Palonosetron Fresenius Kabi 250mcg/5mL rastvor za injekciju

Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5-HT³)

ATC šifra: A04AA05

Palonosetron je selektivni antagonist 5-HT³ receptora, visokog afiniteta.

U dve randomizovane dvostruko slepe studije sa ukupno 1132 pacijenta koji su primali umereno emetogenu hemioterapiju, koja je uključivala cisplatin ≤50 mg/m², karboplatin, ciklofosfamid ≤1500 mg/m² i doksorubicin >25 mg/m², vršeno je poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma

palonosetrona sa primenom 32 mg ondansetrona (T^1/2=4 sata) ili sa primenom 100 mg dolasetrona (T^1/2=7,3 sati), primenjen prvog dana intravenski, bez deksametazona.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa ukupno 667 pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju, koja je uključivala cisplatin ≥60 mg/m², ciklofosfamid >500 mg/m² i dakarbazin, vršeno je

poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primenom 32 mg ondansetrona, primenjen prvog dana intravenski. Kod 67% pacijenata dat je deksametazon profilaktički pre hemioterapije.

Pivotalne studije nisu bile dizajnirane da prate efikasnost palonosetrona u odloženoj pojavi mučnine i povraćanja. Antiemetičko dejstvo praćeno je tokom 0-24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati studija primene leka kod umereno emetogene hemioterapije i visoko emetogene hemioterapije prikazani su u narednim tabelama.

Palonosetron se nije pokazao inferiornim u odnosu na komparatore u akutnoj fazi emeze kod pacijenata sa umerenim ili visoko emetogenim režimom.

Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima hemioterapije nije pokazana u kontrolisanim kliničkim studijama, 875 pacijenata uključenih u prethodne tri studije treće faze kliničkih ispitivanja, bilo je obuhvaćeno sledećom otvorenom studijom bezbednosti primene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbednost primene leka bila je ista tokom svih ciklusa.

Tabela 1: Procenat pacijenata^a prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod umereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97,5% CI^b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz najviše blagu mučninu) p-vrednost^c

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednost^c

1. ITT (intent-to-treat) kohorta

2. studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost

   palonosetrona u odnosu na komparator.

3. Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Tabela 2: Procenat pacijenata^a prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju dolasetronom kod umereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97,5% CI^b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz najviše blagu mučninu) p-vrednost^c

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednost^c

1. ITT (intent-to-treat) kohorta

2. studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator.

3. Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Tabela 3: Procenat pacijenata^a prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod visoko emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97,5% CI^b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz najviše blagu mučninu) p-vrednost^c

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednost^c

^a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator.

^c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Dejstvo palonosetrona na krvni pritisak, puls i EKG parametre uključujući i QTc bilo je uporedivo sa dejstvom ondansetrona i dolasetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV). Rezultati nekliničkih studija pokazuju da palonosetron ima sposobnost da blokira jonske kanale koji su uključeni u ventrikularnu de- i repolarizaciju i da produži trajanje akcionog potencijala.

Dejstvo palonosetrona na QTc interval je ispitivano u dvostruko slepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio da se proceni dejstvo i.v. primenjenog palonosetrona u pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG kod 221 zdravog ispitanika. Rezultati studije su pokazali da nema uticaja na trajanje QT/QTc intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nisu uočene klinički značajne promene frekvence rada srca, atrioventrikularne (AV) provodljivosti i srčane repolarizacije.

Pedijatrijska populacija

Prevencija mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (CINV):

Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg su ispitivane u prvoj kliničkoj studiji kod 72 pacijenta u sledećim starosnim grupama:

>28 dana do 23 meseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do 17 godina (29 pacijenata), koji su dobijali visoko ili umereno emetogenu hemioterapiju. Nije bilo bezbednosnih rizika pri primeni bilo koje od doza. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio broj pacijenata sa kompletnim odgovorom (engl. complete response – CR) (definisanim kao odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost nakon primene 10 mikrograma/kg palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je 54,1%, odnosno 37,1%.

Efikasnost palonosetrona u prevenciji mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom, pokazala se u drugom pivotalnom ispitivanju neinferiornosti, u kojem se pojedinačna intravenska infuzija palonosetrona upoređivala sa intravenskim režimom ondansetrona.

Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta, uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umereno (69,2%) ili visoko emetogenu hemioterapiju (30,8%), lečena su palonosetronom u dozi od 10 mikrograma/kg (najviše 0,75 mg), palonosetronom u dozi od 20 mikrograma/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg, najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta pre početka emetogene hemioterapije u 1. ciklusu.

Većina pacijenata u svim terapijskim grupama prethodno je primala hemioterapiju (78,5%). Primenjene emetogene hemioterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m²), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz hemioterapiju kod 55% pacijenata primenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog leka u prva 24 sata nakon početka hemioterapije. Efikasnost se zasnivala na dokazivanju neinferiornosti intravenski primenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenskim ondansetronom. Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala

pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonosetron minus intravenski ondansetron, bila veća od -15%. U grupama koje su primale palonosetron 10 mikrograma/kg

i 20 mikrograma/kg i u grupi koja je primala ondansetron, udeo pacijenata sa potpunim odgovorom CR^{0- 24h} bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5% (Mantel-Haenszel-ov test

prilagođen za slojeve) za razliku u CR^0-24h između palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%; 12,4%], doza palonosetrona od 20 mikrograma/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za prevenciju mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije, pedijatrijskim pacijentima potrebna veća doza palonosetrona nego odraslim pacijentima, profil bezbednosti podudara se sa profilom ustanovljenim kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Farmakokinetički podaci su navedeni u odeljku 5.2.

Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja:

Sprovedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 1 mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg su poređene u kliničkoj studiji sa 150 pacijenata u sledećim starosnim grupama: >28 dana do 23 meseca (7 pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenata) i 12 do 16 godina (47 pacijenata) koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji. Nije bilo bezbednosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Broj pacijenata bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon primene palonosetrona u dozi od 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88% naspram 84%).

Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama, u

kojem se pojedinačna doza i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, najviše 0,075 mg) upoređivala sa i.v. ondansetronom. Učestvovalo je ukupno 670 pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina. Primarni parametar praćenja efikasnosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primene antiemetičkog simptomatskog leka) tokom prva 24 sata posle operacije bio je postignut kod 78,2% pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7% u grupi koja je primala ondansetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10%, prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom parametru praćenja, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj lečenoj grupi nije bila ugrožena bezbednost.

Za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji, videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Nakon intravenske primene, početni pad koncentracije leka u plazmi praćen je sporom eliminacijom iz tela sa srednjom vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije od oko 40 sati. Srednja vrednost maksimalne koncentracije leka u plazmi (C ^max) i površina ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK^0-∞) dozno su proporcionalni u rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih ispitanika i

pacijenata sa kancerom.

Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosečno (±SD) povećanje koncentracije u plazmi od 1. do 5. dana, bilo je 42 ± 34%. Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3 dana kod 12 zdravih ispitanika, prosečno (±SD) povećanje koncentracije palonosetrona u plazmi od 1. do 3. dana, bilo je 110 ± 45%.

Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je ukupna izloženost (PIK^0-∞) 0,25 mg intravenski primenjenom palonosetronu, jednom dnevno tokom 3 uzastopna dana, slična pojedinačnoj intravenskoj

dozi od 0,75 mg, iako je vrednost C^max pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.

Distribucija

Palonosetron se u preporučenoj dozi široko distribuira u organizmu sa volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 L/kg. Oko 62% palonosetrona se vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonosetron se eliminiše na dva načina: oko 40% eliminiše se preko bubrega, a oko 50% metaboliše se u obliku dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste 5-HT³ receptora. In vitro metaboličke studije pokazale su da su izoenzimi CYP2D6 i u manjoj meri CYP3A4 i CYP1A2 uključeni u metabolizam palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nisu značajno različiti kod osoba sa sporim i brzim metabolizmom posredstvom CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira niti indukuje izoenzime citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Posle pojedinačne intravenske doze 10 mikrograma/kg [¹⁴C]-palonosetrona, oko 80% unete doze

nađeno je ponovo u urinu tokom 144 sata, pri čemu oko 40% primenjene doze predstavlja palonosetron kao nepromenjena aktivna supstanca. Posle pojedinačne intravenske bolus injekcije kod zdravih ispitanika, ukupni telesni klirens palonosetrona bio je 173 ± 73 mL/min, a bubrežni klirens bio je 53 ± 29 mL/min. Niski ukupni telesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuju terminalno poluvreme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset procenata pacijenata srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije duža je od 100 sati.

Farmakokinetika kod posebnih populacija pacijenata

Stariji pacijenti

Farmakokinetika palonosetrona kod starijih osoba nije izmenjena, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pol

Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetički podaci za pojedinačnu i.v. dozu palonosetrona dobijeni su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa kancerom (n=280) koji su primili 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada je doza povećana sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast srednje vrednosti PIK-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije leka u dozi od 20 mikrograma/kg,

maksimalne koncentracije leka u plazmi (C^T) zabeležene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama i kod pacijenata uzrasta <6 godina kretale su se u nižim vrednostima nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata. Medijana poluvremena eliminacije iznosila je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primene doze od 20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim starosnim grupama.

Ukupni telesni klirens (L/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina bio je sličan onome kod zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u L/kg.

Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa kancerom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa kancerom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u intravenskoj bolus injekciji

1. Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t^1/2 koji je medijana.

2. Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).

3. Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata izračunati su prilagođeno telesnoj masi, kombinovano za obe dozne grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente različite

   doze naznačene su u naslovima kolona.

4. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske pacijente sa kancerom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle pacijente sa kancerom.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku palonosetrona. Teško oštećenje funkcije bubrega smanjuje bubrežni klirens, ali ukupni telesni klirens kod ovih pacijenata sličan je kao kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici leka kod pacijenata na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na ukupni telesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalno poluvreme eliminacije i prosečna sistemska izloženost palonosetronu povećani kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, nije potrebna redukcija doze.

Manitol (E421); Dinatrijum-edetat; Natrijum-citrat (E331); Limunska kiselina (E330);

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti); Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja

Nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah. Neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tip I zatvorena čepom od halobutil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim tear-off poklopcem. Bočica sadrži 5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset bočica rastvora za injekciju (10 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Za jednokratnu primenu, svu neiskorišćenu količinu rastvora treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.