije nakon primene metilprednizolona. Lekari koji primenjuju ovaj lek treba da budu pripravni na mogućnost ovih pojava. Odgovarajuće mere opeza treba preduzeti pre primene leka, posebno kada pacijent ima alergiju na lekove u anamnezi.

Alergija na proteine kravljeg mleka

Lek Lemod – Solu, 20 mg/mL; prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju i lek Lemod – Solu, 40 mg/mL; prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju, sadrže laktozu-monohidrat dobijenu iz kravljeg mleka kao pomoćnu supstancu i, prema tome, sadrže u tragovima proteine kravljeg mleka (alergeni kravljeg mleka). Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući bronhospazam i anafilaksu, prijavljene su kod pacijenata alergičnih na proteine kravljeg mleka koji su primali terapiju za akutna alergijska stanja.

Kod pacijenata sa poznatom ili suspektnom alergijom na kravlje mleko se ne sme primenjivati lek Lemod –-

-Solu, jačine 20 mg/mL i lek Lemod – Solu, jačine 40 mg/mL (videti odeljak 4.3).

Alergijske reakcije na proteine kravljeg mleka treba razmotriti kod pacijenata koji primaju lek Lemod – Solu, jačine 20 mg/mL i lek Lemod – Solu, jačine 40 mg/mL u terapiji akutnih alergijskih stanja, a kod kojih se simptomi pogoršavaju ili se javljaju novi alergijski simptomi (videti odeljak 4.3). Primenu leka Lemod – Solu, jačine 20 mg/mL ili Lemod – Solu, jačine 40 mg/mL treba odmah obustaviti i adekvatno zbrinuti pacijentovo stanje.

Dejstva na endokrini sistem

Kod pacijenata na kortikosteroidnoj terapiji koji su izloženi neuobičajenom stresu, indikovana je primena brzodelujućih kortikosteroida pre, tokom i posle ove situacije.

Farmakološke doze kortikosteroida primenjenih tokom produženog perioda mogu imati kao posledicu supresiju osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda (sekundarna adrenokortikalna insuficijencija). Stepen i dužina trajanja nastale adrenokortikalne insuficijencije su promenljivi kod pacijenata i zavise od doze, učestalosti doziranja, vremena primene i trajanja glukokortikoidne terapije. Ovo dejstvo se može svesti na minimum primenom terapije svakog drugog dana.

Dodatno, nagla obustava terapije glukokortikoidima može dovesti do akutne adrenalne insuficijencije koja može imati fatalni ishod.

Kod pacijenata koji su dobili doze sistemskih kortikosteroida veće od fizioloških (oko 6 mg metilprednizolona) tokom više od 3 nedelje, ne treba naglo obustaviti primenu leka.

Lekom indukovana sekundarna adrenokortikalna insuficijencija može, prema tome, da bude smanjena na minimum, postepenim smanjenjem doze. Kako će smanjenje doze biti sprovedeno zavisi u velikoj meri od verovatnoće relapsa oboljenja uz smanjenje doze sistemskih kortikosteroida. Klinička procena oboljenja može biti potrebna tokom obustave primene leka. Ukoliko je malo verovatno da dođe do relapsa oboljenja po obustavi primene sistemskih kortikosteroida, ali nije izvesno da će doći do supresije osovine hipotalamus- hipofiza-nadbubrežna žlezda, doza sistemskih kortikosteroida može biti brzo smanjena do vrednosti fizioloških doza. Kada se dostigne dnevna doza od 6 mg metilprednizolona, smanjenje doze treba da bude sporije kako bi se omogućio oporavak osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda.

Nagla obustava terapije sistemskim kortikosteroidima, koja je trajala do 3 nedelje je odgovarajuća ukoliko je procenjeno da je mala verovatnoća da dođe do relapsa oboljenja. Malo je verovatno da nagla obustava primene leka u dozama koje iznose i do 32 mg metilprednizolona dnevno tokom 3 nedelje, dovede do klinički relevantne supresije osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda kod većine pacijenata. U sledećim grupama pacijenata treba razmotriti postepenu obustavu sistemske kortikosteroidne terapije čak i posle terapijskih perioda koji traju 3 nedelje ili kraće:

Pacijenti koji su bili na ponovljenim terapijama sistemskim kortikosteroidima, posebno ukoliko su trajale duže od 3 nedelje.
Kada je propisana kratkotrajna terapija u toku jedne godine od prestanka dugotrajne terapije (trajanje u mesecima ili godinama).
Pacijenti kod kojih postoje razlozi za adrenokortikalnu insuficijenciju, a da to nije egzogena kortikosteroidna terapija.
Pacijenti koji dobijaju doze sistemskih kortikosteroida veće od 32 mg metilprednizolona na dan.
Pacijenti koji ponovljeno uzimaju večernje doze.

