Speridan® 50mg/2mL prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Lek Speridan je indikovan kao terapija održavanja kod pacijenata sa shizofrenijom, čija je bolest stabilizovana uzimanjem oralnih antipsihotika.

Doziranje

Odrasli

Početna doza:

Kod najvećeg broja pacijenata preporučena doza isnosi 25mg, primenjena intramuskularno, na svake dve nedelje. Kod pacijenata čije je stanje stabilno prilikom uzimanja oralno primenjenog risperidona tokom dve i više nedelja, treba razmotriti sledeću shemu konverzije: pacijentima kod kojih se primenjuje 4 mg ili manje oralnog risperidona, treba dati 25 mg leka Speridan, dok kod pacijenata kod kojih se primenjuju veće doze oralnog risperidona treba razmotriti primenu većih doza leka Speridan od 37,5 mg.

Ukoliko pacijenti trenutno ne uzimaju risperidon oralno, treba razmotriti da se pre intramuskularne primene započne oralno lečenje. Preporučena početna doza leka Speridan je 25 mg na svake dve nedelje. Kod pacijenata kod kojih se primenjuju veće doze oralnih antipsihotika treba razmotriti primenu većih doza leka Speridan od 37,5 mg.

U toku tri nedelje nakon primene prve injekcije leka Speridan mora se osigurati dodatna antipsihotična terapija oralnim risperidonom ili prethodno korišćenim antipsihotikom (videti odeljak 5.2).

Lek Speridan ne treba primenjivati kod akutnih egzarcerbacija shizofrenije bez obezbeđene suplementacije oralnim risperidonom ili prethodno korišćenim antipsihotikom u trajanju od 3 nedelje posle prve injekcije leka Speridan.

Doza održavanja:

Kod najvećeg broja pacijenata preporučena doza je 25 mg, primenjena intramuskularno, na svake dve nedelje. Nekim pacijentima odgovaraju veće doze od 37,5 mg ili 50 mg. Povećanje doze ne treba vršiti češće nego na svake 4 nedelje. Terapijski efekat povećanja doze ne treba očekivati ranije od 3 nedelje nakon primene prve injekcije veće doze leka. U kliničkim ispitivanjima sa dozom leka 75 mg nije uočena dodatna prednost. Doze leka veće od 50 mg na svake dve nedelje se ne preporučuju.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučena doza je 25 mg, primenjena intramuskularno, svake dve nedelje. Ukoliko pacijenti trenutno ne uzimaju risperidon oralno, preporučena doza leka Speridan je 25 mg na svake dve nedelje. Kod pacijenata čije je stanje stabilno prilikom uzimanja oralnog risperidona tokom dve i više nedelja, treba razmotriti sledeću shemu konverzije: pacijentima koji su lečeni sa 4 mg ili manje oralnog risperidona, treba dati 25 mg leka Speridan, dok kod pacijenata kod kojih se primenjuju veće doze oralnog risperidona treba razmotriti primenu veće doze leka Speridan od 37,5 mg.

Nakon primene prve injekcije leka Speridan pacijentima, u toku tri naredne nedelje treba obezbediti adekvatnu suplementaciju antipsihoticima (videti odeljak 5.2). Postoji ograničen broj podataka iz kliničkih ispitivanja sa lekom Speridan kod starijih osoba. Lek Speridan kod starijih osoba treba primenjivati sa oprezom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Lek Speridan nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

U slučaju da pacijenti sa insuficijencijom bubrega ili jetre treba da dobijaju lek Speridan, terapiju treba započeti oralnim risperidonom 0,5 mg dva puta dnevno tokom prve nedelje. Druge nedelje može se dati 1 mg dva puta dnevno ili 2 mg jednom dnevno. Ako se oralna doza od najmanje 2 mg dnevno dobro podnosi, može se primeniti injekcija leka Speridan od 25 mg na svake dve nedelje.

Treba obezbediti adekvatnu suplementaciju oralnim risperidonom tokom perioda od tri nedelje posle prve injekcije leka (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Kod dece mlađe od 18 godina, nema dostupnih podataka bezbednosti i efikasnosti leka Speridan. Način primene

Lek Speridan treba davati na svake dve nedelje kao duboku intramuskularnu injekciju u predeo deltoida ili gluteusa, koristeći pritom odgovarajuću sigurnosnu iglu. Za deltoidnu primenu, upotrebiti iglu od 1 inča i davati injekcije naizmenično, u jedan pa u drugi rameni mišić. Za glutealnu primenu, upotrebiti iglu od 2 inča i davati naizmenično, u jedan pa u drugi gluteusni mišić. Ne primenjivati intravenski (videti odeljak 4.4 i odeljak 6.6.)

