Cotellic® 20mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Cotellic 20mg
Lečenje lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom treba da započne i nadgleda isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni onkološke terapije.
Pre početka lečenja, validiranim testom se mora potvrditi da pacijenti imaju metastatski melanom pozitivan na BRAF V600 mutaciju (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Doziranje
Preporučena doza leka Cotellic iznosi 60 mg (3 tablete od 20 mg) jednom dnevno.
Lek Cotellic se uzima u ciklusima od 28 dana. Svaka doza se sastoji od tri tablete od po 20 mg (60 mg) i treba da se uzima jednom dnevno 21 dan uzastopno (period lečenja od 1. do 21. dana), nakon čega sledi
pauza od 7 dana (pauza u primeni terapije od 22. do 28. dana). Svaki sledeći ciklus lečenja lekom Cotellic treba da započne nakon što se prođe pauza u lečenju od sedam dana.
Za informacije o doziranju vemurafeniba pogledajte Sažetak karakteristika leka ovog leka.
Trajanje lečenja
Lečenje lekom Cotellic treba da se nastavi sve dok pacijent ne prestane da ima koristi od njega ili dok se ne razvije neprihvatljiva toksičnost (videti Tabelu 1 u nastavku).
Ako se propusti doza
Ako se propusti jedna doza, ta doza se može uzeti ukoliko je ostalo više od 12 sati do vremena predviđenog za sledeću dozu kako bi se održao režim uzimanja jednom dnevno.
Povraćanje
U slučaju povraćanja nakon primene leka Cotellic, pacijent ne sme da uzme dodatnu dozu tog dana, a lečenje treba nastaviti sledećeg dana kako je propisano.
Opšte preporuke o prilagođavanju doze leka
Odluka o tome da li treba smanjiti dozu jednog ili oba leka treba da se zasniva na proceni lekara o bezbednosti i podnošljivosti leka za pojedinačnog pacijenta. Prilagođavanje doze leka Cotellic ne zavisi od prilagođavanja doze vemurafeniba.
Ako se doze propuste zbog toksičnosti, te doze ne treba nadoknaditi. Nakon što se doza leka smanji, naknadno se ne sme povećavati.
U Tabeli 1 date su opšte smernice za prilagođavanje doze leka Cotellic.
Tabela 1 Preporučene prilagođene doze leka Cotellic
| Stepen (CTC-AE)* | Preporučena doza leka Cotellic |
| 1. stepen ili 2. stepen (podnošljivo) | Ne smanjivati dozu. Održavati primenu leka Cotellic dozom od 60 mg jednom dnevno (3 tablete) |
| 2. stepen (nepodnošljivo) ili 3./4. stepen | |
| Prvo pojavljivanje | Privremeno prekinuti lečenje dok se ne postigne Stepen≤ 1, a zatim ponovo započeti lečenje dozom od 40 mg jednom dnevno (2 tablete) |
| Drugo pojavljivanje | Privremeno prekinuti lečenje dok se ne postigne Stepen≤ 1, a zatim ponovo započeti lečenje dozom od 20 mg jednom dnevno (1 tableta) |
| Treće pojavljivanje | Razmotriti trajni prekid lečenja |
*Intenzitet kliničkih neželjenih događaja gradiran je u skladu sa Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE)
Savet za prilagođavanje doze kod hemoragije
Događaji 4. stepena ili cerebralna hemoragija: Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Lečenje lekom Cotellic treba trajno obustaviti kod događaja krvarenja koji su pripisani leku Cotellic.
Događaji 3. stepena: Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti tokom evaluacije događaja kako bi se izbegao bilo kakav potencijalni doprinos tom događaju. Nema podataka o efikasnosti prilagođavanja doze kod hemoragijskih događaja. Kada se razmišlja o ponovnom uvođenju leka Cotellic treba se voditi kliničkom procenom. Lečenje vemurafenibom se može nastaviti kada je lečenje lekom Cotellic prekinuto, ukoliko je to klinički indikovano.
Savet za prilagođavanje doze kod disfunkcije leve komore
Trajni prekid lečenja lekom Cotellic treba razmotriti ako se srčani simptomi pripisuju leku Cotellic i ako ne dođe do poboljšanja nakon privremenog prekida lečenja.
Tabela 2 Preporučene prilagođene doze leka Cotellic kod pacijenata sa smanjenom ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) u odnosu na početnu vrednost
| Pacijent | Vrednost LVEF | Preporučena izmena doze lekaCotellic | Vrednost LVEF nakon prekidalečenja | Preporučena dnevna doza leka Cotellic |
| Asimptomatski | ≥ 50%(ili 40–49% i < 10%apsolutno smanjenje u odnosu na početnu vrednost) | Nastaviti sa trenutnom dozom | N/P | N/P |
| < 40%(ili 40–49% i ≥ 10% apsolutno smanjenje u odnosu na početnu vrednost) | Privremeno prekinuti lečenje na 2 nedelje | Apsolutno smanjenje za< 10% u odnosu na početnu vrednost | Prvo pojavljivanje: 40 mg | |
| Drugo pojavljivanje: 20 mg | ||||
| Treće pojavljivanje:Trajna obustava terapije | ||||
| < 40%(ili apsolutno smanjenje za ≥ 10% u odnosu na početnu vrednost | Trajna obustava terapije | |||
| Simptomatski | N/P | Privremeno prekinuti lečenje na 4 nedelje | Asimptomatsko stanje i apsolutno smanjenje za< 10% u odnosu na početnu vrednost | Prvo pojavljivanje: 40 mg |
| Drugo pojavljivanje: : 20 mg | ||||
| Treće pojavljivanje:trajna obustava terapije | ||||
| Asimptomatsko stanje i< 40%(ili apsolutno smanjenje za ≥ 10% u odnosu napočetnu vrednost) | Trajna obustava terapije | |||
| Simptomatsko stanjebez obzira na vrednost LVEF | Trajna obustava terapije |
N/P = nije primenjivo
Lečenje vemurafenibom se može nastaviti nakon što se doza leka Cotellic prilagodi, ako je klinički indikovano.
Savet za prilagođavanje doze kod rabdomiolize i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK)
Rabdomioliza ili simptomatski povećane vrednosti CPK
Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ukoliko se rabdomioliza ili simptomatski povećane vrednosti CPK ne poboljšaju tokom 4 nedelje, lečenje lekom Cotellic treba trajno obustaviti.
