Pergoveris® 150i.j.+75i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lek Pergoveris je indikovan za stimulaciju razvoja folikula kod odraslih žena sa teškim deficitom LH i FSH.

U kliničkim studijama, ove pacijentkinje su definisane na osnovu endogenog serumskog nivoa LH manjim od 1,2 i.j/L.

Terapija lekom Pergoveris treba da se započne pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju infertiliteta. Doziranje

Kod žena sa deficitom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lekom Pergoveris je da

se razvije jedan zreo Graafov folikul iz koga će se osloboditi jajna ćelija nakon primene humanog horionskog gonadotropina (hCG). Lek Pergoveris treba da se daje kao serija dnevnih injekcija. Pošto su ove pacijentkinje amenoreične i imaju nisku endogenu sekreciju estrogena, terapija može da bude započeta u bilo koje vreme.

Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru pacijentkinje procenjenog merenjem veličine folikula ultrazvukom i sekrecijom estrogena. Preporučen režim terapije započinje jednom bočicom leka Pergoveris dnevno. Ukoliko se koristi manje od jedne bočice leka Pergoveris dnevno, razvoj folikula može da bude nezadovoljavajući usled nedovoljne količine lutropina alfa (videti odeljak 5.1.).

Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, prilagođavanje doze po mogućstvu treba da bude nakon intervala od 7 do 14 dana, i po mogućstvu sa povećanjem za 37,5 – 75 i.j., koristeći registrovani lek sa

aktivnom supstancom folitropin alfa. Prihvatljivo je produženje trajanja stimulacije u bilo kom ciklusu do 5 nedelja.

Kada se postigne optimalni odgovor, pojedinačnu injekciju od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG treba primeniti 24-48 sati nakon poslednje injekcije leka Pergoveris. Pacijentkinji se preporučuje da ima polni odnos onog dana kada je primila hCG, kao i dan nakon primanja.

Alternativno, može da se sprovede intrauterina inseminacija (IUI).

Može da se razmotri podrška lutealnoj fazi jer nedostatak supstanci sa luteotrofičnom aktivnošću (LH/hCG) nakon ovulacije može da dovede do prerane atrofije žutog tela.

Ukoliko dođe do prenaglašenog odgovora, terapiju treba prekinuti i obustaviti primenu hCG. Terapiju treba ponovo započeti sledećeg ciklusa sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu.

Posebne populacije

Starije osobe

Ne postoji relevanta indikacija za upotrebu leka Pergoveris kod starije populacije. Bezbednost i efikasnost leka Pergoveris kod starijih pacijenata još uvek nije ispitana.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika leka Pergoveris kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre još uvek nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za upotrebu leka Pergoveris kod pedijatrijske populacije.

Način primene

Lek Pergoveris je namenjen za supkutanu upotrebu. Primena prve injekcije leka Pegoveris treba da bude pod medicinskim nadzorom. Prašak treba rekonstituisati neposredno pre primene leka, pomoću priloženog rastvarača. Samo pacijentkinje koje su dovoljno motivisane, adekvatno obučene i kojima je savet stručnjaka lako dostupan mogu samostalno primenjivati lek Pergoveris.

Za dalje instrukcije u vezi rekonstitucije leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Lek Pergoveris se ne sme primenjivati kod:

• preosetljivosti na aktivne supstance ili na bilo koju pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• tumora hipotalamusa i hipofize

• uvećanja jajnika ili ciste na jajniku koja nije posledica policističnog oboljenja jajnika, i nepoznatog je uzroka

• ginekološkog krvarenja nepoznate etiologije

• karcinoma jajnika, materice ili dojke

  Lek Pergoveris ne sme da se koristi kada ne može da se dobije adekvatan odgovor, kao što je to u slučaju:

• primarne ovarijalne insuficijencije

  - malformacija polnih organa, inkompatibilnih sa trudnoćom

• fibroidnog tumora uterusa, inkompatibilnog sa trudnoćom

Lek Pergoveris sadrži aktivne supstance sa snažnim gonadotropnim dejstvom koje mogu da izazovu blage

do teške neželjene reakcije, i terapiju treba da sprovode samo lekari koji su temeljno upoznati sa problemima infertiliteta i načinima njihovog lečenja.

Terapija gonadotropinom zahteva određeni vremenski period striktne posvećenosti lekara i zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za monitoring terapije. Kod žena, bezbedna i efikasna upotreba leka Pergoveris zahteva praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, ili po mogućstvu uz to i redovno merenje koncentracije estradiola u serumu. Kod pacijenata može postojati određeni stepen varijabilnosti u odgovoru na terapiju sa FSH/LH, tako da kod pojedinih pacijentkinja odgovor na FSH/LH može biti slab. Kod žena treba koristiti najnižu efektivnu dozu leka u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Pacijente sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba pažljivo nadzirati tokom terapije lekom Pergoveris. Kod ovih pacijenata, lek Pergoveris može da poveća rizik od akutnog napada. Pogoršanje ili prva pojava ovakvog stanja može da zahteva obustavljanje terapije.