Za uputstvo o rekonstituciji leka Speridan pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kod pacijenata kod kojih ranije nije primenjivan risperidon, pre započinjanja terapije lekom Speridan, preporučuje se određivanje podnošljivosti oralnog risperidona (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti sa demencijom

Lek Speridan nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom i zato nije indikovan za ovu grupu pacijenata. Lek Speridan nije registrovan za terapiju demencije povezanu sa poremećajem ponašanja.

Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom

Meta-analizom 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima su ispitivani atipični antipsihotici, uključujući i oralni risperidon, kod starijih pacijenata sa demencijom, zapažena je povećana smrtnost kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima u odnosu na placebo. U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa oralnim oblikom risperidona, u ovoj populaciji mortalitet je iznosio 4% u grupi koja je uzimala risperidon, u poređenju sa mortalitetom od 3,1% u grupi koja je dobijala placebo. Odnos verovatnoće (95% interval pouzdanosti) iznosio je 1,21 (0,7; 2,1). Prosečna starost pacijenata (raspon) koji su egzitirali, iznosila je 86 godina (raspon starosti 67-100 godina). Podaci iz dva velika opservaciona klinička ispitivanja su pokazali da su stariji pacijenti sa demencijom koji su bili lečeni konvencionalnim antipsihoticima takođe u blago povećanom riziku od smrtnog ishoda u odnosu na pacijente koji nisu bili lečeni. Ne postoji dovoljno podataka da bi se precizno odredio značaj rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat. Opseg povećane smrtnosti u opservacionim kliničkim ispitivanjima koji se može povezati sa antipsihotičnim lekovima i nekim različitim karakteristikama pacijenata nije jasan.

Istovremena primena sa furosemidom

U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa oralnim risperidonom kod starijih pacijenata sa demencijom, povećanje incidence mortaliteta je zapaženo kod pacijenata istovremeno lečenih furosemidom i risperidonom (7,3%; prosečna starost 89 godina, raspon starosti 75-97) u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo risperidonom (3,1%; prosečna starost 84 godine, raspon starosti 70-96) ili samo furosemidom (4,1%; prosečna starost 80 godina, raspon starosti 67-90). Povećan mortalitet u grupi pacijenata koji su primali furosemid i risperidon je primećen u 2 od 4 sprovedena klinička

ispitivanja. Istovremena upotreba risperidona i drugih diuretika (uglavnom tiazidnih diuretika u malim dozama) nije pokazala slične rezultate.

Patofiziološki mehanizam ove interakcije nije utvrđen, a takođe ni pouzdan uzroksmrti. Ipak, treba biti oprezan i razmotriti odnos rizika i koristi od ove kombinacije lekova, odnosno, istovremenu primenu sa drugim jakim diureticima treba razmotriti pre započinjanja terapije. Kod pacijenata koji su primali druge diuretike istovremeno sa risperidonom nije zapažen povećan mortalitet. Bez obzira na terapiju, dehidratacijuje uočena kao opšti faktor rizika za mortalitet i zato je treba pažljivo izbegavati kod starijih pacijenata sa demencijom.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

Aproksimativno 3 puta povećan rizik od kardiovaskularnih neželjenih događaja se javio u randomizovanim placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa nekoliko atipičnih antipsihotika kod populacije sa demencijom. Objedinjeni podaci iz 6 placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa risperidonom kod uglavnom starijih pacijenta sa demencijom (> 65 godina) pokazali su da su se cerebrovaskularni neželjeni događaji (ozbiljni i oni koji nisu bili ozbiljni, kombinovano) javili kod 3,3% (33/1009) pacijentata koji su primali risperidon i 1,2% (8/712) pacijenta koji su primali placebo. Odnos verovatnoće (95% interval pouzdanosti) je bio 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizam za nastanak ovog povećanog rizika nije utvrđen. Povećan rizik se ne može isključiti kod primene drugih antipsihotika ili kod druge populacije pacijenata. Lek Speridan treba sa oprezom primenjivati kod osoba koje imaju i druge faktore rizika za nastanak moždanog udara.