Ukoliko se ozbiljnost ovih događaja tokom 4 nedelje smanji za najmanje jedan stepen, terapija lekom Cotellic se može ponovo započeti u dozi umanjenoj za 20 mg, ukoliko je klinički indikovano. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti. Lečenje vemurafenibom se može nastaviti nakon što se doza leka Cotellic prilagodi.
Asimptomatski povećane vrednosti CPK
4. stepen: Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ukoliko se tokom 4 nedelje od privremenog prekida lečenja povećanja vrednosti CPK ne poboljšaju do ≤3. stepena, lečenje lekom Cotellic treba trajno obustaviti. Ukoliko se tokom 4 nedelje vrednost CPK poboljša do ≤3. stepena, primena leka Cotellic se može ponovo započeti ako je to klinički indikovano, u dozi umanjenoj za 20 mg i pacijenti se moraju pažljivo pratiti. Lečenje vemurafenibom se može nastaviti nakon što se doza leka Cotellic prilagodi.
≤3. stepena: Nakon što se isključi rabdomioliza, nije potrebno prilagođavati dozu leka Cotellic.
Savet za prilagođavanje doze leka Cotellic kada se koristi sa vemurafenibom
Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre
U slučaju odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre 1. i 2. stepena, treba nastaviti lečenje propisanom dozom leka Cotellic i vemurafeniba.
-
stepen: Treba nastaviti lečenje propisanom dozom leka Cotellic. Doza vemurafeniba se može smanjiti ukoliko je klinički primereno. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za vemurafenib.
-
stepen: Treba privremeno prekinuti lečenje lekom Cotellic i vemurafenibom. Ako se laboratorijske vrednosti parametara jetre poboljšaju do stepena ≤ 1. u toku 4 nedelje, lečenje lekom Cotellic treba ponovo započeti sa dozom smanjenom za 20 mg i sa dozom vemurafeniba koja je klinički odgovarajuća, u skladu sa SmPC-om ovog leka.
Lečenje lekom Cotellic i vemurafenibom treba prekinuti ako se odstupanja u laboratorijskim vrednostima ne poboljšaju do stepena ≤ 1. u toku 4 nedelje ili ako se odstupanja u laboratorijskim nalazima 4. stepena ponovo jave nakon početnog poboljšanja.
Fotosenzitivnost
Fotosenzitivnost stepena ≤ 2. (podnošljivo); treba zbrinuti suportivnom negom.
Fotosenzitivnost 2. stepena (nepodnošljivo) ili ≥ 3. stepena: Potrebno je privremeno prekinuti primenu leka Cotellic i vemurafeniba dok se fotosenzitivnost ne ublaži do ≤ 1. stepena. Lečenje lekom Cotellic se može ponovo započeti bez promene doze. Doziranje vemurafeniba treba da se smanji u skladu sa kliničkom slikom, za više informacija videti Sažetak karakteristika leka za vemurafenib.
Osip
Do pojave osipa može da dođe i prilikom lečenja lekom Cotellic i prilikom lečenja vemurafenibom. Primena leka Cotellic i/ili vemurafeniba može se privremeno prekinuti i/ili se njihova doza može smanjiti, u skladu sa kliničkom indikacijom.
Osip stepena ≤ 2. (podnošljivo) treba zbrinuti suportivnom negom. Primena leka Cotellic se može nastaviti bez prilagođavanja doze.
Akneiformni osip 2. stepena (nepodnošljivo) ili stepena ≥ 3.: Treba se pridržavati opštih preporuka za prilagođavanje doze leka Cotellic navedenih u Tabeli 1. Primena vemurafeniba se može nastaviti nakon prilagođavanja doze leka Cotellic (ako je klinički indikovano).
Neakneiformni ili makulopapulozni osip 2. stepena (nepodnošljivo) ili stepena ≥ 3.: Terapija lekom Cotellic se može nastaviti bez prilagođavanja doze ukoliko je klinički indikovano. Primena leka vemurafenib može se privremeno prekinuti i/ili se njegova doza može smanjiti, a dodatne informacije su dostupne u Sažetku karakteristika leka za vemurafenib.
Produženje QT intervala
Ukoliko se tokom terapije QTc produži na više od 500 msec, pogledajte Sažetak karakteristika leka za vemurafenib (odeljak 4.2) za informacije o prilagođavanju doze vemurafeniba. Prilagođavanje doze leka Cotellic nije potrebno kada se primenjuje u kombinaciji sa vemurafenibom.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagoditi dozu leka kod pacijenata koji imaju ≥ 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje doze leka kod pacijenata koji imaju blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Postoji mali broj podataka za lek Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega tako da se uticaj ne može isključiti. Lek Cotellic treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenje funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre mogu imati povećane koncentracije nevezanog kobimetiniba u plazmi, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2). Prilikom primene leka Cotellic, može doći do odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre, pa bi ga trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Populacija pacijenata koji ne pripadaju beloj rasi
Bezbednost i efikasnost leka Cotellic kod pacijenata koji ne pripadaju beloj rasi nije ustanovljena.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Cotellic kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Cotellic je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba progutati cele sa vodom. Mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Pre primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, kod pacijenata se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600.
Lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom lečenja BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o primeni leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom prethodnog lečenja BRAF inhibitorom. Ovi podaci pokazuju da će efikasnost primene pomenute kombinacije biti manja kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1). Prema tome, kod ove populacije pacijenata koja je prethodno lečena BRAF inhibitorom, pre lečenja ovom kombinacijom, trebalo bi razmotriti druge terapijske opcije. Redosled lečenja nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.
Lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa metastazama na mozgu
Bezbednost i efikasnost kombinacije leka Cotellic i vemurafeniba nisu procenjivane kod pacijenata sa melanomom pozitivinim na BRAF V600 mutaciju koji je metastazirao na mozak. Intrakranijalno delovanje kobimetiniba trenutno nije poznato (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Hemoragija
Mogu se desiti događaji krvarenja, uključujući događaje obilnih krvarenja (videti odeljak 4.8).
Potreban je oprez kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za krvarenje, kao što su metastaze na mozgu, i/ili kod pacijenata koji istovremeno koriste lekove koji povećavaju rizik od krvarenja (uključujući antiagregacionu i antikoagulantnu terapiju). Za lečenje krvarenja videti odeljak 4.2
Serozna retinopatija
Serozna retinopatija (akumulacija tečnosti unutar slojeva mrežnjače) uočena je kod pacijenata koji su lečeni MEK-inhibitorima, uključujući i lek Cotellic (videti odeljak 4.8). Većina prijavljenih događaja jesu slučajevi horioretinopatije ili odvajanja mrežnjače.