Terapija kod žena

Pre početka terapije, treba proceniti infertilitet kod para kao i postojanje mogućih kontraindikacija za trudnoću. Posebno, treba ispitati postojanje hipotireoidizma, adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i sprovesti odgovarajuću terapiju.

Pacijentkinje koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, imaju povećan rizik za razvoj hiperstimulacije u vidu mogućeg prenaglašenog odgovora na estrogen i razvoja multiplih folikula.

Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)

Uvećanje jajnika u određenoj meri je očekivani efekat kontrolisane ovarijalne stimulacije. Češće se javlja kod žena sa sindromom policističnih jajnika, i obično se povlači bez terapije.

SOHS je stanje koje se jasno razlikuje od nekomplikovanog uvećanja jajnika i može se manifestovati rastućim stepenom ozbiljnosti. SOHS obuhvata znatno uvećanje jajnika, visoku koncentraciju polnih steroida u serumu i porast vaskularnog permeabiliteta koji može da rezultuje nakupljanjem tečnosti u peritonealnoj, pleuralnoj i retko u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima SOHS mogu se javiti sledeći simptomi: abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika, porast telesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.

Klinička procena može ukazati na postojanje hipovolemije, hemokoncentracije, elektrolitnog disbalansa, ascitesa, hemoperitoneuma, pleuralnog izliva, hidrotoraksa, ili akutnog respiratornog distresa i tromboembolijskih događaja.

Veoma retko, uzrok komplikacije teškog oblika SOHS može biti torzija jajnika ili tromboembolijski događaji, kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Nezavisni faktori rizika za nastanak SOHS su sledeći: mlađe životno doba, niska telesna masa, sindrom policističnih jajnika, visoke doze egzogenih gonadotropina, visoke apsolutne vrednosti estradiola u serumu ili brzo rastuće vrednosti estradiola u serumu (> 900 pikograma/mL ili >3300 pikomola/L tokom anovulacije), prethodne epizode SOHS ili veliki broj ovarijalnih folikula u razvoju (3 folikula prečnika ≥ 14 mm tokom anovulacije).

Sprovođenje terapije lekom Pergoveris i FSH u skladu sa preporučenim dozama i režimom terapije, kao i pažljiv nadzor terapije, minimizira rizik od pojave ovarijalne hiperstimulacije. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom, kao i koncentracije estradiola preporučuje se za rano otkrivanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG igra ključnu ulogu u nastanku SOHS kao i da sindrom može biti ozbiljniji i duže trajati ukoliko dođe do trudnoće. Zbog toga, ukoliko se pojave simptomi SOHS kao što su vrednosti koncentracije estradiola > 5000 pikograma/mL ili > 20200 pikomol/L i/ili ≥ 40 folikula ukupno, savetuje se obustavljanje primene hCG-a. Pacijentkinju takođe treba savetovati da se uzdrži od polnog odnosa ili da koristi barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. SOHS može brzo da napreduje (u roku od 24 sata) ili u toku nekoliko dana i da progredira u teško medicinsko stanje. Najčešće, SOHS se javlja nakon prekida hormonske terapije i dostiže maksimum otprilike sedmog do desetog dana nakon

terapije. SOHS obično spontano prestaje sa pojavom menstruacije. Zbog toga, pacijentkinje treba pratiti najmanje 2 nedelje nakon primene hCG.

Ukoliko dođe do teškog SOHS, treba obustaviti terapiju gonadotropinom ako još uvek traje, pacijentkinju treba hospitalizovati i započeti specifičnu terapiju za SOHS. Ovaj sindrom se javlja sa većom učestalošću kod pacijenatkinja sa policističnim oboljenjem jajnika.

Kada se proceni da postoji rizik od SOHS, treba razmotriti da li treba obustaviti terapiju. Torzija (uvrtanje) jajnika

Torzija jajnika je zabeležena nakon terapije drugim gonadotropinima. Ovo može biti povezano sa drugim

fakorima rizika kao što su SOHS, trudnoća, prethodna operacija abdomena, torzija jajnika u istoriji bolesti, prethodno postojanje ovarijalne ciste ili trenutno prisutna ovarijalna cista i sindrom policističnih jajnika.

Oštećenje jajnika uzrokovano smanjenim dotokom krvi se može umanjiti ranom dijagnostikom i hitnim postupkom detorzije jajnika.