Ortostatska hipotenzija

Zbog blokade alfa-adrenergičkih receptora, risperidon može izazvati (ortostatsku) hipotenziju, naročito na početku terapije. Klinički značajna hipotenzija je utvrđena u postmarketinškom periodu kod istovremene primene risperidona i antihipertenzivne terapije. Risperidon sa oprezom treba davati pacijentima sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem (npr. insuficijencija srca, infarkt miokarda, abnormalnosti sprovođenja, dehidratacija, hipovolemija ili cerebrovaskularno oboljenje). Ako klinički značajna hipotenzija perzistira, treba proceniti odnos koristi i rizika dalje terapije lekom Speridan.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze su bili prijavljeni sa antipsihoticima, uključujući lek Speridan. Agranulocitoza je bila prijavljena veoma retko (<1/10000 pacijenata) tokom postmarketinškog perioda.

Pacijente sa klinički značajnim malim brojem belih krvnih zrnaca (WBC) ili lekom izazvane leukopenije/neutropenije u anamnezi treba pratiti tokom prvih nekoliko meseci terapije i treba uzeti u razmatranje prekid terapije lekom Speridan ako se uoči prvi znak klinički značajnog smanjenja broja belih krvnih zrnaca (WBC) u odsustvu drugih uzročnih faktora.

Kod pacijenata sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti znake prehlade ili druge simptome i znake infekcije i ove pacijente treba lečiti bez odlaganja ako se takvi simptomi ili znaci jave. Pacijenti sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila <1 x 10⁹/L) treba da prestanu sa primenom leka Speridan a broj belih krvnih zrnaca (WBC) treba pratiti do oporavka.

Tardivna diskinezija (TD)/ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

Lekovi koji blokiraju dopaminske receptore mogu izazvati tardivnu diskineziju koja se karakteriše ritmičkim nevoljnim pokretima, najčešće jezika i/ili lica. Pojava ekstrapiramidalnih simptoma predstavlja faktor rizika za nastanak tardivne diskinezije. Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekidanje terapije svim antipsihoticima.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju psihostimulanse (npr. metilfenidat) i risperidon potreban je

oprez, s obzirom na to da se ekstrapiramidalni simptomi mogu pojaviti prilikom podešavanja doze jednog ili oba leka. Preporučuje se postepeno ukidanje terapije stimulansom (videti odeljak 4.5).

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Upotreba antipsihotika može dovesti do pojave neuroleptičkog malignog sindroma koji se karakteriše hipertermijom, ukočenim mišićima, autonomnom nestabilnošću, poremećajem svesti i povišenim nivoom kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomioliza) i akutnu renalnu insuficijenciju. U ovom slučaju treba prekinuti terapiju svim antipsihoticima, uključujući i lek Speridan.

Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim telašcima

Lekari treba da procene odnos koristi i rizika terapije antipsihoticima, uključujući i lek Speridan kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa Levijevim telašcima. Parkinsonova bolest se može pogoršati upotrebom risperidona. Obe grupe bolesnika mogu imati povećan rizik od nastanka neuroleptičkog malignog sindroma kao i od nastanka povećane osetljivosti na antipsihotičke lekove; ovi pacijenti su bili isključeni iz kliničkog ispitivanja. Manifestacija ove povećane osetljivosti može uključivati konfuziju, smanjenje budnosti, posturalnu nestabilnost sa čestim padovima uz ekstrapiramidalne simptome.

Reakcije preosetljivosti

Iako bi trebalo utvrditi toleranciju oralnim oblikom risperidona pre započinjanja lečenja lekom Speridan, tokom postmarketinškog praćenja leka retko su prijavljeni slučajevi anafilaktičke reakcije kod pacijenata koji su ranije uzimali oralni risperidon (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Ako se pojave reakcije preosetljivosti, treba prekinuti primenu leka Speridan i započeti opšte suportivne mere u skladu sa kliničkim nalazom i pratiti pacijenta dok se klinički znaci i simptomi ne povuku (videti odeljak 4.3 i 4.8).