Medijana vremena do početka pojave serozne retinopatije iznosila je 1 mesec (u rasponu od 0 do 9 meseci). Većina događaja uočenih tokom kliničkih ispitivanja je bila rešena ili se poboljšala do asimptomatskog 1.stepena nakon privremenog prekida primene ili smanjenja doze leka.
Potrebno je izvršiti procenu stanja pacijenta pri svakoj kontroli i proveriti da li je došlo do nove pojave ili pogoršanja simptoma poremećaja vida. Ukoliko se utvrdi postojanje novih ili pogoršanje postojećih simptoma poremećaja vida, preporučuje se oftamološki pregled. Ako se utvrdi serozna retinopatija, treba prekinuti lečenje lekom Cotellic dok se simptomi vida ne poprave do stepena ≤ 1. Serozna retinopatija se može lečiti privremenim prekidom primene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom primene leka (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).
Disfunkcija leve komore
Kod pacijenata lečenih lekom Cotellic prijavljeno je smanjenje leve ventrikularne ejekcione frakcije (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Medijana vremena do početka pojave događaja iznosila je 4 meseca (1-13 meseci).
LVEF je potrebno proceniti pre početka lečenja kako bi se utvrdile početne vrednosti, zatim nakon prvog meseca lečenja i najmanje jednom u 3 meseca ili u skladu sa kliničkim indikacijama do prekida lečenja. Smanjenje vrednosti LVEF u odnosu na početne vrednosti može se lečiti privremenim prekidom lečenja, smanjenjem doze ili obustavom lečenja (videti odeljak 4.2).
Kod svih pacijenata koji ponovo započinju lečenje sa smanjenom dozom leka Cotellic potrebno je proveravati vrednosti LVEF nakon približno 2 nedelje, 4 nedelje, 10 nedelja i 16 nedelja, a nakon toga u skladu sa kliničkim indikacijama.
Pacijenti čija je početna vrednost LVEF manja od institucionalne donje granice normalnih vrednosti (engl.
lower limit of normal, LLN) ili ispod 50% nisu ispitivani.
Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre
Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre mogu se javiti kada se lek Cotellic koristi u kombinaciji sa vemurafenibom, kao i i kod monoterapije vemurafenibom (molimo Vas da pogledate Sažetak karakteristika leka za vemurafenib).
Kod pacijenata koji se leče lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećena su odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre, naročito povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i alkalne fosfataze (ALP) (videti odeljak 4.8).
Potrebno je pratiti odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre pomoću laboratorijskih testova pre započinjanja kombinovanog lečenja i jednom mesečno tokom lečenja, ili češće ako je klinički indikovano (videti odeljak 4.2).
Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre 3. stepena potrebno je lečiti privremenim prekidom lečenja vemurafenibom ili smanjenjem njegove doze. Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre 4. stepena treba lečiti privremenim prekidom terapije, smanjenjem doze ili obustavom lečenja i lekom Cotellic i vemurafenibom (videti odeljak 4.2).
Rabdomioliza i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK)
Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata koji primaju lek Cotellic (videti odeljak 4.8).
Ukoliko je rabdomioliza dijagnostikovana, lečenje lekom Cotellic treba prekinuti i pratiti vrednost CPK i drugih simptoma do njihovog povlačenja. U zavisnosti od težine rabdomiolize, može biti potrebno smanjenje doze ili trajna obustava lečenja (videti odeljak 4.2).
Kod pacijenata u kliničkim studijama koji su primali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom takođe su primećene povećane vrednosti 3. i 4. stepena CPK , uključujući asimptomatsko povećanje vrednosti iznad početnih vrednosti (videti odeljak 4.8). Medijana vremena do prvog javljanja povećanih vrednosti CPK 3. ili
-
stepena bila je 16 dana (opseg: 11 dana do 10 meseci); medijana vremena za kompletno povlačenje simptoma bilo je 16 dana (opseg: 2 dana do 15 meseci).
Vrednosti CPK i kreatinina u serumu treba izmeriti pre započinjanja lečenja, kako bi se utvrdile početne vrednosti i nakon toga pratiti jednom mesečno tokom lečenja, ili u skladu sa kliničkom indikacijom. Ukoliko su vrednosti CPK u serumu povećane, proveriti da li postoje znaci i simptomi rabdomiolize ili drugi uzroci. U zavisnosti od težine simptoma povećanih vrednosti CPK, moze biti potrebno privremeno prekinuti lečenje, smanjiti dozu ili trajno obustaviti lečenje (videti odeljak 4.2).
Dijareja
Kod pacijenata lečenih lekom Cotellic prijavljeni su slučajevi dijareje stepena ≥ 3. i ozbiljne dijareje. Dijareju treba lečiti antidijaroticima i suportivnom negom. Za dijareje Stepena ≥ 3. koje se jave uprkos suportivnoj nezi, primenu leka Cotellic i vemurafeniba treba prekinuti dok se dijareja ne poboljša do stepena
≤ 1. Ako se ponovo javi dijareja stepena ≥ 3., potrebno je smanjiti doze kobimetiniba i vemurafeniba (videti odeljak 4.2).
Interakcije sa drugim lekovima: inhibitori CYP3A4
Tokom lečenja kobimetinibom treba izbegavati istovremenu primenu jakih inhibitora CYP3A4. Potreban je oprez ako se umereni inhibitori CYP3A4 koriste istovremeno sa kobimetinibom. Ako nije moguće izbeći istovremenu upotrebu sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4, treba pažljivo pratiti stanje pacijenata sa aspekta bezbednosti i prilagoditi dozu ukoliko je klinički indikovano (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).
Produženje QT intervala
Akom se tokom lečenja QTc produži na više od 500 msec, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za vemurafenib (odeljci 4.2 i 4.4).
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Uticaj drugih lekova na kobimetinib
Inhibitori CYP3A
Budući da se kobimetinib metaboliše putem CYP3A izoenzima, vrednost PIK-a kobimetiniba se u prisustvu jakog inhibitora CYP3A (itrakonazol) kod zdravih ispitanika povećala za oko 7 puta. Stepen interakcije kod pacijenata bi potencijalno mogao da bude manji.
