Ertapenem Fresenius Kabi 1g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Ertapenem 1g
Terapija
Lek Ertapenem Fresenius Kabi je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 meseca do 17 godina) i odraslih za terapiju sledećih infekcija kada su uzrokovane bakterijama za koje je poznato ili je veoma verovatno da su osetljive na ertapenem, i kada je potrebna parenteralna terapija (videti odeljke 4.4 i 5.1):
-
intraabdominalne infekcije
-
vanbolnički stečena pneumonija
-
akutne infekcije u ginekologiji
-
infekcije kože i mekih tkiva kod dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4)
Prevencija
Lek Ertapenem Fresenius Kabi je indikovan kod odraslih pacijenata u profilaksi infekcije na mestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne intervencije (videti odeljak 4.4).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.
Doziranje
Terapija
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina ): doza leka Ertapenem Fresenius Kabi je 1 gram (g) jednom dnevno, intravenski (videti odeljak 6.6).
Odojčad i deca (uzrasta od 3 meseca do 12 godina): doza leka Ertapenem Fresenius Kabi je 15 mg/kg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza ne sme da bude veća od 1 g), intravenski (videti odeljak 6.6).
Prevencija
Odrasli: za prevenciju infekcije na mestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne hirurške intervencije, preporučena doza je 1 g u obliku jednokratne intravenske doze koju treba završiti unutar 1 sata pre hirurške incizije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Ertapenem Fresenius Kabi kod dece uzrasta do 3 meseca nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Ertapenem Fresenius Kabi se može primenjivati za terapiju infekcija kod odraslih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata čiji je klirens kreatinina > 30 mL/min/1,73 m2 nije potrebno prilagođavati dozu. Nema dovoljno dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima (videti odeljak 5.2).
Nema dostupnih podataka o primeni leka kod dece i adolescenata sa oštćenjem funkcije bubrega.
Pacijenti na hemodijalizi
Nema dovoljno dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata koji su na hemodijalizi da bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Zbog toga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Starijim pacijentima treba dati preporučenu dozu leka Ertapenem Fresenius Kabi, osim u slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak Oštećenje funkcije bubrega).
Način primene
Intravenska primena: lek Ertapenem Fresenius Kabi se primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.
Terapija lekom Ertapenem Fresenius Kabi se primenjuje od 3 do 14 dana, ali ukupno trajanje primene terapije može da varira zavisno od vrste i težine infekcije, kao i od uzročnog patogena. Kada je to klinički indikovano moguć je prelazak na terapiju odgovarajućim oralnim antibiotikom ukoliko se uoči kliničko poboljšanje.
Rekonstituisani rastvori leka Ertapenem Fresenius Kabi mogu biti bezbojni do bledo žute boje. Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Preosetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
-
Težak obliik preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teški oblici promena na koži) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (npr. na peniciline ili cefalosporine).
Preosetljivost
Kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti (anafilaktičke reakcije) koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. Verovatnije je da će se ove reakcije ispoljiti kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji osetljivost na više alergena. Pre započinjanja terapije ertapenemom potrebno je pažljivo ispitati pacijente o prethodnim reakcijama preosetljivosti na peniciline, cefalosporine, druge beta-laktame i druge alergene (videti odeljak 4.3). Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije na ertapenem (videti odeljak 4.8) odmah treba prekinuti terapiju. Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtevaju preduzimanje hitnih medicinskih mera.
Superinfekcija
Produžena primena ertapenema može dovesti do prekomernog rasta rezistentnih mikroorganizama. Redovno praćenje stanja pacijenta je od izuzetne važnosti. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave superinfekcije, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere.
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Prilikom primene ertapenema prijavljeni su kolitis uzrokovan primenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis, koji po ozbiljnosti mogu biti u rasponu od blagog do životno ugrožavajućeg. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja nakon primene antibiotika. Treba razmotriti prekid terapije lekom Ertapenem Fresenius Kabi i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku creva.
Konvulzije
Tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata koji su primali ertapenem (u dozi od 1 g jednom dnevno) prijavljeni su slučajevi konvulzija tokom terapije ili tokom 14-dnevnog perioda praćenja. Konvulzije su se najčešće javljale kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa prethodnim poremećajima centralnog nervnog sistema (npr. lezije na mozgu ili konvulzije u anamnezi) i/ili kompromitovanom bubrežnom funkcijom. Slična opažanja su prijavljena nakon stavljanja leka u promet.