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija postojećeg dijabetesa su prijavljeni u toku lečenja lekom Speridan. U nekim slučajevima postojalo je prethodno povećanje telesne mase koje je moglo biti predisponirajući faktor. Veoma retko je bila povezana ketoacidoza i retko dijabetična koma. Savetuje se odgovarajući klinički monitoring u skladu sa usvojenim vodičima o primeni antipsihotika. Kod pacijenata lečenih bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući i Speridan, trebalo bi pratiti moguću pojavu simptoma hiperglikemije (poput polidipsije, poliurije, polifagije i slabosti), kao i kod pacijenata sa dijabetes melitusom kod kojih je potrebna redovna kontrola glikemije.

Povećanje telesne mase

Značajno povećanje telesne mase prijavljeno je pri primeni leka Speridan. Savetuje se praćenje telesne mase.

Hiperprolaktinemija

Hiperprolaktinemija je često neželjeno dejstvo terapije lekom Speridan. Preporučuje se praćenje nivoa prolaktina u plazmi kod pacijenata kod kojih se očekuju neželjena dejstva povezana sa prolaktinom (npr. ginekomastija, poremećaji menstuacije, anovulacija, poremećaj plodnosti, smanjen libido, erektilna disfunkcija, galaktoreja).

Ispitivanja na kulturama tkiva navode da rast ćelija tumora dojke kod ljudi može biti stimulisan prolaktinom. Iako nema jasne povezanosti primene antipsihotika i hiperprolaktinemije u do sada objavljenim kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom istorijom bolesti. Lek Speridan treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa već postojećom hiperprolaktinemijom i kod pacijenata sa mogućim prolaktin-zavisnim tumorima.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala se veoma retko prijavljuje u postmarketinškom periodu. Kao i druge antipsihotike, risperidon treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem, porodičnom anamnezom produženja QT intervala, bradikardijom ili elektrolitnim disbalansom (hipokalemija, hipomagnezemija), jer može povećati rizik za nastanak aritmogenih efekata, kao i ukoliko se daje zajedno sa lekovima za koje je poznato da utiču na produženje QT intervala.

Konvulzije

Lek Speridan treba davati sa oprezom kod pacijenata kod kojih se javljaju konvulzije ili druga stanja koja smanjuju prag za konvulzije.

Prijapizam

Zbog efekta blokade alfa-andrenergičkih receptora prilikom lečenja lekom Speridan može se javiti prijapizam.

Regulacija telesne temperature

Nemogućnost organizma da reguliše telesnu temperaturu je udružena sa primenom antipsihotičkih lekova. Savetuje se adekvatna nega kada se lek Speridan propisuje pacijentima čije bi stanje moglo dovesti do povećanja telesne temperature, na primer naporno vežbanje, izlaganje ekstremnim vrućinama, istovremena primena antiholinergičke terapije ili dehidratacija.

Venska tromboembolija

Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) pri upotrebi antipsihotičnih lekova. Pošto su kod pacijenata koji se leče antipsihoticima često prisutni stečeni faktori rizika za VTE, svi mogući faktori rizika za VTE treba da budu identifikovani pre i tokom terapije lekom Speridan i preduzete preventivne mere.

Intraoperativni floppy iris sindrom

Intraoperativni floppy iris sindrom (IFIS) je bio primećen tokom operacije katarakte kod pacijenata koji su lečeni lekovima sa alfa 1a-adrenergičkim antagonističkim efektom, uključujući risperidon (videti odeljak 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tokom i nakon operacije. Očne hirurge treba pre operacije informisati o postojećem ili prethodnom uzimanju lekova sa alfa 1a-adrenergičkim antagonističkim efektom. Potencijalna korist od prestanka uzimanja alfa 1 blokirajuće terapije pre operacije katarakte nije ustanovljena i mora se odrediti u odnosu na rizik od prestanka antipsihotičke terapije.

Antiemetički efekat

Antiemetički efekat je primećen u toku pretkliničkih ispitivanja sa risperidonom. Ovaj efekat, ako se javi kod ljudi, može maskirati znake i simptome predoziranja nekim lekovima ili stanja kao što su intestinalna opstrukcija, Reye-ev sindrom i tumor mozga.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Iako je oralni risperidon ispitivan, lek Speridan nije ispitivan kod pacijenata sa renalnom ili hepatičnom insuficijencijom. Lek Speridan treba sa oprezom primenjivati kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Način primene

Injekcija leka Speridan se mora davati sa oprezom, da bi se izbeglo davanje injekcije u krvni sud.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1mmoL natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je praktično “bez natrijuma”.