Snažni inhibitori CYP3A4 (videti odeljak 4.4): Tokom lečenja kobimetinibom izbegavati istovremeno primenu snažnih inhibitora CYP3A. Snažni inhibitori CYP3A4 uključuju, između ostalih, ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol, nefazodon i sok od grejpfruta. Ako nije moguće izbeći istovremenu primenu jakih inhibitora CYP3A, potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata sa aspekta bezbednosti. Tokom kratkotrajne primene snažnih inhibitora CYP3A (7 dana ili kraće), razmislite o mogućnosti privremenog prekida terapije kobimetinibom tokom korišćenja CYP3A inhibitora.
Umereni inhibitori CYP3A4 (videti odeljak 4.4.): Potreban je oprez ukoliko se kobimetinib primenjuje zajedno sa umerenim inhibitorima CYP3A. Umereni inhibitori CYP3A4 uključuju, između ostalih, amjodaron, eritromicin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Kada se kobimetinib primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorom CYP3A, potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata sa aspekta bezbednosti.
Slabi inhibitori CYP3A4: Kobimetinib se može primenjivati u kombinaciji sa slabim inhibitorima CYP3A bez prilagođavanja doze.
Induktori CYP3A
Istovremena primena kobimetiniba sa snažnim induktorom CYP3A nije procenjivana u kliničkoj studiji, međutim, verovatno je izloženost kobimetinibu smanjena. Prema tome, potrebno je izbegavati istovremenu primenu umerenih i jakih induktora CYP3A (npr. karbamazepina, rifampicina, fenitoina i kantariona). Treba razmotriti primenu lekova koji ne indukuju ili minimalno indukuju CYP3A4. S obzirom na to da će verovatno doći do znatnog smanjenja koncentracije kobimetiniba kada se primeni sa umerenim do jakim induktorima CYP3A, moguće je da će efikasnost leka biti ugrožena.
Inhibitori P-glikoproteina
Kobimetinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp). Istovremena primena inhibitora P-gp kao što su ciklosporin i verapamil može da dovede do povećanja koncentracija kobimetiniba u plazmi.
Uticaj kobimetiniba na druge lekove
Supstrati CYP3A i CYP2D6
Klinička studija interakcije između lekova (engl. drug-drug interaction DDI) kod pacijenata sa kancerom pokazala je da koncentracije midazolama (osetljivog supstrata CYP3A) i dekstrometorfana u plazmi (osetljivog supstrata CYP2D6) nisu promenjene u prisustvu kobimetiniba.
Supstrati CYP1A2
In vitro, kobimetinib je potencijalni induktor CYP1A2 i stoga može smanjiti izloženost supstratima ovog enzima, npr. teofilinu. Nisu sprovedene DDI kliničke studije koje bi ocenile klinički značaj ovog nalaza.
Supstrati BCRP
In vitro, kobimetinib je umereni inhibitor proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Nisu sprovedene DDI kliničke studije koje bi procenile ovaj nalaz, ali ne može se isključiti klinički značajna inhibicija BCRP-a u intestinumu.
Ostali agensi protiv kancera
Vemurafenib
Ne postoje dokazi bilo kakve klinički značajne interakcije između kobimetiniba i vemurafeniba kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom te se stoga ne preporučuje prilagođavanje doze.
Uticaj kobimetiniba na transportni sistem lekova
Ispitivanja in vitro pokazuju da kobimetinib nije supstrat hepatičkih transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, međutim, on je blagi inhibitor ovih transportera. Klinički značaj ovih nalaza nije ispitivan.
Pedijatrijska populacija pacijenata
Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da tokom lečenja lekom Cotellic i još najmanje tri meseca po završetku lečenja koriste dve efektivne metode kontracepcije, poput prezervativa ili neke druge mehaničke (barijerne) metode (ako je moguće sa spermicidom).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primeni leka Cotellic kod trudnica. Studije na životinjama su ukazale na embrioletalnost i malformacije velikih krvnih sudova i lobanje fetusa (videti odeljak 5.3). Lek Cotellic se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno da je primena neophodna i nakon pažljive procene potreba majke i rizika za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se kod ljudi kobimetinib izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Potrebno je doneti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine sa terapijom lekom Cotellic, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o uticaju kobimetiniba na plodnost kod ljudi. Nisu rađena ispitivanja plodnost na životinjama, ali su uočeni neželjeni efekti na reproduktivne organe (videti odeljak 5.3). Klinički značaj toga nije poznat.
Lek Cotellic ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom kliničkih ispitivanja, primećeni su poremećaji vida kod nekih pacijenata koji se leče kobimetinibom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Pacijentima treba savetovati da ne upravljaju vozilima i da ne rukuju mašinama ukoliko dođe do poremećaja vida ili se pojave bilo koja druga neželjena dejstva koja mogu da utiču na njihovu sposobnost.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom procenjivana je kod 247 pacijenta sa uznapredovalim melanomom sa BRAF V600 mutacijom u studiji GO28141. Medijana vremena do pojave prvih neželjenih događaja stepena ≥ 3. iznosila je 0,6 meseci u grupu koja je primala kombinaciju leka Cotellic i vemurafeniba u poređenju sa 0,8 meseci u grupi koja je dobijala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom.
Bezbednost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom procenjivana je takođe kod 129 pacijenata sa uznapredovalim melanomom sa BRAF V600 mutacijom i u studiji NO25395. Bezbednosni profil u studiji NO25395 je u skladu sa onim primećenim u studiji GO28141.
U studiji GO28141, najčešće neželjene reakcije (> 20%) primećene sa većom učestalošću u grupi koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom bile su dijareja, osip, mučnina, pireksija (povišena telesna temperatura), fotosenzitivnost, povećanje vrednosti alanin aminotransferaza, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaza, povećanje vrednosti kreatin fosfokinaza u krvi i povraćanje. Najčešće neželjene reakcije (> 20%) primećene sa većom učestalošću u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib bile su artralgija, alopecija i hiperkeratoza. Umor je u obe grupe primećen sa sličnom učestalošću.
Za celokupan opis svih neželjenih dejstava povezanih sa terapijom vemurafenibom videti Sažetak karakteristika leka za vemurafenib.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije leka zasnivaju se na rezultatima multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III (GO28141) koja je procenjivala bezbednost i efikasnost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa monoterapijom vemurafenibom kod prethodno nelečenih pacijenata koji imaju neresektabilni lokalno uznapredovali (stadijum IIIc) ili metastatski melanom (stadijum IV) pozitivan na BRAF V600 mutaciju.