Višestruka trudnoća

Kod pacijenatkinja koje su podrvgnute indukciji ovulacije, učestalost višestruke trudnoće i porođaja je povećana u poređenju sa prirodnim začećem. Većina višestrukih trudnoća su blizanačke. Višestruka trudnoća, naročito sa većim brojem embriona, nosi povećani rizik od neželjenih maternalnih i perinatalnih ishoda. Da bi se rizik od višestruke trudnoće sveo na minimum, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Pre početka terapije pacijentkinji treba predočiti potencijalni rizik od višestruke trudnoće. Ukoliko se otkrije rizik od višestrukih trudnoća, treba razmotriti prekid terapije.

Neuspela trudnoća

Učestalost neuspelih trudnoća koje se završe spontanim pobačajima ili abortusima je viša kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji folikularnog rasta radi indukcije ovulacije nego u normalnoj populaciji.

Ektopična trudnoća

Žene sa oboljenjem jajovoda u anamnezi su izložene riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usled terapije infertilteta. Prevalencija ektopične trudnoće posle primene tehnologije asistirane reprodukcije (engl. assisted reproductive technologies, ART) je visa u poređenju sa istom u opštoj populaciji.

Neoplazme reproduktivnog sistema

Zabeležene su neoplazme jajnika i drugih organa reproduktivnog sistema, kako benigne tako i maligne, kod žena koje su bile lečene primenom različitih terapijskih protokola u terapiji infertiliteta. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava rizik za razvoj ovih tumora kod žena sa infertilitetom ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalenca kongenitalnih malformacija posle ART može biti neznatno viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posledica razlike u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike sperme) i usled višestrukih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Kod žena sa nedavnim ili trenutno postojećim tromboembojiskim događajem ili kod žena sa prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su lična i porodična anamneza, trombofilija ili izražena gojaznost (indeks telesne mase > 30 kg/m²), terapija gonadotropinima može dodatno da poveća rizik. Kod ovih žena, korist od primene gonadotropina mora da bude dobro procenjena. Takođe, treba imati u vidu da i trudnoća sama po sebi kao i sindrom ovarijalne hiperstimulacije takođe nosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Natrijum

Lek Pergoveris sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek Pergoveris se ne sme da se daje u kombinaciji sa drugim lekovima u istoj injekciji, izuzev sa folitropinom alfa za koji su studije pokazale da istovremena primena nema značajnog uticaja na aktivnost, stabilnost, farmakokinetičke niti farmakodinamske osobine aktivnih supstanci.

Trudnoća

Nema indikacije za upotrebu leka Pergoveris tokom trudnoće. Podaci iz ograničenog broja trudnoća ne ukazuju na neželjene rekacije folitropina alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj nakon kontrolisane ovarijalne stimulacije. Nije primećen teratogeni efekat ni tokom studija na životinjama. U slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nisu dovoljni da bi se isključio teratogeni efekat leka Pergoveris.

Dojenje

Lek Pergoveris nije indikovan za upotrebu tokom dojenja.

Plodnost

Lek Pergoveris je indikovan za lečenje neplodnosti (videti odeljak 4.1).

Lek Pergoveris nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne ciste i reakcije na mestu primene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mestu primene injekcije).

Često je prijavljen blagi ili umereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije i treba ga smatrati intrinzičnim rizikom procedure stimulacije jajnika. Težak SOHS zabeležen je povremeno (videti odeljak 4.4).

Tromboembolizam se može dogoditi veoma retko, i obično je povezan sa teškim SOHS (videti odeljak 4.4). Pregled neželjenji reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i prema učestalosti. Učestalost je navedena prema sledećim kategorijama: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do <1/10), povremene (≥ 1/1000 do <1/100), retke (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retke: Blage do teške reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji nervnog sistema Veoma česte: Glavobolja

Vaskularni poremećaji

Veoma retke: Tromboembolizam, obično povezan sa teškim SOHS

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma retke: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Gastrointestinalni poremećaji

Česte: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma česte: Ovarijalne ciste

Česte: Bol u grudima, bol u karlici, blag ili umeren SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju) Povremene: Težak SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju) (videti odeljak 4.4)

Retke: Komplikacija teškog SOHS

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česte: Blage do ozbiljne reakcije na mestu primene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, modrice, otok i/ili iritacija na mestu primene)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Efekti predoziranja lekom Pergoveris su nepoznati. Međutim, bez obzira na to, postoji mogućnost razvoja sindroma ovarijalne hiperstmulacije, koji je detaljnije opisan u odeljku 4.4.

Terapija

Terapija zavisi od simptoma.