Nije sprovedena sistematička evaluacija interakcija risperidon suspenzije za injekcije sa produženim oslobađanjem kada se on primenjuje sa drugim lekovima. Podaci o interakcijama prikazani u ovom odeljku su bazirani na studijama sa oralnim oblikom risperidona.

Farmakodinamske reakcije

Lekovi za koje se zna da produžavaju QT interval

Kao i kod primene drugih antipsihotika potreban je oprez pri istovremenoj primeni risperidona sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval npr. antiaritmici (hinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amjodaron, sotalol), triciklični antidepresivi (npr. amitriptilin), tetraciklični antidepresivi (npr. maprotilin), neki antihistaminici, drugi antipsihotici, pojedini antimalarici (npr. hinin i meflokin) i lekovi koji izazivaju elektrolitni disbalans (hipokalemiju, hipomagnezemiju), bradikardiju ili oni koji inhibiraju metabolizam risperidona u jetri. Ova lista je indikativna i nije konačna.

Lekovi sa centralnim dejstvom i alkohol

Risperidon treba primenjivati sa oprezom u kombinaciji sa drugim lekovima sa centralnim dejstvom poput alkohola, opijata, antihistaminika i benzodiazepina, zbog povećanog rizika od sedacije.

Levodopa i agonisti dopamina

Lek Speridan može blokirati efekat levodope i drugih agonista dopaminskih receptora. Ukoliko je istovremena primena ovih lekova neophodna, naročito u terminalnoj fazi Parkinsonove bolesti, treba propisati najniže efikasne doze ovih lekova.

Lekovi sa hipotenzivnim dejstvom

U postmarketinškom periodu zabeležena je klinički značajna hipotenzija kod istovremene primene risperidona i antihipertenziva.

Psihostimulansi

Istovremena upotreba risperidona sa psihostimulansima (npr. metilfenidat) može dovesti do pojave ekstrapiramidalnih simptoma nakon promene jednog ili oba leka (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Risperidon se uglavnom metaboliše preko CYP2D6 i u manjem stepenu preko CYP3A4. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su supstrati P-glikoproteina (P-gp). Supstance koje modifikuju aktivnost CYP2D6 ili koje snažno inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP3A4 i/ili P-gp, mogu imati uticaj na farmakokinetiku aktivne antipsihotičke frakcije risperidona.

Snažni CYP2D6 inhibitori

Istovremena primena leka Speridan sa snažnim CYP2D6 inhibitorom može povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali u manjem stepenu nego frakcije sa aktivnim antipsihotičkim dejstvom. Velike doze jakih CYP2D6 inhibitora mogu povećati koncentracije aktivne antipsihotičke frakcije risperidona (npr.

paroksetin, videti niže u tekstu). Očekuje se da drugi CYP2D6 inhibitori kao što je hinidin, mogu imati uticaj na koncentracije risperidona u plazmi na sličan način. Kada se istovremeno sa risperidonom započinje ili prekida sa istovremenom primenom paroksetina, hinidina, ili drugog jakog CYP2D6 inhibitora, posebno u velikim dozama, lekar treba da ponovo razmotri doziranje leka Speridan.

CYP3A4 i/ili P-gp inhibitori

Istovremena primena leka Speridan sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom može značajno povećati koncentracije aktivne antipsihotičke frakcije risperidona. Kada se istovremeno započinje ili prekida terapija itrakonazolom ili drugim snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom, lekar treba ponovo da razmotri doziranje leka Speridan.

CYP3A4 i/ili P-gp induktori

Istovremena primena leka Speridan sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp induktorom može smanjiti koncentracije aktivne antipsihotičke frakcije risperidona u plazmi. Kada se započinje ili prekida sa istovremenom upotrebom karbamazepina ili drugog CYP3A4 i/ili P-gp induktora, lekar treba da ponovo razmotri doziranje leka Speridan. CYP3A4 induktori ispoljavaju efekat u zavisnosti od vremena, i može biti potrebno najmanje dve nedelje da se dostigne maksimalni efekat nakon započinjanja terapije. Isto tako, nakon prekida terapije CYP3A4 induktorom, može biti potrebno najmanje 2 nedelje za smanjenje efekta.

Lekovi sa jakim afinitetom vezivanja za proteine plazme

Kada se lek Speridan uzima istovremeno sa lekovima koji se snažno vezuju za proteine plazme, nema klinički značajnog istiskivanja bilo kog vezanog leka.