Istovremena primena sa valproinskom kiselinom
Ne preporučuje se istovremena primena ertapenema i valproinske kiseline/natrijum-valproata (videti odeljak 4.5).
Suboptimalne koncentracije
Na osnovu dostupnih podataka ne može se isključiti mogućnost da u retkim slučajevima, kod hirurških intervencija koje traju duže od 4 sata, pacijent može biti izložen suboptimalnim koncentracijama ertapenema, sa posledičnim rizikom od mogućeg neuspešnog dejstva terapije. Zbog toga je potreban oprez u ovakvim retkim slučajevima.
Razmatranja o upotrebi kod određenih populacija
Iskustvo o upotrebi ertapenema u terapiji teških infekcija je ograničeno. U kliničkim studijama, koje su se bavile ispitivanjem terapije vanbolnički stečene pneumonije kod odraslih pacijenata, 25% pacijenata na terapiji ertapenemom koje je bilo moguće oceniti imalo je težak oblik bolesti (definiše se kao indeks težine pneumonije > III). U kliničkoj studiji o terapiji akutnih infekcija u ginekologiji kod odraslih, 26% pacijentkinja na terapiji ertapenemom koje je bilo moguće oceniti imalo je težak oblik bolesti (definiše se kao povišena telesna temperatura od ≥ 39 °C i/ili bakterijemija), deset pacijentkinja je imalo bakteremiju. Kod pacijenata koji su bili na terapiji ertapenemom, koje je bilo moguće oceniti, u kliničkoj studiji o terapiji intraabdominalnih infekcija kod odraslih, 30% pacijenata je imalo generalizovani peritonitis, a 39% infekcije drugih organa osim slepog creva, uključujući želudac, dvanaestopalačno crevo, tanko crevo, debelo crevo i žučnu kesu; broj pacijenata obuhvaćenih procenom koji su pri uključivanju u ispitivanje imali APACHE II skor ≥ 15 bio je ograničen, tako da efikasnost kod ovih pacijenata nije utvrđena.
Nije utvrđena efikasnost leka Ertapenem Fresenius Kabi u terapiji vanbolnički stečene pneumonije uzrokovane bakterijom Streptococcis pneumoniae koja je rezistentna na penicilin.
Nije utvrđena efikasnost ertapenema u terapiji infekcija dijabetesnog stopala sa istovremenim osteomijelitisom.
Iskustva sa primenom ertapenema kod dece uzrasta ispod dve godine su ograničena. U ovoj uzrasnoj grupi potrebno je obratiti posebnu pažnju na to da se ustanovi osetljivost uzročnog mikroorganizma na ertapenem. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod dece uzrasta do 3 meseca.
Natrijum
Ovaj lek sadži približno 137 mg (6,0 mmol) natrujuma po dozi od 1,0 g što odgovora 6,85% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Interakcije uzrokovane inhibicijom klirensa lekova posredovanih P-glikoproteinom ili CYP enzimima su malo verovatne (videti odeljak 5.2).
Pri istovremenoj primeni valproinske kiseline i lekova iz grupe karbapenema bile su prijavljene smanjene koncentracije valproinske kiselina koje su se mogle smanjiti i ispod terapijskog raspona. Smanjene koncentracije valproinske kiseline mogu dovesti do nezadovoljavajuće kontrole epileptičnih napada; zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ertapenema i valproinske kiseline/natrijum-valproata pa je zbog toga potrebno razmotriti primenu alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije.
Trudnoća
Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili indirektnih štetnih efekata na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Međutim, ertapenem ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ukoliko potencijalna korist leka za majku nije veća od potencijalnog rizika za fetus.
Dojenje
Ertapenem se izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućih neželjenih reakcija na odojče, majke ne treba da doje decu dok su na terapiji ertapenemom.
