Flusso® 50mg tableta

Lek Flusso je indikovan za poboljšanje maksimalne i bez bola prepešačene razdaljine kod pacijenata sa intermitentnom klaudikacijom, koji nemaju bol u mirovanju i dokazanu nekrozu perifernih tkiva (periferna arterijska bolest, stadijum II po Fontaine-u).

Lek Flusso predstavlja terapiju druge linije, kod pacijenata kod kojih promene načina života (uključujući prestanak pušenja i kontrolisanu fizičku aktivnost) i preduzimanje drugih odgovarajućih mera nisu uspele dovoljno da poboljšaju simptome intermitentne klaudikacije.

Doziranje

Preporučena doza cilostazola je 100 mg dva puta dnevno. Cilostazol treba uzimati 30 minuta pre doručka i pre večere. Pokazalo se da uzimanje cilostazola sa hranom povećava maksimalnu koncentraciju cilostazola u plazmi (C^max), što može biti povezano sa povećanjem učestalosti neželjenih reakcija.

Terapiju cilostazolom treba da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju intermitentne klaudikacije (videti i odeljak 4.4).

Nakon 3 meseca terapije, potrebno je da lekar sprovede kontrolni pregled pacijenta i u slučaju da nije postignut zadovoljavajući rezultat ili da nije došlo do ublažavanja simptoma, prekine terapiju cilostazolom.

Pacijenti koji se leče cilostazolom treba da nastave sa započetim promenama životnih navika (prestanak pušenja i fizička aktivnost) i farmakološkim merama (kao što su smanjenje koncentracije lipida i antitrombocitna terapija) kako bi se smanjio rizik od kardiovaskularnih događaja. Cilostazol nije zamena za navedene mere.

Smanjenje doze na 50 mg dva puta dnevno preporučuje se kod pacijenata koji koriste lekove koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4, kao što su npr. neki makrolidi, azolni antimikotici, inhibitori proteaze, ili lekovi koji su snažni inhibitori enzima CYP2C19, kao što je na primer omeprazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Nema posebnih zahteva za doziranje kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost nisu utvrđene kod dece.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 25 mL/min. Cilostazol je kontraindikovan kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 25 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doziranja kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka o pacijentima sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to da se cilostazol intenzivno metaboliše enzimima jetre, kontraindikovan je kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Lek Flusso je namenjen za oralnu upotrebu.

• Poznata preosetljivost na cilostazol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Teško oštećenje funkcije bubrega: klirens kreatinina ≤ 25 mL/min

• Umereno ili teško oštećenje funkcije jetre

• Kongestivna srčana insuficijencija

• Trudnoća

• Pacijenti sa bilo kojom poznatom predispozicijom za krvarenje (npr. aktivna peptička ulceracija, nedavni hemoragijski moždani udar (u poslednjih 6 meseci), proliferativna dijabetesna retinopatija, loše kontrolisana hipertenzija)

• Pacijenti sa ventrikularnom tahikardijom, ventrikularnom fibrilacijom ili multifokalnim ventrikularnim ektopijama u istoriji bolesti, bez obzira da li su ili ne odgovarajuće lečeni, i pacijenti sa produženjem QTc intervala

• Pacijenti sa teškom tahiaritmijom u istoriji bolesti

• Pacijenti koji se istovremeno leče sa dva ili više dodatna antitrombocitna ili antikoagulantna leka (npr. acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, heparin, varfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban)

• Pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris, infarktom miokarda u poslednjih 6 meseci, ili koji su u poslednjih 6 meseci imali koronarnu intervenciju.

Pogodnost terapije cilostazolom treba pažljivo razmotriti uzimajući u obzir i druge opcije lečenja kao što je revaskularizacija.

Na osnovu mehanizma dejstva, cilostazol može izazvati tahikardiju, palpitacije, tahiaritmiju i/ili hipotenziju. Povećanje srčane frekvence povezano sa cilostazolom je približno 5 do 7 otkucaja u minuti, što kod rizičnih pacijenata za posledicu može imati pojavu angine pektoris.

Pacijenti koji imaju povišeni rizik od ozbiljnih srčanih neželjenih događaja, kao rezultat ubrzanog srčanog rada, npr. pacijenti sa stabilnom koronarnom bolešću, treba da budu redovno kontrolisani u toku terapije cilostazolom, dok je upotreba cilostazola kontraindikovana kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris ili infarktom miokarda/koronarnom intervencijom u poslednjih 6 meseci ili sa teškom tahiaritmijom u istoriji bolesti (videti odeljak 4.3).

Treba biti oprezan pri propisivanju cilostazola pacijentima sa atrijalnom ili ventrikularnom ektopijom i pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom ili flaterom.

Pacijente treba upozoriti da prijave bilo kakvu epizodu krvarenja ili pojavu modrica koje lako nastaju tokom terapije. U slučaju krvarenja retine primenu cilostazola treba prekinuti. Za detaljnije informacije o riziku od krvarenja, videti odeljke 4.3. i 4.5.