Prilikom istovremene upotrebe drugog leka, treba pogledati uputstvo za lek i obratiti pažnju na informacije koje se tiču metaboličkog puta i eventualne potrebe za podešavanjem doziranja.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih. Značaj rezultata ovih studija za primenu u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Primeri

Niže su navedeni primeri nekih lekova koji mogu potencijalno interagovati ili za koje je pokazano da ne interaguju sa risperidonom:

Efekat drugih lekova na farmakokinetiku risperidona

Antibakterijski lekovi:

• Eritromicin, umereni CYP3A4 i P-gp inhibitor, nema uticaja na farmakokinetiku risperidona i njegove aktivne antipsihotičke frakcije.

• Rifampicin, jak CYP3A4 i P-gp induktor, smanjuje koncentraciju aktivne antipsihotičke frakcije u plazmi.

  Antiholinesteraze:

• Donepezil i galantamin, oba supstrati CYP2D6 i CYP3A4, ne pokazuju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku risperidona i aktivne antipsihotičke frakcije.

  Antiepileptici

• Karbamazepin, jak CYP3A4 i P-gp induktor, snižava koncentracije aktivne antipsihotičke frakcije risperidona. Slični efekti mogu biti primećeni i kod upotrebe fenitoina i fenobarbitala, koji takođe indukuju CYP3A4 enzime jetre, kao i P-gp.

• Topiramat, skromno redukuje bioraspoloživost risperidona, ali ne i aktivne antipsihotičke frakcije. Iz tog razloga, malo je verovatno da je ova interakcija od kliničkog značaja.

  Antigljivični lekovi:

• Itrakonazol, jak CYP3A4 i P-gp inhibitor u dozi od 200 mg/dan povećava koncentraciju aktivne antipishotičke frakcije risperidona za oko 70%, u dozama risperidona od 2-8 mg/dan.

• Ketokonazol, jak CYP3A4 i P-gp inhibitor, u dozi od 200 mg/dan povećava koncentracije risperidona i snižava koncentracije 9-hidroksirisperidona.

  Antipsihotici:

• Fenotiazini mogu povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i aktivne antipsihotičke frakcije.

  Antivirusni lekovi:

• Inhibitori proteaze: nema formalnih podataka iz studija Ipak, s obzirom na to da je ritonavir snažan CYP3A4 inhibitor i slab CYP2D6 inhibitor, ritonavir i ritonavirom ‘’pojačani’’ inhibitori proteaze mogu potencijalno povećati koncentracije aktivne antipsihotičke frakcije risperidona.

  Beta-blokatori:

• Neki beta-blokatori mogu povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i aktivne antipsihotičke frakcije.

  Blokatori kalcijumskih kanala:

• Verapamil, umereni inhibitor CYP3A4 i P-gp, povećava koncentraciju risperidona i aktivne antipsihotičke frakcije.

  Gastrointestinalni lekovi:

• Blokatori H²-receptora: cimetidin i ranitidin, oba slabi inhibitori CYP2D6 i CYP3A4, povećavaju bioraspoloživost risperidona, ali aktivne antipsihotičke frakcije beznačajno.

  SSRI i triciklični antidepresivi:

• Fluoksetin, snažan CYP2D6 inhibitor, povećava koncentraciju risperidona, a koncentraciju aktivne antipsihotičke frakcije u manjoj meri.

• Paroksetin, snažan CYP2D6 inhibitor, povećava koncentraciju risperidona u plazmi, ali u dozama do 20 mg/dan; manje utiče na koncentraciju aktivne antipsihotičke frakcije. Međutim, veće doze paroksetina mogu povećati koncentraciju antipsihotičke frakcije risperidona.

• Triciklični antidepresivi mogu povećati koncentraciju risperidona u plazmi, ali ne i aktivne antipsihotičke frakcije. Amitriptilin ne utiče na farmakokinetiku risperidona ili aktivne antipishotičke frakcije.

• Sertralin, slab inhibitor CYP2D6 i fluvoksamin, slab inhibitor CYP3A4, u dozama do 100 mg/dan nisu udruženi sa klinički značajnim promenama u koncentracijama aktivne antipsihotičke frakcije risperidona.