Plodnost
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje se tiču uticaja primene ertapenema na plodnost kod muškaraca i žena. Pretkliničke studije ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na plodnosti (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Lek Ertapenem Fresenius Kabi može da utiče na sposobnost pacijenta da upravlja vozilima i rukuje mašinama. Pacijente treba upozoriti da su tokom terapije lekom Ertapenem Fresenius Kabi uočeni slučajevi vrtoglavice i pospanosti (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Odrasli
Ukupan broj pacijenata koji su bili na terapiji ertapenemom u kliničkim studijama bio je preko 2200, a od ovog broja, više od 2150 pacijenata primilo je ertapenem u dozi od 1 g. Neželjene reakcije (tj. one za koje je istraživač smatrao da su moguće, verovatno ili sigurno izazvane ispitivanim lekom) prijavljene su kod približno 20% pacijenata na terapiji ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 1,3% pacijenata. Dodatnih 476 pacijenata je primilo ertapenem u jednokratnoj dozi od 1 g pre hirurškog zahvata u jednoj kliničkoj studiji o profilaksi infekcije na mestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne hirurške intervencije.
Kod pacijenata koji su primali samo lek Ertapenem Fresenius Kabi, najčešće neželjene reakcije koje su primećene tokom terapije i praćenje tokom 14 dana nakon završetka terapije bile su: dijareja (4,8%), komplikacije vezane za venu na mestu primene infuzije (4,5%) i mučnina (2,8%).
Kod pacijenata koji su primali samo lek Ertapenem Fresenius Kabi, najčešća primećena odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskih parametara i njihova učestalost izražena u procentima, tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog praćenja po završetku terapije, bile su: povećane vrednosti ALT (4,6%), AST (4,6%), alkalne fosfataze (3,8%) i povećanje broja trombocita (3,0%).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 3 meseca do 17 godina ):
Ukupan broj pacijenata na terapiji ertapenemom u kliničkim studijama bio je 384. Ukupan bezbednosni profil leka bio je uporediv sa bezbednosnim profilom kod odraslih. Neželjene reakcije (tj. one za koje je istraživač smatrao da su moguće, verovatno ili sigurno izazvane ispitivanim lekom), primećene su kod približno 20,8 % pacijenata na terapiji ertapenemom.
Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 0,5% pacijenata.
Kod pacijenata koji su primali samo lek Ertapenem Fresenius Kabi, najčešće neželjene reakcije koje su primećene tokom terapije i 14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, bile su: dijareja (5,2%) i bol na mestu primene infuzije (6,1%).
Kod pacijenata koji su primali samo lek Ertapenem Fresenius Kabi, najčešće primećena odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskih parametara i njihova učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, bila su: smanjen broj neutrofila (3,0%) i povećane vrednosti ALT (2,9%) i AST (2,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Kod pacijenata koji su primali samo lek Ertapenem Fresenius Kabi, tokom terapije i 14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, zabeležene su sledeće neželjene reakcije:
Često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Odrasli pacijenti uzrasta od 18 godina i stariji: | Deca i adolescenti (uzrasta od 3 meseca do 17 godina ) | |
| Infekcije i infestacije | Povremeno: oralna kandidijaza, kandidijaza, gljivična infekcija, pseudomembranozni enterokolitis, vaginitisRetko: pneumonija, dermatomikoza, postoperativna infekcija rane, infekcija urinarnogtrakta | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Retko: neutropenija, trombocitopenija | |
| Poremećaji imunološkog sistema | Retko: alergijaNepoznata učestalost: anafilaksa uključujući anafilaktoidne reakcije | |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Povremeno: anoreksijaRetko: hipoglikemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno: insomnija, konfuzijaRetko: agitacja, anksioznost, depresija | Nepoznata učestalost: izmenjen mentalni status (uključujući agresivnost) |
| Nepoznata učestalost: izmenjen mentalni status (uključujući agresivnost, delirijum,dezorijentisanost, promene u mentalnom stanju) | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Često: glavoboljaPovremeno: vrtoglavica, pospanost, izmenjeno čulo ukusa, konvulzije (videti odeljak 4.4)Retko: tremor, sinkopaNepoznata učestalost: halucinacije, smanjen nivo svesti, diskinezija, mioklonus, poremećajhoda | Povremeno: glavoboljaNepoznata učestalost: halucinacije |
| Poremećaji oka | Retko: poremećaj beonjače | |
