Litalir® 500mg kapsula, tvrda

Lek se koristi u terapiji malignih neoplastičnih oboljenja uključujući hroničnu mijeloidnu leukemiju (faza prethodnog lečenja i palijativna nega).

Lek je takođe indikovan za terapiju karcinoma cerviksa i drugih tipova solidnih tumora u kombinaciji sa radioterapijom.

Odrasli:

Terapija može biti kontinuirana ili intermitentna. Kontinuirani način doziranja je pogodan u terapiji hronične mijeloidne leukemije, dok je intermitentni način doziranja, zbog umanjenog efekta na koštanu srž, pogodniji u terapiji solidnih tumora.

Primenu leka Litalir treba započeti najmanje 7 dana pre početka zračenja. Ukoliko se lek Litalir upotrebljava istovremeno sa radioterapijom, obično nije neophodno prilagođavanje doza zračenja.

Odgovarajući probni period za utvrđivanje antineoplastičnog efekta leka Litalir je šest nedelja. Ukoliko se postigne značajan klinički odgovor, terapija može da se nastavi na neodređeno vreme, pod uslovom da je pacijent pod odgovarajućim nadzorom i da nema znakova neočekivanih ili teških reakcija. Terapiju treba prekinuti ukoliko broj belih krvnih zrnaca padne ispod 2,5x10⁹/L ili broj trombocita ispod 100x10⁹/L (videti odeljak 4.4). U tim slučajevima, nakon 3 dana treba ponovo proveriti broj belih krvnih zrnaca i trombocita i nastaviti sa terapijom kada se njihov broj vrati na prihvatljive vrednosti. Hematopoetski oporavak je obično brz. Ukoliko ne dođe do hematopoetskog oporavka tokom kombinovane primene leka Litalir i zračenja, zračenje se takođe može prekinuti. Anemija, čak i teška, može da se koriguje bez prekidanja primene leka Litalir.

Teži poremećaji digestivnog sistema, kao što su mučnina, povraćanje i anoreksija, koji su uzrokovani kombinovanom terapijom, uobičajeno mogu da se kontrolišu prekidom primene leka Litalir.

Bol ili nelagodnost usled inflamacije mukoznih membrana na mestu zračenja (mukozitis) obično mogu da se kontrolišu primenom lokalnih anestetika i oralnih analgetika. U slučaju teške reakcije, primena leka Litalir može da se prekine. Ukoliko je reakcija izuzetno teška, i zračenje takođe može da se privremeno odloži.

Kontinuirana terapija

Lek Litalir se primenjuje jednom dnevno u dozi od 20-30 mg/kg. Doza se određuje na osnovu realne ili idealne telesne mase pacijenta, na osnovu niže vrednosti od te dve. Terapija se prati redovnom kontrolom krvne slike.

Intermitentna terapija

Lek Litalir se primenjuje kao pojedinačna doza od 80 mg/kg svakog trećeg dana. Intermitentni način doziranja smanjuje verovatnoću nastanka depresije belih krvnih zrnaca, i ako do toga dođe, jednu ili više doza leka Litalir treba preskočiti.

Ukoliko se lek Litalir koristi istovremeno sa drugim mijelosupresivnim lekovima, može biti neophodno prilagođavanje doza.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na dejstvo leka Litalir, kada bi trebalo primenjivati manje doze ovog leka.

Deca

Režim doziranja u ovoj populaciji nije utvrđen jer su retke indikacije za primenu leka kod dece.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

S obzirom na to da se ovaj lek eliminiše putem bubrega, treba razmotriti smanjenje doze leka Litalir u ovoj populaciji.

Način primene leka

Oralna upotreba.

Ako pacijent to želi, ili ukoliko ima teškoća sa gutanjem kapsule, sadržaj kapsule se može rastvoriti u čaši vode i odmah popiti. Može da se desi da ne dođe do rastvaranja neke slabo rastvorljive pomoćne materije i da ona pluta na površini. Sadržaj kapsule ne sme da se inhalira, niti sme da dođe u direktan kontakt sa kožom ili sluzokožom. Ukoliko dođe do prosipanja, sadržaj se mora odmah obrisati.

• Poznata preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Izražena leukopenija (<2,5x10⁹/L).

• Trombocitopenija (<100x10⁹/L).

• Teška anemija.

• Upotreba kod oboljenja koja nisu maligna.