  Ipak, doze sertralina ili fluvoksamina veće od 100 mg/dan mogu povećati koncentracije aktivne antispihotičke frakcije risperidona.

  Efekat risperidona na farmakokinetiku drugih lekova

  Antiepileptici:

• Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku valproata ili topiramata.

  Antipsihotici:

• Aripiprazol, supstrat CYP2D6 i CYP3A4: risperidon u obliku tableta ili injekcija nema uticaja na farmakokinetiku aripiprazola ili njegovog aktivnog metabolita, dehidroaripiprazola.

  Glikozidi digitalisa:

• Risperidon ne pokazuje klinički značajan uticaj na farmakokinetiku digoksina.

  Litijum:

• Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku litijuma.

  Istovremena upotreba risperidona sa furosemidom

• Pogledati u odeljku 4.4 upozorenje o povećanom mortalitetu kod starijih osoba sa demencijom koje istovremeno primaju furosemid.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi risperidona kod trudnica. U ispitivanjima na životinjama, risperidon nije pokazao teratogenost, ali su se javljali drugi oblici reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući lek Speridan) tokom trećeg trimestra trudnoće su u riziku od javljanja neželjenih reakcija uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome obustave koji mogu biti različite ozbiljnosti nakon porođaja. Ovi simptomi kod novorođenčeta mogu uključivati agitaciju, hipertoniju, hipotoniju, tremor, somnolenciju, respiratiorni distres ili probleme sa hranjenjem. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Lek Speridan ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Dojenje

U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da se risperidon i 9-hidroksirisperidon izlučuju u mleko. Takođe je pokazano da se risperidon i 9-hidroksirisperidon u malim količinama izlučuju i u humanom mleku. Ne postoje dostupni podaci o neželjenim dejstvima risperidona kod odojčadi. Zbog toga, Speridan treba primenjivati u toku dojenja samo u slučaju da je korist od dojenja veća od potencijalnog rizika za odojče.

Plodnost

Kao i drugi antagonisti dopaminskih D² receptora, lek Speridan povećava nivo prolaktina. Hiperprolaktinemija može da suprimira lučenje GnRH u hipotalamusu i da samim tim smanji sekreciju

gonadotropina hipofize, što dalje može da inhibiše reproduktivnu funkciju ometanjem gonadalne steroidogeneze kako kod žena, tako i kod muškaraca.

Nisu primećeni relevantni efekti u pretkliničkim studijama.

Usled potencijalnog dejstva na nervni sistem i vid, lek Speridan može blago do umereno uticati na sposobnost vožnje i upravljanje mašinama (videti odeljak 4.8). Pacijente treba upozoriti da ne voze i da ne rukuju mašinama sve dok se ne proceni njihova individualna osetljivost na lek.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva leka su (incidenca ≥1/10): nesanica, anksioznost, glavobolja, infekcija gornjeg respiratornog trakta, parkinsonizam i depresija.

Neželjena dejstva koja su se pokazala kao moguće dozno-zavisna uključuju parkinsonizam i ataksiju.

U postmarketinškom periodu prijavljene su ozbiljne reakcije na mestu primene leka koje su uključivale nekrozu na mestu primene leka, apsces, celulitis, ulcer ulkus, hematom, ciste i nodule. Učestalost ovih neželjenih reakcija se ne može proceniti iz dostupnih podataka. Izolovani slučajevi mogu zahtevati hiruršku intervenciju.

Navedene neželjene reakcije obuhvataju sve reakcije koje su prijavljivane tokom kliničkih ispitivanja i tokom postmarketinškog praćenja risperidona prema kategoriji učestalosti procenjenoj iz kliničkih ispitivanja. Korišćeni su sledeći termini i učestalost:

Veoma često ≥1/10

Često ≥1/100 do <1/10

Povremeno ≥1/1000 do <1/100

Retko ≥1/10000 do <1/1000

Veoma retko <1/10000.

U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su prikazana redosledom prema opadajućoj ozbiljnosti.

aHiperprolaktinemija u nekim slučajevima može dovesti do ginekomastije, poremećaja menstruacije, amenoreje, anovulacije, galaktoreje, poremećaja plodnosti, smanjenog libida, erektilne disfunkcije.

bU placebo-kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je prijavljen kod 0,18% pacijenata lečenih risperidonom u odnosu na 0,11% u grupi sa placebom. Ukupna incidenca iz svih kliničkih ispitivanja je bila 0,43% kod svih risperidonom lečenih pacijenata.

cNije registrovano u kliničkim ispitvanjima sa risperidonom, ali je registrovano u postmarketinškom praćenju.