Učestalost neželjenih dejstava leka je bazirana na bezbednosnim analizama pacijenata koji su lečeni kombinacijom kobimetiniba i vemurafeniba, sa medijanom vremena praćenja od 11,2 meseca (podaci prikupljeni do 19. septembara 2014.)
Neželjena dejstva leka koja su prijavljena kod pacijenata sa melanomom navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu težine. Za određivanje učestalosti neželjenih dejstava korišćena je sledeća konvencija:
Veoma česta neželjena dejstva ≥ 1/10 Česta neželjena dejstva ≥ 1/100 do < 1/10
Povremena neželjena dejstva ≥ 1/1000 do < 1/100 Retka neželjena dejstva ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retka neželjena dejstva < 1/10000
U Tabeli 3 data su neželjena dejstva koja su povezana sa primenom leka Cotellic. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj težini i u skladu sa NCI-CTCAE v 4.0 (zajednički kriterijumi toksičnosti, engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) za procenu toksičnosti u studiji GO28141.
Tabela 3 Neželjena dejstva na lek kod pacijenata lečenih lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u studiji GO28141^
| Klasa sistema organa | Veoma česta | Česta | Povremena |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste ipolipe) | Karcinom bazalnih ćelija, planocelularni karcinom kože**, Keratoakantom** | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Anemija | ||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Dehidracija, Hipofosfataemija, Hiponatremija, Hiperglikemija | ||
| Poremećaji oka | serozna retinopatijaa, zamućeni vid | Oštećenje vida | |
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija, krvarenje* | ||
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Pneumonitis | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja, mučnina, povraćanje | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Fotosenzitivnostb, osip, makulopapularni osip, akneiformni dermatitis, hiperkeratoza** | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Rabdomioliza*** |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Pireksija (povišena telesna temperatura), jeza (drhtavica) | ||
| Laboratorijska ispitivanja | Povećana vrednost CPK u krvi, povećana vrednost ALT, povećana vrednost AST, povećana vrednost gama- glutamiltransferaze (GGT), povećana vrednost ALP u krvi | Smanjena ejekciona frakcija,povećana koncentracija bilirubina u krvi |
^ Podaci prikupljeni do 19. septembra 2014.
*Pogledajte deo Krvarenje u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“
**Pogledajte deo Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“ .
*** Pogledajte deo Rabdomioliza u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“.
a Uključuje i događaje horioretinopatije i događaje odvajanja mrežnjače koji ukazuju na seroznu retinopatiju (videti odeljak 4.4)
b Ukupan broj uključuje prijavljene slučajeve reakcija fotosenzitivnosti, opekotina od sunca, solarnog dermatitisa i aktinične elastoze
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Događaji krvarenja su prijavljeni češće kod pacijenata koji su dobijali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom nego kod onih koji su primali placebo plus vemurafenib (sve vrste i stepeni: 13% u poređenju sa 7%). Medijana vremena do prve pojave bila je 6.1 meseci kod onih koji su dobijali lek Cotellic plus vemurafenib.
Većina događaja bila je Stepena 1 ili 2 i nisu bili ozbiljni . Većina događaja rešena je bez promene doze leka Cotellic. Tokom post marketinškog praćenja prijavljeni su događaji većeg krvarenja (uključujući intrakranijlno i gastrointestinalno krvarenje). Rizik od krvarenja može biti povećan kod istovremene upotrebe antiagregacione ili antikoagulantne terapije.Ukoliko se krvarenje javi, treba ga lečiti u skladu sa kliničkom indikacijom (videti odeljak 4.2 i 4.4).
Rabdomioliza
Rabdomioliza je prijavljena tokom post marketinškog praćenja. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtevaju odgovarajuću kliničku procenu i lečenje u skladu sa indikacijom, zajedno sa prilagođavanjem doze leka Cotellic ili prekidom lečenja u skladu sa težinom neželjene reakcije (videti odeljak 4.2 i 4.4).
Fotosenzitivnost
Fotosenzitivnost je primećena sa većom učestalošću u grupi pacijenata koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom nego kod onih koji su primali placebo plus vemurafenib (47% u poređenju sa 35%). Većina događaja bila je 1. ili 2. stepena, dok su se slučajevi stepena ≥ 3. javili kod 4% pacijenata koji su primali Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa 0% onih koji su primali placebo plus vemurafenib.
Nisu primećeni vidljivi trendovi u trenutku pojave događaja stepena ≥ 3. Događaji fotosenzitivnosti stepena
≥ 3. kod pacijenata koji su primali Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom lečeni su primarnim topikalnim
lekovima u kombinaciji sa privremenim prekidom primene doza i kobimetiniba i vemurafeniba (videti odeljak 4.2).
Nisu primećeni znakovi fototoksičnosti kada se lek Cotellic primenjivao kao monoterapija.
Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza
Planocelularni karcinom prijavljen je sa manjom učestalošću u grupi pacijenata koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onom u kojoj su primali placebo plus vemurafenib (svi Stepeni: 3% u poređenju sa 13%). Keratoakantom je prijavljen sa manjom učestalošću u grupi pacijenata koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onom u kojoj su primali placebo plus vemurafenib (svi Stepeni: 2% u poređenju sa 9%). Hiperkeratoza je prijavljena sa manjom učestalošću kod pacijenata koji su primali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onim koji su primali placebo plus vemurafenib (svi Stepeni: 11% u poređenju sa 30%).
Serozna retinopatija
Slučajevi serozne retinopatije prijavljeni su kod pacijenata koji su primali lek Cotellic (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata koji prijave nove ili pogoršanje postojećih poremećaja vida preporučuje se oftamološki pregled. Serozna retinopatija se može lečiti privremenim prekidom lečenja, smanjenjem doze il obustavom terapije (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).
Disfunkcija leve komore
Smanjenje LVEF u odnosu na početnu vrednost prijavljeno je kod pacijenata koji su primali lek Cotellic (videti odeljak 4.4). LVEF treba da se proceni pre započinjanja lečenja kako bi se utvrdile početne vrednosti, zatim posle prvog meseca lečenja i minimum na svaka 3 meseca ili u skladu sa kliničkim indikacijama do obustave terapije. Smanjenje LVEF u odnosu na početnu vrednost može se tretirati privremenim prekidom terapije, smanjenjem doze ili trajnim prekidom terapije (videti odeljak 4.2).
Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti
Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre
Kod pacijenata koji su lečeni lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećena su odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre, posebno za ALT, AST i ALP (videti odeljak 4.4).