Ovaj tip relativne insuficijencije može perzistirati tokom nekoliko meseci po prestanku terapije; prema tome, tokom bilo koje stresne situacije koja se dogodi u tom periodu, treba ponovno uvesti hormonsku terapiju.

Sindrom obustave steroida, koji izgleda nije povezan sa adrenokortikalnom insuficijencijom, može se takođe javiti posle naglog prekida terapije glukokortikoidima. Ovaj sindrom obuhvata simptome kao što su: anoreksija, mučnina, povraćanje, letargija, glavobolja, povišena telesna temperatura, bolovi u zglobovima, deskvamacija, mijalgija, gubitak telesne mase i/ili hipotenzija. Smatra se da su ova dejstva više posledica naglih promena u koncentraciji glukokortikoida nego malih koncentracija kortikosteroida.

Zbog toga što glukokortikoidi mogu da dovedu do pojave ili pogoršanja Kušingovog sindroma, njih treba izbegavati kod pacijenata sa ovom dijagnozom.

Postoji pojačano dejstvo kortikosteroida kod pacijenata sa hipotireoidizmom. Često praćenje pacijenata sa hipotireoidizmom je neophodno.
Metabolizam i ishrana
Često praćenje pacijenata je neophodno kod pacijenata sa dijabetes melitusom (ili dijabetesom u porodičnoj anamnezi). Kortikosteroidi, uključujući metilprednizolon, mogu povećati vrednost glukoze u krvi, pogoršati već postojeći dijabetes i dovesti do predispozicije za nastanak dijabetes melitusa kod osoba na dugotrajnoj terapiji kortikosteroidima.
Psihijatrijska dejstva
Treba upozoriti pacijente i/ili njihove negovatelje da primena sistemskih steroida može dovesti do potencijalno teških psihijatrijskih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8). Simptomi se obično javljaju prvih nekoliko dana ili nedelja od početka terapije. Rizik se povećava primenom većih doza/sistemska izloženost (videti takođe odeljak 4.5), iako se na osnovu vrednosti doze ne može predvideti početak, tip, težina ili trajanje neželjenih reakcija. Većina neželjenih reakcija se povlači nakon smanjenja doze ili prekidom primene leka, iako može biti potrebna specifična terapija. Treba ohrabriti pacijente/njihove negovatelje da se obrate lekaru ukoliko se pojave psihološki simptomi, naročito kod sumnje na depresivno raspoloženje ili suicidalne ideacije. Pacijente/njihove negovatelje, treba upozoriti na moguće psihijatrijske poremećaje koji se mogu javiti za vreme ili odmah nakon smanjenja doze/prekida primene sistemskih steroida, iako su takve reakcije zabeležene retko.

Poseban oprez je neophodan kada se razmatra primena sistemskih kortikosteroida kod pacijenata sa već postojećim ili teškim afektivnim poremećajima u anamnezi, bilo kod njih ili njihovih najbližih rođaka. Ovde spadaju depresivna ili manično-depresivna oboljenja i prethodne steroidne psihoze.

Često praćenje pacijenta je neophodno kod pacijenata sa već postojećim ili teškim afektivnim poremećajima u anamnezi (posebno prethodnom steroidnom psihozom).
Dejstva na nervni sistem
Kortikosteroide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa epileptičnim poremećajima. Često praćenje ovih pacijenata je neophodno.

Kortikosteroide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa mijastenijom gravis (videti takođe podnaslov Dejstva na mišićno-koštani sistem). Često praćenje pacijenta je neophodno kod pacijenata sa mijastenijom gravis.

Teški medicinski događaji su prijavljeni povezani sa intratekalnim/epiduralnim načinom primene (videti odeljak 4.8).

Prijavljeni su slučajevi epiduralne lipomatoze kod pacijenata koji uzimaju kortikosteroide, uglavnom pri dugotrajnoj primeni velikih doza.
Dejstva na oči
Poremećaji vida se mogu javiti pri sistemskoj i lokalnoj primeni kortikosteroida. Ukoliko su kod pacijenta prisutni simptomi kao što su zamagljen vid ili drugi poremećaji vida, treba razmotriti pregled kod oftalmologa radi procene mogućih uzroka koji uključuju kataraktu, glaukom ili retke bolesti kao što je centralna serozna horioretinopatija (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), koja je prijavljena posle sistemske i lokalne primene kortikosteroida. Centralna serozna horioretinopatija može izazvati ablaciju retine.