Hidroksikarbamid se primenjuje prema uputstvu i pod nadzorom lekara specijaliste – onkologa koji ima uslove za redovno biohemijsko i hematološko praćenje pacijenta za vreme i nakon terapije.

Oslabljena funkcija bubrega

Hidroksikarbamid treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega.

Depresija koštane srži

Kompletnu analizu krvi, uz analizu uzorka koštane srži ukoliko je indikovano, kao i ispitivanje funkcije bubrega i jetre treba izvršiti pre početka i redovno tokom terapije. U slučaju depresije koštane srži, ne treba započinjati terapiju lekom Litalir. Određivanje hemoglobina, ukupnog broja leukocita i broja trombocita

treba vršiti najmanje jednom nedeljno tokom terapije hidroksikarbamidom. Ukoliko broj leukocita padne ispod 2,5x10⁹/L ili broj trombocita ispod 100x10⁹/L, treba prekinuti terapiju. Broj ovih ćelija treba proveriti nakon 3 dana i nastaviti terapiju kada se utvrdi značajno povećanje broja, koje stremi normalnim vrednostima.

Lek Litalir može da dovede do supresije koštane srži, njen prvi i najčešći znak je uglavnom leukopenija. Trombocitopenija i anemija se javljaju ređe i retko kad bez prethodne leukopenije. Depresija koštane srži je verovatnija kod pacijenata koji su prethodno bili na radioterapiji ili primali citotoksične lekove za lečenje malignih oboljenja. Kod njih treba davati lek Litalir uz oprez. Oporavak od mijelosupresije je brz kada se prekine primena leka Litalir.

Anemija

Teška anemija se mora korigovati transfuzijom pre početka terapije hidroksikarbamidom. Ukoliko dođe do anemije za vreme terapije, mora se korigovati bez prekida primene leka Litalir. Rezultati ertitrocita različiti od normalnih, samo-ograničavajuća megaloblastna eritropoeza, često je primećena na početku primene hidroksikarbamida. Ova morfološka promena podseća na onu koja se primećuje kod perniciozne anemije, ali nije povezana s nedostatkom vitamina B¹² ili folne kiseline. Makrocitoza može da maskira nedostatak folne kiseline, zbog toga se preporučije redovna kontrola vrednosti folne kiseline u serumu. Osim toga, hidroksikarbamid može da odloži klirens gvožđa iz plazme i smanji iskoristljivost gvožđa od strane eritrocita, ali izgleda da ne menja dužinu i vreme oporavka crvenih krvnih zrnaca.

Prijavljeni su slučajevi hemolitičke anemije kod pacijenata sa mijeloproliferativnim bolestima koji su koristili lek Litalir (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva). Pacijentima koji razviju perzistentnu anemiju savetuje se da urade hemolitičke testove. U slučaju potvrđene dijagnoze hemolitičke anemije, upotrebu leka Litalir treba obustaviti.

Terapija zračenjem

Kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji zračenjem, prilikom primene leka Litalir može da dođe do egzacerbacije eritema koji se javlja posle zračenja.

Mokraćna kiselina

Kod pacijenata koji su na terapiji hidroksikarbamidom, naročito ukoliko koriste druge citotoksične lekove, treba imati u vidu mogućnost povećanih vrednosti mokraćne kiseline, koja može dovesti do nastanka gihta ili u najgorem slučaju nefropatije uzrokovane mokraćnom kiselinom. Zbog toga je važno da se nivo mokraćne kiseline prati redovno i da se za vreme terapije unose velike količine tečnosti.

Vaskulitis uzrokovan primenom leka

Tokom terapije hidroksikarbamidom, kod pacijenata sa mijeloproliferativnim poremećajima zabeležena je toksična kožna reakcija u vidu vaskulitisa, sa ulceracijama i gangrenom. Navedene vaskularne toksičnosti su najčešće zabeležene kod pacijenata koji su prethodno primali ili trenutno primaju interferon. Zbog potencijalno teških kliničkih ishoda kožnih ulceracija kod vaskulitisa, zabeleženih kod pacijenata sa mijeloproliferativnim oboljenjima, terapiju hidroksikarbamidom treba prekinuti ukoliko se razvijaju ulceracije na koži i treba započeti sa primenom nekog alternativnog citostatika, ako je primenljivo.

Karcinom

Hidroksikarbamid je pokazao karcinogeni efekat kod životinja. Treba imati u vidu mogućnost sličnog efekta kada se planira dugotrajna terapija.