^dEkstrapiramidalni poremećaji mogu biti: Parkinsonizam (hipersekrecija salive, mišićnoskeletna ukočenost, parkinsonizam, balavljenje, rigidnost mišića (fenomen zupčastog točka), bradikinezija, hipokinezija, lice kao maska, ukočenost mišića, akinezija, ukočenost vrata, mišićna rigidnost, parkinsonov hod i abnormalni glabelarni refleks, parkinsonički tremor u miru), akatizija, (akatizija, nemir, hiperkinezija i sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija (diskinezija, grč mišića, horeoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija. Distonija uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, facijalni spazam, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus. Potrebno je naglasiti da širi spektar ovih simptoma nema uvek ekstrapiramidalno poreklo. Insomnija uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju. Konvulzije uključuju: konvulzije tipa Grand mal; Poremećaji menstruacije uključuju: Iregularne menstruacije, oligomenoreju. Edem uključuje: generalizovani edem, perifereni edem, elastični edem.

Neželjeni efekti zabeleženi sa formulacijama paliperidona

Paliperidon je aktivan metabolit risperidona, zato su profili neželjenih reakcija ovih lekova (uključujući oralne i injekcione formulacije) relevantni jedan drugom. U dodatku gore navedenim neželjenim reakcijama, sledeće neželjene reakcije su bile registrovane pri primeni paliperidona i može se očekivati da će se javiti sa lekom Speridan.

Kardiološki poremećaji

Sindrom posturalne ortostatske tahikardije

Anafilaktička reakcija

Tokom postmarketinškog praćenja, retko su prijavljeni slučajevi anafilaktičke reakcije sa lekom Speridan kod pacijenata koji su ranije tolerisali oralni risperidon (videti odeljak 4.4).

Efekti klase

Kao i sa drugim antipsihoticima, u postmarketinškom periodu prijavljeni su vrlo retki slučajevi produženja QT intervala kod pacijenata koji su primali risperidon. Ostali kardiološki efekti koji su prijavljeni sa antipsihoticima koji produžavaju QT interval su bili: ventrikularna aritmija, ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, iznenadna smrt, srčani zastoj i Torsades de Pointes.

Venska tromboembolija

Prilikom uzimanja antipsihotičkih lekova prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze (nepoznata učestalost).

Povećanje telesne mase

Tokom 12-tonedeljnih dvostruko slepih, placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kod 9% pacijenata koji su primali risperidon povećanje telesne mase je bilo ≥7% u odnosu na 6% pacijenata koji su primali placebo na završetku ispitivanja. Tokom jednogodišnjeg otvorenog ispitivanja risperidona, promene telesne mase individualno kod pacijenata su generalno bile u opsegu ±7% od početne; 25% pacijenata je imalo povećanje telesne mase ≥7%.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Pošto je manja verovatnoća da dođe do predoziranja parenteralnim nego oralnim načinom primene leka, ovde je prikazano predoziranje oralnim načinom primene leka.

Simptomi

Generalno, prijavljeni znaci i simptomi posledica su pojačanih poznatih farmakoloških efekatarisperidona.

Oni obuhvataju pospanost i sedaciju, tahikardiju i hipotenziju i ekstrapiramidalne simptome. U slučaju predoziranja, opisani su slučajevi produženja QT intervala i konvulzije. Torsade de Pointes su prijavljeni u slučaju kombinovanog predoziranja oralnim risperidonom i paroksetinom.

U slučaju akutnog predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost upotrebe većeg broja lekova.

Lečenje

Uspostaviti i održavati otvorene disajne puteve i osigurati adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju. Praćenje kardiovaskularne funkcije treba započeti odmah, što podrazumeva i kontinuirano praćenje EKG-a da bi se otkrile moguće aritmije.

Za risperidon nema specifičnog antidota. Zbog toga treba primeniti odgovarajuće suportivne mere. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba lečiti odgovarajućim merama, kao što je intravenska infuzija tečnosti i/ili simpatomimetici. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba dati antiholinergičku terapiju.

Pacijenta treba pažljivo nadgledati i pratiti sve dok se ne oporavi.