Neophodno je često praćenje pacijenata sa glaukomom (ili sa glaukomom u porodičnoj anamnezi) i kod pacijenata sa okularnom infekcijom herpes simpleks virusom, zbog opasnosti od kornealne perforacije.

Produžena primena kortikosteroida može dovesti do pojave posteriorne subkapsularne katarakte i nuklearne katarakte (posebno kod dece), egzoftalmusa ili povećanog intraokularnog pritiska, što može dovesti do

glaukoma sa mogućim oštećenjem optičkih nerava. Nastanak sekundarnih gljivičnih i virusnih infekcija oka može biti pojačan kod pacijenata koji primaju glukokortikoide.
Dejstva na srce
Neželjena dejstva glukokortikoida na kardiovaskularni sistem, kao što su dislipidemija i hipertenzija, mogu uticati na pacijente sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika da se kod njih jave dodatna kardiovaskularna dejstva, ukoliko su primenjene velike doze i produženo trajanje terapije. U skladu s tim, kortikosteroide treba primenjivati promišljeno kod ovih pacijenata i obratiti pažnju na promenljivost rizika i dodatno kardiološko praćenje, ukoliko je potrebno. Primena malih doza i primena leka svakog drugog dana može smanjiti incidencu komplikacija tokom terapije kortikosteroidima.

Postoje izveštaji o srčanim aritmijama i/ili cirkulatornom kolapsu i/ili akutnom srčanom zastoju povezanim sa brzom intravenskom primenom velikih doza metilprednizolona (većih od 500 mg i primenjenih tokom perioda manjeg od 10 minuta). Bradikardija je prijavljena tokom ili posle primene velikih doza metilprednizolon-natrijum-sukcinata i moguće je da nije povezana sa brzinom i trajanjem infuzije.

Sistemske kortikosteroide treba primenjivati sa oprezom i samo ukoliko su zaista neophodni, u slučajevima kongestivne srčane insuficijencije.

Potreban je oprez kod pacijenata koji primaju kardioaktivne lekove, kao što je digoksin zbog steroidima indukovanih poremećaja elektrolita/gubitka kalijuma (videti odeljak 4.8).

Često praćenje pacijenta je neophodno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili skorašnjim infarktom miokarda (prijavljena je ruptura miokarda).
Vaskularna dejstva
Steroide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa hipertenzijom. Često praćenje pacijenta je neophodno.

Pojava tromboza, uključujući venski tromboembolizam, prijavljena je tokom primene kortikosteroida. Zbog toga, kortikosteroide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji već imaju ili mogu imati predispoziciju za tromboembolijske poremećaje.
Gastrointestinalna dejstva
Velike doze kortikosteroida mogu izazvati akutni pankreatitis.

Ne postoji opšta saglasnost o tome da li su kortikosteroidi per se odgovorni za nastanak peptičkih ulkusa tokom terapije; međutim, terapija glukokortikoidima može maskirati simptome peptičkog ulkusa tako da perforacija ili hemoragija mogu nastati bez značajnijeg bola. Glukokortikoidna terapija može maskirati peritonitis ili druge znake ili simptome povezane sa gastrointestinalnim poremećajima kao što su perforacija, opstrukcija ili pankreatitis.

U kombinaciji sa NSAIL, rizik od razvoja gastrointestinalnih ulkusa je povećan.

Poseban oprez je potreban pri razmatranju primene sistemskih kortikosteroida kod pacijenata sa sledećim stanjima i zbog toga je neophodno često praćenje pacijenta: ulcerozni kolitis, perforacija, apsces ili druge piogene infekcije, divertikulitis, sveže intestinalne anastomoze, peptičke ulceracije.
Hepatobilijarna dejstva
Lekom indukovano oštećenje jetre, uključujući akutni hepatits ili povećanje vrednosti enzima jetre, može biti posledica ciklične, pulsne i.v. terapije metilprednizolonom (uobičajeno inicijalnom dozom ≥ 1 g/dan). Retki slučajevi hepatotoksičnosti su prijavljeni. Vreme do početka može biti nekoliko nedelja ili duže. U većini slučajeva je došlo do povlačenja neželjenih događaja po prestanku terapije. Prema tome, neophodno je odgovarajuće praćenje.
Dejstva na mišićno-koštani sistem
Poseban oprez je potreban pri razmatranju primene sistemskih kortikosteroida kod pacijenata sa mijastenijom gravis ili osteoporozom (žene u post-menopauzi su pod posebnim rizikom) i zbog toga je često praćenje pacijenta neophodno.