| Kardiološki poremećaji | Povremeno: sinusna bradikardijaRetko: aritmija, tahikardija | |
| Vaskularni poremećaji | Često: komplikacije vezane zavenu na mestu primene infuzije, flebitis/tromboflebitisPovremeno: hipotenzijaRetko: hemoragija, povišeni krvni pritisak | Povremeno: naleti vrućine,hipertenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Povremeno: dispneja, osećaj nelagodnosti u ždreluRetko: nazalna kongestija, kašalj, epistaksa, glasno disanje uz zvuknalik hrkanju, zviždanje u grudima (engl. wheezing) | |
| Gastrointestinalni poremećaji: | Često: dijareja, mučnina,povraćanjePovremeno: konstipacija, regurgitacija želudačne kiseline, suva usta, dispepsija, abdominalni bolRetko: disfagija, nemogućnost kontrolisanja pražnjenja creva, karlični peritonitisNepoznata učestalost: promena boje zuba | Često: dijarejaPovremeno: izmenjena boja stolice, melena |
| Hepatobilijarni poremećaji | Retko: holecistitis, žutica,poremećaj funkcije jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često: osip, pruritusPovremeno: eritem, urtikarija | Često: pelenski dermatitisPovremeno: eritem, osip, petehije |
| Retko: dermatitis, deskvamacija, hipersenzitivni vaskulitisNepoznata učestalost: akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), reakcija na lek sa osipom na koži sa eozinofilijomi sistemskim simptomima (DRESS sindrom) | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Retko: grčevi u mišićima, bol uramenuNepoznato: mišićna slabost | |
| Poremećaji rada bubrega i mokraćnog sistema | Retko: insuficijencija bubrega,akutna insuficijencija bubrega | |
| Trudnoća, puerperijum iperinatalna stanja | Retko: pobačaj | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Retko: genitalno krvarenje | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Povremeno: ekstravazacija,astenija/zamor, povišena telesna temperatura, edem/otok, bol u grudimaRetko: induracija na mestu uboda igle, osećaj slabosti | Često: bol na mestu primeneinfuzijePovremeno: peckanje na mestu primene infuzije, svrab na mestu primene infuzije, eritem na mestu primene infuzije, eritem na mestuprimene injekcije, osećaj toplote na mestu primene infuzije |
| Ispitivanja | ||
| Biohemijske analize | Često: povećane vrednosti ALT,AST, alkalne fosfatazePovremeno: povećana koncentracija ukupnog bilirubina u serumu, direktnog bilirubina u serumu, indirektnog bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, uree u serumu, glukoze u serumuRetko: smanjenje koncentracije bikarbonata u serumu, kreatinina u serumu i kalijuma u serumu.Povećane koncentracije LDH u serumu, fosfora u serumu i kalijuma u serumu | Često: povećane vrednosti ALT iAST |
| Hematološke analize | Često: povećan broj trombocitaPovremeno: smanjen broj belih krvnih ćelija, trombocita, segmentiranih neutrofila, vrednosti hemoglobina i hematokrita; povećan broj eozinofila, produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena i protrombinskog | Često: smanjen broj neutrofilaPovremeno: povećan broj trombocita, produženje aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog vremena i protrombinskog vremena, smanjena vrednost hemoglobina |
| vremena, povećan broj segmentiranih neutrofila i belihkrvnih ćelijaRetko: smanjen broj limfocita, povećan broj štapićastih neutrofila, limfocita,metamijelocita, monocita, mijelocita i atipičnih limfocita | ||
| Analize urina | Povremeno: povećan brojbakterija u urinu, leukocita u urinu, epitelijalnih ćelija u urinu i eritrocita u urinu, prisustvo gljivica u urinuRetko: povećane vrednosti urobilinogena | |
| Ostalo | Povremeno: pozitivan test na toksin bakterije Clostridiumdifficile |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Ne postoje specifične informacije o terapiji predoziranja ertapenemom. Malo je verovatno da može doći do predoziranja ertapenemom. Intravenska primena ertapenema u dozi od 3 g dnevno tokom 8 dana kod zdravih odraslih ispitanika nije dovela do značajne toksičnosti. U kliničkim ispitivanjima na odraslim pacijentima nenamerna primena ertapenema u dozi do 3 g dnevno nije dovela do klinički značajnih neželjenih reakcija. U kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskoj populaciji, jednokratna intravenska doza od 40 mg/kg do maksimalno 2 g nije uzrokovala toksičnost.
Međutim, u slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lekom Ertapenem Fresenius Kabi i primeniti opštu suportivnu terapiju koja se primenjuje sve do uspostavljanja eliminacije putem bubrega.
Ertapenem može da se do izvesne mere ukloni iz organizma hemodijalizom (videti odeljak 5.2). Međutim, nema dostupnih podataka o upotrebi hemodijalize u terapiji predoziranja.