Kod pacijenata sa mijeloproliferativnim oboljenjima kao što su primarna policitemija i trombocitemija, koji su na dugotrajnoj terapiji hidroksikarbamidom, prijavljeni su slučajevi nastanka sekundarne leukemije. Nije poznato da li je nastanak sekundarne leukemije posledica upotrebe hidroksikarbamida ili je ona povezana sa osnovnim oboljenjem. Karcinom kože je takođe prijavljen kod pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju hidroksikarbamida. Pacijente treba savetovati da zaštite kožu prilikom izlaganja suncu, da samostalno vrše preglede kože kao i da im se prilikom redovnih kontrola izvrši pretraga mogućih sekundarnih maligniteta.

Vakcinacije

Istovremena primena leka Litalir i živih virusnih vakcina može da potencira replikaciju virusa vakcine i/ili može da poveća neka neželjena dejstva tih vakcina, jer je normalan odbrambeni sistem suprimiran lekom Litalir. Vakcinacija živim vakcinama kod pacijenata koji su na trerapiji lekom Litalir može da dovede do teških infekcija. Imunski odgovor pacijenta na primljenu vakcinu može biti smanjen. Upotrebu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije i najmanje još 6 meseci nakon završetka terapije, uz preporuku lekara specijaliste (videti odeljak 4.5).

Respiratorni poremećaji

Kod pacijenata lečenih od mijeloproliferativnih neoplazmi prijavljena je intersticijalna bolest pluća, uključujući plućnu fibrozu, infiltraciju pluća, pneumoniju i alveolitis/alergijski alveolitis, sa mogućim smrtnim ishodom. Pacijente sa povišenom telesnom temperaturom, kašljem, dispnejom ili drugim respiratornim simptomima treba pažljivo pratiti, radi ispitivanja i lečenja. Čini se da brzi prekid primene hidroksikarbamida i terapija kortikosteroidima utiče na nestanak plućnih tegoba (videti odeljak 4.8)

Laktoza:

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum:

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Mijelosupresivna aktivnost može biti povećana ukoliko je pacijent primao ili prima radioterapiju ili citotoksičnu terapiju.

Postoje izveštaji o pankreatitisu sa ili bez smrtnog ishoda, hepatotoksičnosti, insuficijencije jetre kao i teške periferne neuropatije kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su primali hidroksikarbamid u kombinaciji sa antiretrovirusnim lekovima, naročito sa didanozinom sa ili bez stavudina. Hepatički događaji sa smrtnim ishodom su najčešće prijavljeni kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom hidroksikarbamid, didanozin i stavudin. Ovu kombinaciju treba izbegavati. Kod pacijenata koji su bili na terapiji hidroksikarbamidom u kombinaciji sa didanozinom, stavudinom i indinavirom u studiji ACTG 5025 potvrđena je srednja vrednost smanjenja broja CD4 ćelija od približno 100/mm³.

Studije su pokazale da postoji analitička interferencija hidroksikarbamida sa enzimima (ureaza, urikaza i laktat dehidrogenaza) korišćenim za određivanje uree, mokraćne kiseline i mlečne kiseline, koja daje lažno povećane vrednosti ovih enzima kod pacijenata na terapiji hidroksikarbamidom.

Vakcinacije

Postoji povećan rizik od sistemske reakcije na vakcinu sa smrtnim ishodom u slučaju istovremene primene živih vakcina. Vakcinacija živim vakcinama se ne preporučuje kod imunosuprimiranih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Lek Litalir može da prouzrokuje fatalno oštećenje ploda kada se daje trudnicama. Lek Litalir ne treba primenjivati kod pacijenata tokom trudnoće, niti kod žena koje doje, jedino ukoliko moguća korist nadmašuje rizik od primene leka. Lekovi koji utiču na DNK sintezu, kao što je hidroksikarbamid, mogu imati veliki mutageni potencijal. Lekar treba da savetuje pacijente oba pola da koriste efikasne kontraceptivne mere tokom i nakon terapije u skladu sa vremenskim okvirima koji su navedeni u nastavku teksta. Poznato je da je lek Litalir citotoksičan lek, i da ispoljava treratogeni efekat kod nekih životinjskih vrsta.

Dojenje,

Hidroksikarbamid se izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčeta, treba doneti pravu odluku da li da se prekine dojenje ili primena hidroksikarbamida, vodeći računa o važnosti primene leka za majku.