Osteoporoza je često ali retko prepoznato neželjeno dejstvo povezano sa dugotrajnom primenom velikih doza glukokortikoida.
Poremećaji funkcije bubrega i urinarnog sistema
Oprez je potreban kod pacijenata sa sistemskom sklerozom zbog povećane incidence sklerodermne bubrežne krize (engl. scleroderma renal crisis) pri primeni kortikosteroida, uključujući metilprednizolon. U skladu s tim, treba redovno proveravati krvni pritisak i bubrežnu funkciju (koncentraciju kreatinina u serumu). Kada je ova pojava suspektna, krvni pritisak treba redovno kontrolisati.

Poseban oprez je potreban pri razmatranju primene sistemskih kortikosteroida kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i često praćenje pacijenta je neophodno.
Ispitivanja
Prosečne i velike doze hidrokortizona ili kortizona mogu izazvati povišenje krvnog pritiska, retencije soli i vode i povećano izlučivanje kalijuma. Ova dejstva su manje verovatna kod sintetskih derivata, izuzev pri primeni u velikim dozama. Režim ishrane sa ograničenim unosom soli i suplementacija kalijuma mogu biti neophodni. Svi kortikosteroidi povećavaju izlučivanje kalcijuma.
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije
Sistemski kortikosteroidi nisu indikovani za, i prema tome ne treba ih primenjivati u terapiji traumatskih povreda mozga; multicentrična studija je pokazala povećan mortalitet posle 2 nedelje i 6 meseci posle povrede kod pacijenata koji su primali metilprednizolon-natrijum-sukcinat u odnosu na placebo.

Uzročno-posledična veza sa primenom metilprednizolon-natrijum-sukcinata nije ustanovljena.
Ostalo
Obzirom da su komplikacije terapije glukokortikoidima zavisne od veličine doze i dužine trajanja terapije, odluka zasnovana na korist/rizik odnosu mora biti doneta u svakom pojedinačnom slučaju, u pogledu veličine doze, dužine trajanja terapije i učestalosti primene leka (dnevna ili intermitentna terapija).

Najmanju moguću dozu kortikosteroida treba primenjivati u cilju kontrole stanja koje se leči i kada je smanjenje doze moguće, ono treba da bude postepeno.

Može se očekivati da istovremena terapija sa CYP3A inhibitorima, uključujući lekove koji sadrže kobicistat, može povećati rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava. Ovu kombinaciju treba izbegavati osim ukoliko korist od primene leka ne prevazilazi povećan rizik od pojave sistemskih kortikosteroidnih neželjenih dejstava, u kom slučaju pacijente treba pratiti za eventualni nastanak istih (videti odeljak 4.5).

Acetilsalicilnu kiselinu i NSAIL treba primenjivati pažljivo pri istovremenoj primeni sa kortikosteroidima.

Feohromocitom kriza, koja može biti fatalna, prijavljena je nakon primene sistemskih kortikosteroida. Kod pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim feohromocitomom, kortikosteroide treba primenjivati posle odgovarajuće procene odnosa korist/rizik.
Pedijatrijska populacija
Rast i razvoj odojčadi i dece koja su na produženoj kortikosteroidnoj terapiji treba pažljivo pratiti. Rast može biti suprimiran kod dece koja su na dugotrajnoj, svakodnevnoj terapiji sa podeljenim dozama

glukokortikoida i primena ovog terapijskog režima treba da bude ograničena na najhitnije indikacije. Ovo neželjeno dejstvo se može minimizirati ili izbeći primenom terapije glukokortikoidima svakog drugog dana.

Odojčad i deca na produženoj kortikosteroidnoj terapiji su pod posebnim rizikom od nastanka povišenog intrakranijalnog pritiska.

Velike doze kortikosteroida mogu dovesti do nastanka pankreatitisa kod dece.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lek Lemod – Solu, u jačinama 20 mg/mL i 40 mg/mL, sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži benzilalkohol. Zabranjeno je davanje prevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije ili anafilaktičke reakcije kod dece do 3 godina starosti.

Lek Lemod – Solu, u jačinama 20 mg/mL, 40 mg/mL i 125 mg/2 mL, sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma. Međutim, zbog preporučenog režima doziranja ovog leka, savetuje se oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma. Lek Lemod – Solu, u jačini 500 mg/7,8 mL sadrži 2,42 mmol (55,64 mg) natrijuma po dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.