Parametre jetre potrebno je laboratorijskim analizama kontrolisati pre početka kombinovanog lečenja i jednom mesečno tokom lečenja, ili češće ukoliko je klinički inikovano (videti odeljak 4.2).
Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi
Uočeno je češće asimptomatsko povećanje koncentracija CPK u krvi kod pacijenata koji su primali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onima koji su primali placebo plus vemurafenib u studiji GO28141 (videti odeljak 4.2 i 4.4). Tokom ispitivanja uočen je po jedan slučaj rabdomiolize u svakoj lečenoj grupi kod kojih je došlo i do istovremenog povećanja vrednosti CPK u krvi.
Tabela 4 prikazuje učestalost izmerenih odstupanja u laboratorijskim vrednostima parametara za procenu funkcije jetre i povećanih vrednosti kreatin fosfokinaze za sve stepene i stepene 3.–4.
Tabela 4 Nalazi testova za procenu funkcije jetre i drugi laboratorijski testovi u Fazi III studije GO28141
| Promene u prijavljenim laboratorijskim vrednostima | Kobimetinib plus vemurafenib(n = 247)(%) | Placebo plus vemurafenib (n = 246)(%) | ||
| Svi stepeni | stepeni 3–4 | Svi stepeni | stepeni 3–4 | |
| Ispitivanje funkcije jetre | ||||
| Povećana vrednost ALP | 69 | 7 | 55 | 3 |
| Povećana vrednost ALT | 67 | 11 | 54 | 5 |
| Povećana vrednost AST | 71 | 7 | 43 | 2 |
| Povećana vrednost GGT | 62 | 20 | 59 | 17 |
| Povećana vrednost bilirubinau krvi | 33 | 2 | 43 | 1 |
| Ostala odstupanja laboratorijskih nalaza | ||||
| Povećana vrednost CPK u krvi | 70 | 12 | 14 | <1 |
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
U fazi III ispitivanja primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom (n=247), 183 pacijenta (74%) imalo je < 65 godina, a 44 pacijenta (18%) imalo je 65–74 godina, 16 (6%) imalo je 75–84 godina, dok je 4 pacijenta (2%) imalo ≥ 85 godina. Udeo pacijenata koji su imali neželjena dejstva bio je sličan kod pacijenata koji su imali < 65 godina i onih koji su imali ≥ 65 godina. Pacijenti koji su imali ≥ 65 godina češće su imali ozbiljnija neželjena dejstva i neželjena dejstva koji su dovodila do prestanka lečenja kobimetinibom nego oni koji su imali < 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu vršena nikakva farmakokinetička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize ne preporučuje se prilagođavanje doze za blago do umereno oštećenje funkcije bubrega. Postoje minimalni podaci o primeni leka Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Cotellic bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Cotellic 20mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori protein kinaze
ATC šifra: L01EE02 Mehanizam dejstva
Kobimetinib je reverzibilni, selektivni, alosterni, inhibitor za peroralnu primenu koji blokira signalni put proteinskih kinaza aktiviranih mitogenom (engl. mitogen-activated protein kinase, MAPK) tako što ciljano deluje na mitogenom aktivirane kinaze (engl. mitogen-activated kinase, MEK) MEK1 i MEK2 koje se aktiviraju vanćelijskim signalom što dovodi do inhibicije fosforilacije kinaze koja se aktivira pomoću vanćelijskog signala (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK) ERK 1 i ERK 2. Dakle, kobimetinib blokira proliferaciju ćelija indukovanu MAPK signalnim putem preko inhibicije MEK1/2 signalnog čvora.
U pretkliničkim modelima, pokazano je da kombinacija kobimetiniba i vemurafeniba istovremenim ciljanim delovanjem na mutirane BRAF V600 proteine i MEK proteine u ćelijama melanoma, inhibira reaktivaciju MAPK signalnog puta, putem MEK1/2, što dovodi do jače inhibicije unutarćelijske signalizacije i smanjene proliferacije ćelija tumora.
Klinička efikasnost i bezbednost
Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa metastazama u centralnom nervnom sistemu, kao ni kod pacijenata sa malignim melanomom koji ne zahvata kožu.
Studija GO28141 (coBRIM)
Studija GO28141 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u fazi III koja je procenjivala bezbednost i efikasnost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa vemurafenibom plus placebo kod prethodno nelečenih pacijenata koji imaju neresektabilni lokalno uznapredovali (Stadijum IIIc) ili metastatski melanom (Stadijum IV) pozitivan na BRAF V600 mutaciju.
U studiju GO28141 bili su uključeni samo pacijenti sa ECOG performans statusom 0 il 1. Pacijenti sa ECOG performans statusom 2 ili više nisu bili uključeni u studiju.
Nakon potvrđene BRAF V600 mutacije, pomoću Cobas® 4800 BRAF V600 testa za mutacije, 495 prethodno nelečnih pacijenata sa neresektbilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim melanomom randomizovano je u grupe koje su primale:
-
Placebo jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja i 960 mg vemurafeniba dva puta devno od 1. do 28. dana ili
-
Lek Cotellic u dozi od 60 mg jednom dnevno 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno od 1. do 28. dana.
Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) ocenjeno od strane istraživača (engl. investigator, INV) bilo je primarni parametar praćenja ishoda terapije. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti terapije uključivali su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema proceni istraživača i PFS koji je procenjivan od strane nezavisnog ocenjivačkog tela (engl. independent review facilityy, IRF).
Ključne početne karakteristike bile su: 58% pacijenata bili su muškarci, medijana starosne dobi iznosila je 55 godina (u opsegu od 23 do 88 godina), 60% je imalo metastatski melanom stadijuma M1c, a udeo pacijenata
sa povišenom koncentracijom LDH iznosio je 46,3% u grupi koja je primala kobimetinib u kombinaciji sa vemurafenibom i 43,0% u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib.
U Studiji GO28141, bilo je 89 pacijenata (18,1%) starosne dobi 65–74 godina, 38 pacijenata (7,7%) starosne dobi 75–84 godina i 5 pacijenata (1,0%) od 85 ili više godina.
Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz Studije GO28141 (coBRIM)
| Cotellic + vemurafenib N=247 | Placebo + vemurafenib N=248 | |
| Primarni parametar praćenja ishoda a, f | ||
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) | ||
| Medijana (u mesecima)(95% CI) | 12,3(9,5; 13,4) | 7,2(5,6; 7,5) |
| Hazard ratio (HR) (95% CI) b | 0,58 (0,46; 0,72) | |
| Ključni sekundarni parametri praćenja ishodaa,f | ||
| Ukupno preživljavanje (OS) g | ||
| Medijana (u mesecima)(95% CI) | 22,3(20,3, NP) | 17,4(15,0, 19,8) |
| Hazard ratio (95% CI) b | 0,70 (95% CI: 0,55, 0,90)( p- vrednost = 0,0050 e) | |
| Stopa objektivnog odgovora (ORR) | 172 (69,6%) | 124 (50,0%) |
| (95% CI) za ORRc | (63,5%; 75,3%) | (43,6%; 56,4%) |
| Razlika u ORR %(95% CI)d | 19,6 (11,0; 28,3) | |
| Najbolji ukupni odgovor | ||
| Potpuni odgovor | 39 (15,8%) | 26 (10,5%) |
| Parcijalni odgovor | 133 (53,8%) | 98 (39,5%) |
| Stabilna bolest | 44 (17,8%) | 92 (37,1%) |
| Trajanje odgovora (DoR) | ||
| Medijana DoR (u mesecima)(95% CI) za medijanu | 13(11,1; 16,6) | 9,2(7,5; 12,8) |
NP = ne može se proceniti
a Procenjeni i potvrđeni od strane istraživača (INV) pomoću RECIST v1.1
b Stratifikovana analiza po geografskim regionima i klasifikaciji metastaze (faze bolesti)
c Pomoću Clopper-Pearson metode
d Pomoću Hauck-Anderson metode
e OS p-vrednost (0,0050) je prešla unapred postavljenu granicu (p<0,0499)
f Datum prestanka praćenja za ovu ažuriranu PFS analizu i sekunadrnih parametara praćenja ishoda ORR, najboljeg ukupnog odgovora i DoR je 16. Januar 2015. Srednje vreme praćenja je 14,2 meseca.
g Datum prestanka praćenja za konačnu OS analizu je 28. Avgust 2015. i srednje vreme praćenja je 18,5 meseci.
Primarna analiza studije GO28141 sprovedena je sa podacima prikupljenim do 9. maja 2014. U grupi pacijenata koji su lečeni lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećeno je značajno poboljšanje primarnog parametra praćenja ishoda – PFS-a prema proceni istraživača – u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus vemurafenib (HR 0,51 (0,39; 0,68); p-vrednost < 0,0001).
Medijana procenjene vrednosti PFS-a prema oceni istraživača iznosila je 9,9 meseci za grupu koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,2 meseca za grupu koja je primala placebo plus vemurafenib. Medijana procenjene vrednosti PFS-a prema oceni nezavisnog ocenjivačkog tela iznosila je 11,3 meseca za grupu lečenu lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,0 meseci za grupu koja je primala placebo plus vemurafenib (HR 0,60 (0,45; 0,79); p-vrednost = 0,0003). Stopa objektivnog odgovora (ORR) u grupi lečenoj lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom iznosila je 67,6%, u odnosu na 44,8% u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib. Razlika u ORR-u bila je 22,9% (p-vrednost < 0,0001).
Završna analiza ukupnog preživljavanja u studiji GO28141 je sprovedena sa podacima prikupljenim do 28. avgusta 2015. U grupi pacijenata koji su lečeni lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećeno je značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus vemurafenib (Slika 1). Procenjene stope 1-godišnjeg (75 %) i 2-godišnjeg (48 %) ukupnog preživljavanja za grupu koja je primala Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom bile su veće nego za grupu koja je primala placebo plus vemurafenib (64 % odnosno 38 %).
Slika 1. Kaplan-Meier kriva konačnog, ukupnog preživljavanja – Populacija uključena u ispitivanje (Datum prestanka praćenja: 28. avgust 2015.)
Slika 2: Grafički prikaz raspona pouzdanosti (engl. Forest plot) za hazard ratio finalne analize ukupnog preživljavanja podgrupa Populacija uključena u ispitivanje (Datum prestanka praćenja: 28. avgust 2015.)
Opšti zdravstveni status/kvalitet života povezan sa zdravljem koje su pacijenti prijavljivali, određivani su pomoću EORTC Upitnika o kvalitetu života (QLQ-C30). Rezultati za sve domene funkcionisanja i većinu simptoma (gubitak apetita, konstipacija, mučnina i povraćanje, otežano disanje, bol, zamor) su pokazali da je srednja vrednost promene slična u obe lečene grupe i nisu pokazivali klinički značajnu promenu ( svi rezultati su promenjeni za < 10 bodova u odnosu na početnu vrednost).
Studija NO25395 (BRIM7)
Efikasnost leka Cotellic ocenjivana je u studiji faze Ib NO25395 čiji je cilj bio da proceni bezbednost, podnošljivost, farmakokinetiku i efikasnost leka Cotellic kada se doda vemurafenibu za lečenje pacijenata koji imaju neresektabilni ili metastatski melanom pozitivan na BRAF V600 mutaciju (otkriven Cobas® 4800 BRAF V600 testom za mutacije).
U ovoj studiji 129 pacijenata lečeno je lekom Cotellic i vemurafenibom: 63 njih su bili pacijenti koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima (BRAFi) dok je 66 pacijenata doživelo progresiju bolesti tokom prethodne terapije vemurafenibom. Od 63 pacijenta koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima, 20 pacijenata je prethodno primalo sistemsku terapiju za uznapredovali melanom koja je u većini (80%) slučajeva bila imunoterapija.
Rezultati za populaciju pacijenata iz studije NO25395, koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima, bili su u skladu sa rezultatima iz studije GO28141. Pacijenti koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima (n꞊63) ostvarili su stopu objektivnog odgovora od 87%, a 16% njih ostvarilo je potpun odgovor. Medijana trajanja odgovora iznosila je 14,3 meseci. Medijana PFS-a za pacijente koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima iznosila je 13,8 meseci, pri čemu je medijana vremena praćenja iznosila 20,6 meseci.
Među pacijentima kod kojih je zabeležena progresija bolesti tokom terapije vemurafenibom (n=66) stopa objektivnog odgovora iznosila je 15%. Medijana trajanja odgovora iznosila je 6,8 meseci. Medijana PFS-a kod pacijenata koji su doživeli progresiju bolesti tokom terapije vemurafenibom iznosila je 2,8 meseci, sa srednjim vremenom praćenja od 8,1 mesec.
Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji se prethodno nisu lečili BRAF inhibitorom je 28,5 meseci (95% CI 23,3 - 34,6). Medijana ukupnog preživljavanja nakon 1 godine kod pacijenata koji su
doživeli progresiju bolesti tokom trajanja terapije BRAF inhibitorom iznosilo je 8,4 meseca (95% CI 6,7 – 11,1).
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za lekove je odložia obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Cotellic u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije pacijenata sa solidnim malignim tumorima (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni)
Resorpcija
Nakon oralne primene doze od 60 mg kod pacijenata sa kancerom, kobimetinib je pokazao umereni stepen resorpcije sa medijanom Tmax od 2,4 sata. Srednja vrednost Cmax i PIK0-24 u stanju ravnoteže iznosila je 273 nanograma/mL, odnosno 4340 nanograma·h/mL. Srednja vrednost odnosa akumulacije u stanju ravnoteže bila je otprilike 2,4-puta. Kobimetinib ima linearnu farmakokinetiku u opsegu doza od ~3,5 mg do 100 mg.
Apsolutna bioraspoloživost kobimetiniba iznosila je 45,9% (90% CI: 39,7%, 53,1%) kod zdravih ispitanika. Ispitivanje balansa mase sprovedeno kod zdravih ispitanika pokazalo je da se kobimetinib obimno metaboliše i eliminiše fecesom. Frakcija resorbovanog leka iznosila je ~88% što ukazuje na visok stepen resorpcije i metabolizam prvog prolaza.
Kod zdravih ispitanika farmakokinetika kobimetiniba primenjenog nakon obroka (sa visokim sadržajem masti) ne menja se u odnosu na farmakokinetiku nakon primene leka natašte. Kako hrana ne menja farmakokinetiku kobimetiniba, on se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.
Distribucija
In vitro, 94,8% kobimetiniba se vezuje za humane proteine plazme. Nije uočeno preferencijalno vezivanje za eritrocite (odnos krvi i plazme: 0,93).
Volumen distribucije iznosio je 1050 L kod zdravih ispitanika koji su primali intravensku dozu od 2 mg. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, prividni volumen distribucije kod pacijenata sa malignim tumorom iznosio je 806 L.
Kobimetinib je supstrat P-glikoproteina in vitro. Nije poznato da li prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Biotransformacija
Čini se da su oksidacija pomoću CYP3A i glukoronidacija pomoću UGT2B7 glavni putevi metabolizma kobimetiniba. Kobimetinib je predominantni oblik u plazmi. U plazmi nije uočen udeo metabolita nastalih u procesima oksidacije veći od 10% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti kao ni metaboliti specifični za ljude. Lek u neizmenjenom obliku izlučen fecesom ili urinom činio je 6,6%, odnosno 1,6% primenjene doze, respektivno, što ukazuje na to da se kobimetinib primarno metaboliše uz minimalno izlučivanje putem bubrega. In vitro podaci ukazuju na to da kobimetinib nije inhibitor OAT1, OAT3 ili OCT2.
Eliminacija
Kobimetinib i njegovi metaboliti okarakterisani su u ispitivanju balansa mase kod zdravih ispitanika. U proseku, 94% doze izlučeno je za 17 dana. Kobimetinib se obimno metabolisao i eliminisao putem fecesa.
Nakon intravenske primene doze od 2 mg kobimetiniba, srednja vrednost klirensa plazme (CL) bila je 10,7 L/h. Srednja vrednost prividnog klirensa (CL) nakon peroralne primene doze od 60 mg kod pacijenata sa malignim tumorom iznosila je 13,8 L/h. Srednja vrednost poluvremena eliminacije nakon peroralne
primene kobimetiniba iznosila je 43,6 sati (raspon: 23,1 do 69,6 sati). Dakle, može biti potrebno i do 2 nedelje nakon prestanka lečenja kobimetinibom da bi se on potpuno uklonio iz sistemske cirkulacije.
Posebne populacije
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, pol, rasa, etnička pripadnost, početne vrednosti ECOG statusa, blago i umereno oštećenje funkcije bubrega nisu uticali na farmakokinetiku kobimetiniba. Početna starosna dob i početna telesna masa definisani su kao statistički značajne kovarijante za klirens kobimetiniba i volumen distribucije. Međutim, analiza osetljivosti ukazuje na to da nijedna od tih kovarijanti nije imala klinički značajan uticaj na izloženost u stanju ravnoteže.
Pol
Pol nije imao uticaja na izloženost kobimetinibu, na osnovu analize farmakokinetike u populaciji koja je uključivala 210 žena i 277 muškaraca.
Starija populacija
Starsona dob nema uticaja na izloženost kobimetinibu, na osnovu analize farmakokinetike u populaciji koja je uključivala 133 pacijenta, starosne dobi ≥ 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu pretkliničkih podataka i ispitivanja balansa mase na ljudima, kobimetinib se uglavnom metaboliše, uz minimalno izlučivanje putem bubrega. Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija na pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega.
Populaciona farmakokinetička analiza podataka prikupljenih kod 151 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatina (CRCL) 60 do manje od 90 mL/min), 48 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CRCL 30 do manje od 60 mL/min) i 286 pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (CRCL veći ili jednak 90 mL/min), pokazala je da CRCL nema značajnog uticaja na izloženost kobimetinibu. Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče na izloženost kobimetinibu na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Postoji malo podataka o primeni leka Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika kobimetiniba je procenjivana kod 6 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum A), 6 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B), 6 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum C) i 10 zdravih ispitanika. Ukupne sistemske izloženosti kobimetinibu nakon jedne doze su bile slične kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima, dok su ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali manje ukupne izloženosti kobimetinibu (odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIK0→∞ u poređenju sa zdravim ispitanicima je iznosio 0,69) što se ne smatra klinički značajnim. Izloženosti nevezanom kobimetinibu su bile slične između ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom fukcijom jetre dok su ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali približno dva puta veću izloženost (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika kobimetiniba kod pedijatrijskih pacijenata.
Farmaceutski podaci - Cotellic 20mg
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460); Kroskarmeloza-natrijum (E468); Magnezijum-stearat (E470b).
Film obloga tablete
boja Opadry II White 85F18422 sastava: Polivinilalkohol;
Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350;
Talk (E553b).
Unutrašnje pakovanje je dvoslojni providni blister (PVC/PVDC) dupleks sa pokrovnom aluminijumskom folijom koji sadrži 21 film tabletu.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tableta) i Uputstvo za lek.