Plodnost

Kod pacova i pasa visoke doze hidroksikarbamida su smanjivale stvaranje sperme.

Treba savetovati i muškarce i žene da koriste kontraceptivna sredstva pre i tokom terapije lekom Litalir. Azospermija ili oligospermija, ponekad reverzibilne, primećene su kod muškaraca. Zbog toga ove pacijente pre početka terapije treba informisati o mogućnosti čuvanja sperme.

Hidroksikarbamid može da ispolji genotoksičnost. Muškarce koji su na terapiji ovim lekom treba savetovati da koriste efikasne kontraceptivne mere tokom terapije i najmanje još 3 meseca po završetku lečenja.

Pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efikasne kontraceptivne mere tokom trajanja terapije i najmanje 6 meseci po završetku lečenja.

Hidroksikarbamid može da izazove pospanost. Pacijenti koji uzimaju lek ne bi trebalo da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko nije pokazano da lek ne utiče na njihovu fizičku i mentalnu sposobnost.

Supresija koštane srži je glavni toksični efekat hidroksikarbamida.

Toksična kožna reakcija u vidu vaskulitisa, sa ulceracijama i gangrenom, primećena je tokom terapije hirdoksikarbamidom kod pacijenata sa mijeloproliferativnim oboljenjima. Rizik za toksične kožne reakcije u vidu vaskulitisa povećan je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno na terapiji interferonom.

Kod nekih pacijenata, posle dugotrajne terapije održavanja hidroksikarbamidom, tokom više godina svakodnevne primene, zabeleženi su: hiperpigmentacija, prebojenost noktiju, atrofija kože i noktiju, perutanje, ljubičaste papule i alopecija.

Slučajevi pankreatitisa sa ili bez smrtnog ishoda i hepatotoksičnosti i teške periferne neuropatije prijavljeni su kod pacijenata sa HIV infekcijom kod kojih je hidroksikarbamid primenjivan istovremeno sa antiretrovirusnim lekovima, naročito sa didanozinom i stavudinom. Kod pacijenata lečenih kombinacijom hidroksikarbamida i didanozina, stavudina i indinavira, primećen je pad broja CD4 ćelija u proseku od oko 100/mm³ (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Neželjene reakcije primećene prilikom kombinovane terapije hidroksikarbamidom i zračenjem bile su slične kako kod monoterapije hidroksikarbamidom, pre svega depresija koštane srži (leukopenija i anemija) i gastrična iritacija. Kod skoro svih pacijenata koji su na adekvatnoj terapiji hidroksikarbamidom i zračenjem će doći do leukopenije. Smanjen broj trombocita (<100000/mm³) je retko primećen, i obično je udružen sa izraženom leukopenijom. Lek Litalir može da potencira neke neželjene reakcije koje se obično javljaju tokom zračenja, kao što su stomačni problemi i mukozitis.

Preosetljivost

Povišena telesna temperatura uzrokovana primenom leka

Povišena telesna temperatura (>39°C) koja zahteva hospitalizaciju je prijavljena u nekoliko slučajeva uz gastrointestinalne, respiratorne, muskuloskeletne, hepatobilijarne, dermatološke ili kardiovaskularne manifestacije. Obično se javlja nakon 6 nedelja od početka primene i prolazi u potpunosti nakon prestanka primene hidroksikarbamida. Pri ponovnoj primeni, povišena telesna temperatura se javlja u roku od 24 sata.

Neželjena dejstva su prikazana prema sistemima organa, MedDRA izabranim terminima i učestalosti, prema kojoj su podeljena u sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, < 1/10), povremena (≥1/1000,

<1/100), retka (≥1/10000, <1/1000), veoma retka (< 1/10000), i nepoznate učestalosti (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hitan tretman podrazumeva ispiranje želuca, i ukoliko je potrebno suportivnu kardiorespiratornu terapiju. Dugoročno, pažljivo praćenje hematopoetskog sistema je neophodno, a ukoliko je potrebno izvršiti transfuziju krvi.

Akutna mukokutana toksičnost je zabeležena kod pacijenata koji dobijaju hidroksikarbamid u dozi koja je nekoliko puta veća od uobičajene preporučene doze. Zabeležene su ranice na koži, ljubičasti eritem, edemi dlanova i tabana praćeni perutanjem ruku i stopala, intenzivna generalizovana hiperpigmentacija kože i težak akutni stomatitis.