Farmakološki podaci - Ertapenem 1g
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; karbapenemi
ATC šifra: J01DH03 Mehanizam dejstva
Ertapenem inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za penicilin-vezujuće proteine (PVP). Kod bakterije Escherichia coli, najjači afinitet je za PVP 2 i 3.
Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (FK/FD)
Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim FK/FD ispitivanjima ertapenema, dokazano je da je vreme tokom koga je koncentracija ertapenema u plazmi iznad vrednost minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za patogeni mikroorganizam, uzročnika infekcije, u najboljoj korelaciji sa efikasnošću leka.
Mehanizam rezistencije
Za vrste za koje se smatra da su osetljive na ertapenem, retko je uočena rezistencija u studijama praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod svih, uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema. Ertapenem je visoko rezistentan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.
Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na ertapenem zbog neosetljivosti za ciljna mesta na PVP. P. aeruginosa i druge nefermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, verovatno zbog ograničene penetracije i aktivnog efluksa.
Rezistencija kod roda Enterobacteriaceae nije uobičajena i ovaj lek je uopšteno aktivan protiv mikroorganizama koji produkuju beta-laktamaze proširenog spectra (engl. extended-spectrum beta- lactamases, ESBLs). Međutim, do rezistencije može da dođe kada su beta-laktamaze proširenog spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primer AmpC tipovi) prisutne u kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću, koja je posledica gubitka jednog ili više porina spoljašnje membrane, ili sa povećanim efluksom. Rezistencija takođe može da nastane putem akvizicije beta-laktamaza sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na primer IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC tipovi) mada su ovi slučajevi retki.
Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih klasa antibiotika poput hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih lekova koja bi bila vezana za ciljno mesto. Međutim, mikroorganizmi mogu da ispolje rezistenciju na više od jedne klase antibiotika kada ta rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane za neka jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe.
Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (engl. Breakpoints)
Evropski komitet za ispitivanje osetljivosti na antimikrobne lekove (engl. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing, EUCAST) je odredio sledeće granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK):
-
Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
-
Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
-
Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
-
M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
-
Gram-negativni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
-
Gram-pozitivni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
-
Streptokoke grupe Viridans: : S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
-
Granične vrednosti nespecifične za vrstu: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L
(Napomena: O osetljivosti stafilokoka na ertapenem zaključuje se na osnovu osetljivosti na meticilin, a osetljivost streptokoka grupe A, b, C i G zaključena je na osnovu osetljivosti na bnzilpenicilin).
Prilikom propisivanja leka lekari moraju uzeti u obzir lokalne MIK granične vrednosti, ukoliko su dostupne. Mikrobiološka osetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za određene vrste mikroorganizama i poželjno je imati na raspolaganju lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod terapije teških infekcija. U Evropskoj uniji su zabeležene lokalizovane grupe infekcija koje su uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije navedene u tabeli u nastavku predstavljaju samo približne smernice o verovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osetljiv na ertapenem ili ne.
| Uobičajeno osetljive vrste: |
| Gram-pozitivne aerobne bakterije:Meticilin-osetljive stafilokoke (uključujući Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae*Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes |
| Gram-negativne aerobne bakterije:Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis*Proteus vulgaris Serratia marcescens |
| Anaerobne bakterije:Clostridium sojevi (isključujući C. difficile)* Eubacterium sojevi*Fusobacterium sojevi* Peptostreptococcus sojevi* Porphyromonas asaccharolytica*Prevotella sojevi* |
| Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem: |
| Gram-pozitivne aerobne bakterije:Meticilin-rezistentne stafilokoke +# |
| Anaerobne bakterije:Bacteroides fragilis i vrste iz grupe B. fragilis* |
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi: |
| Gram-pozitivne aerobne bakterije:Corynebacterium jeikeiumEnterokoke, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium |
| Gram-negativne aerobne bakterije:Aeromonas sojevi Acinetobacter sojevi Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophilia |
| Anaerobne bakterije:Lactobacillus sojevi |
| Ostale:Chlamydia sojevi Mycoplasma sojevi Rickettsia sojeviLegionella sojevi |
*Aktivnost je uspešno potvrđena u kliničkim studijama.
† Efikasnost leka Ertapenem Fresenius Kabi u terapiji vanbolnički stečene pneumonije uzrokovane penicilin- rezistentnim Streptococcus pneumoniae nije utvrđena.
+ Učestalost stečene rezistencije > 50 % u nekim državama članicama.
# Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvek su rezistentne na betalaktame.
Podaci iz kliničkih studija
Efikasnost u pedijatrijskim studijama
U randomizovanim, komparativnim, multicentričnim studijama kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina primarno je ispitivana bezbednost primene ertapenema kod pedijatrijske populacije, a sekundarno je ispitivana efikasnost ertapenema.
U tabeli u nastavku je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili povoljan klinički odgovor tokom pregleda nakon prestanka terapije u modifikovanoj kliničkoj populaciji predviđenoj za lečenje (MITT):
| Podela po bolestima† | Podela po uzrastu | Ertapenem | Ceftriakson | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Vanbolnički stečena pneumonija | 3 do 23 meseca | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 |
| 2 do12 godina | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 | |
| 13 do17 godina | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 | |
| Podela po bolestima | Podela po uzrastu | Ertapenem | Tikarcilin/klavulonat | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Intraabdominalneinfekcije | 2 do 12 godina | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 |
| 13 do 17 godina | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 | |
| Akutne infekcijepelvisa | 13 do 17 godina | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 |
| † Ovim je obuhvaćeno i 9 pacijenata iz grupe koja je primala ertapenem (7 sa vanbolnički stečenom pneumonijom i 2 sa intraabdominalnom infekcijom), 2 pacijenta iz grupe koja je primala ceftriakson (2 savanbolnički stečenom pneumonijom) i 1 pacijent sa intraabdominalnom infekcijom iz grupe koja je primala tikarcilin/klavulonat sa sekundarnom bakterijemijom na ulasku u studiju. | |||||
Koncentracije u plazmi
Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod zdravih mladih odraslih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) iznosile su 155 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 9 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja i 1 mikrogram/mL 24 sata nakon doziranja.
Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod odraslih povećava se gotovo srazmerno sa dozom u rasponu doza od 0,5 do 2 g.
Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon primene višestrukih intravenskih doza u rasponu od 0,5 do 2 g dnevno.
Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 meseca iznosile su 103,8 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 13,5 mikrograma/mL 6 sati nakon doziranja i 2,5 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.
Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 12,8 mikrograma/mL 6 sati nakon doziranja i 3,0 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.
Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 7,0 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja i 1,1 mikrogram/mL 24 sata nakon doziranja.
Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod tri pacijenta uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.
Distribucija
Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod ljudi. Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa povećanjem koncentracije leka u plazmi, od oko 95% vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od <150 mikrograma/mL do oko 92% vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/mL (prosečna koncentracija na završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g).
Volumen distribucije (Vdis) ertapenema kod odraslih pacijenata iznosi oko 8 litara (0,11 L/kg) i približno 0,2 L/kg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina i približno 0,16 L/kg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina.
Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih pacijenata na svakom mestu uzorkovanja trećeg dana primene intravenske doze od 1 g jednom dnevno pokazale su sledeći odnos PIK u tečnosti plika: PIK u plazmi od 0,61.
In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost vezivanja za proteine plazme lekova sa velikim afinitetom vezivanja za proteine plazme (varfarin, etinil estradiol i noretindron) bio mali. Pri maksimalnim koncentracijama ertapenema u plazmi nakon primene doze od 1 g, promena u vezivanju bila je manja od 12%. In vivo, probenecid (u dozi od 500 mg na svakih 6 sati) je smanjio vezani deo ertapenema u plazmi na završetku infuzije kod ispitanika koji su primili jednokratnu intravensku dozu od 1 g, sa približno 91% na približno 87%. Očekuje se da su efekti ove promene prolazni. Malo je verovatno da može da dođe do klinički značajnih interakcija ako bi ertapenem zamenio neki drugi lek ili neki drugi lek zamenio ertapenem.
In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibira transport digoksina ili vinblastina koji se odigrava posredstvom P-glikoproteina i da ertapenem nije supstrat za transport koji se odigrava posredstvom P- glikoproteina.
Biotransformacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina), nakon primene intravenske infuzije radioaktivno obeleženog ertapenema u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se sastojala od ertapenema (94 %). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog lanca koji nastaje hidrolizom beta- laktamskog prstena posredstvom dihidropeptidaze-I.
In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da ertapenem ne inhibira metabolizam koji se odigrava posredstvom bilo koje od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.
Eliminacija
Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina), nakon primene intravenske infuzije radioaktivno obeleženog ertapenema u dozi od 1 g, približno 80% leka izluči se urinom, a 10% putem fecesa. Od 80% leka izlučenog urinom približno 38% se izluči u obliku nepromenjenog ertapenema, a približno 37% u obliku metabolita otvorenog lanca.
Nakon primene intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim ispitanicima (uzrasta od 18 do 49 godina) i pacijentima uzrasta od 13 do 17 godina, srednje poluvreme eliminacije iznosi približno 4 sata. Srednje poluvreme eliminacije u plazmi kod dece uzrasta od 3 meseca do 12 godina je približno 2,5 sata. Prosečna koncentracija ertapenema u urinu bila je preko 984 mikrograma/mL u periodu od 0 do 2 sata nakon doziranja, a preko 52 mikrograma/mL u periodu od 12 do 24 sata nakon primene leka.
Posebne populacije
Pol
Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena.
Stariji pacijenti
Koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene intravenskih doza od 1 g i 2 g bile su nešto veće (približno 39%, odnosno 22%) kod zdravih starijih odraslih ispitanika (≥165 godina) nego kod mlađih odraslih osoba (<165 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu leka osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nakon primene intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno koncentracije ertapenema u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih pacijenata.
Nakon primene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) vrednosti farmakokinetičkih parametara kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uopšteno uporedive sa vrednostima kod zdravih mladih odraslih ispitanika. U cilju procenjivanja farmakokinetičkih podataka, ako bi svi pacijenti u ovoj starosnoj grupi primili dozu od 1 g, pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunavali bi se prilagođavanjem sa dozom od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se nakon primene ertapenema u dozi od 1 g jednom dnevno kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti od 13 do 17 godina/odrasli pacijenti) površine ispod krive (PIK) je iznosio 0,99, koncentracije na kraju infuzije 1,20 i koncentracije u sredini intervala doziranja 0,84.
Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primene jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina uporedive su sa koncentracijama u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primene intravenske doze ertapenema od 1 g jednom dnevno kod odraslih pacijenata (videti odeljak Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (mL/min/kg) kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina je približno 2 puta veći od klirensa kod odraslih pacijenata. Nakon primene doze od 15 mg/kg, vrednosti PIK i koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina bile su uporedive sa vrednostima kod zdravih mladih ispitanika koji su primili 1 g ertapenema intravenski.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije utvrđena. Zbog slabog metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku ertapenema. Zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon intravenske primene jednokratne doze ertapenema od 1 g kod odraslih pacijenata, vrednosti PIK ukupnog ertapenema (vezani i nevezani deo leka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 60 do 90 mL/min/1,73 m2) i zdravih ispitanika (uzrasta od 25 do 82
godine). PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 31 do 59
mL/min/1,73 m2) povećan je za približno 1,5 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 5 do 30 mL/min/1,73 m2) povećan je za oko 2,6 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, između sesija dijalize, povećan je za oko 2,9 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za približno 6,0 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nakon intravenske primene jednokratne doze od 1 g neposredno pre sesije hemodijalize, približno 30% primljene doze se uoči u dijalizatu. Nema dostupnih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega.
Nema dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata koji zahtevaju hemodijalizu da bi se uspostavile preporuke za doziranje. Zbog toga se ertapenem ne sme primenjivati kod ovih pacijenata.
Farmaceutski podaci - Ertapenem 1g
Natrijum-hidrogenkarbonat (E500).
Natrijum-hidroksid (E524) za podešavanje pH na 7,5.
Za rekonstituciju ili primenu ertapenem-natrijuma ne smeju se koristiti razblaživači ili rastvori za infuziju koji sadrže dekstrozu.
Studije kompatibilnosti nisu sprovedene, tako da se ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine. Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Rekonstituisani rastvor mora odmah da se upotrebi. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: Pokazana je fizička i hemijska stabilnost razblaženih rastvora (približno 20 mg/mL ertapenema) u toku 6 sati na temperaturi od 25 °C ili u toku 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8
°C (u frižideru). Rastvor mora da se upotrebi u periodu od 4 sata nakon njegovog vađenja iz frižidera. Ne zamrzavati rastvore leka Ertapenem Fresenius Kabi.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Lek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo hidrolitičke otpornosti tip I) nominalnog kapaciteta 20 mL sa čepom od hlorbutil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnim ( flip-off) poklopcem, koja sadrži 1 g ertapenema.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica sa praškom (10 x 1 g) i Uputstvo za lek.