Zbog inhibitornog dejstva cilostazola na agregaciju trombocita, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kada se cilostazol koristi u kombinaciji sa hirurškom intervencijom (uključujući male invazivne intervencije poput ekstrakcija zuba). Ako se pacijent podvrgava elektivnom hirurškom zahvatu, a antiatrombocitna terapija nije neophodna, primenu cilostazola treba prekinuti 5 dana pre hirurške intervencije.

Prijavljeni su retki ili veoma retki slučajevi hematoloških poremećaja, uključujući trombocitopeniju, leukopeniju, agranulocitozu, pancitopeniju i aplastičnu anemiju (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata se oporavila nakon prekida primene cilostazola. Međutim, neki slučajevi pancitopenije i aplastične anemije su imali smrtni ishod.

Pored prijavljivanja epizoda krvarenja i lakog nastajanja modrica, pacijente treba upozoriti da odmah prijave i bilo koje druge znake koji takođe može ukazati na rani razvoj krvne diskrazije, kao što su pireksija i bol u grlu. Ako se sumnja na infekciju ili postoji bilo koji drugi klinički dokaz krvne diskrazije, potreban je pregled kompletne krvne slike. Treba odmah prekinuti primenu cilostazola ako postoji klinički ili laboratorijski dokaz hematoloških poremećaja.

U slučaju da pacijenti uzimaju snažne inhibitore enzima CYP3A4 ili CYP2C19 pokazano je da dolazi do povećanja koncentracije cilostazola u plazmi. U ovim slučajevima preporučuju se doze cilostazola od 50 mg dva puta dnevno (za dodatne informacije videti odeljak 4.5).

Potreban je oprez kada se cilostazol koristi istovremeno sa bilo kojim drugim lekom za snižavanje krvnog pritiska, zbog toga što postoji mogućnost nastanka aditivnog hipotenzivnog dejstva sa refleksnom tahikardijom (videti odeljak 4.8).

Potreban je oprez kada se cilostazol istovremeno koristi sa bilo kojim drugim inhibitorom agregacije trombocita (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Inhibitori agregacije trombocita

Cilostazol je inhibitor fosfodiesteraze tip III (PDE III) sa antitrombocitnim dejstvom. U kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, cilostazol je primenjen u dozi od 150 mg dva puta dnevno tokom pet dana, pri čemu nije došlo do produženja vremena krvarenja.

Acetilsalicilna kiselina (ASK)

Kratkotrajna (≤ 4 dana) istovremena primena ASK sa cilostazolom ukazuje na povećanje inhibicije ADP (adenozin-difosfata) indukovane ex vivo agregacije trombocita za 23-25%, u poređenju sa primenom samo ASK.

Ne postoji jasna tendencija veće učestalosti hemoragijskih neželjenih dejstava kod pacijenata koji istovremeno uzimaju cilostazol i ASK u poređenju sa pacijentima koji uzimaju placebo i ekvivalentne doze ASK.

Klopidogrel i drugi antitrombocitni lekovi

Istovremena primena cilostazola i klopidogrela nije imala nikakav uticaj na broj trombocita, protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT) ili aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT). Kod svih zdravi dobrovoljca uključenih u studiju su imali produženo vreme krvarenja pri primeni samo klopidogrela, a istovremena primena sa cilostazolom nije rezultovala značajnim dodatnim dejstvom na vreme krvarenja. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni cilostazola sa bilo kojim drugim lekom koji inhibira agregaciju trombocita. Treba razmotriti praćenje vremena krvarenja u određenim vremenskim intervalima u toku terapije. Terapija cilostazolom je kontraindikovano kod pacijenata koji koriste dva ili više dodatnih antitrombocitnih/antikoagulantnih lekova (videti odeljak 4.3). CASTLE studija je pokazala veću učestalost krvarenja pri istovremenoj primeni klopidogrela, ASA i cilostazola.

Antikoagulantni lekovi za oralnu upotrebu slični varfarinu

Klinička studija u kojoj je primenjivana samo jedna doza leka pokazala je da nema inhibicije metabolizma varfarina, niti dejstvo na parametre koagulacije (PT, aPTT, vreme krvarenja). Međutim, savetuje se oprez pri istovremenoj primeni cilostazola i nekog antikoagulantnog leka i potrebno je često praćenje ovih pacijenata kako bi se smanjila mogućnost krvarenja.

Terapija cilostazolom je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno uzimaju dva ili više dodatna antitrombocitna/antikoagulantna leka (videti odeljak 4.3).

Inhibitori enzimskog sistema citohroma P-450 (CYP)

Cilostazol se u velikoj meri metaboliše preko CYP enzimskog sistema, naročito preko enzima CYP3A4 i CYP2C19 i u manjoj meri preko enzima CYP1A2. Dehidro- metabolit, koji je 4-7 puta snažniji od cilostazola u inhibiciji agregacije trombocita, formira se prvenstveno preko enzima CYP3A4. Metabolit 4'- trans-hidroksi, čija aktivnost iznosi jednu petinu aktivnosti cilostazola, formira se prvenstveno preko enzima CYP2C19. Prema tome, lekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 (npr. neki makrolidi, antigljivični lekovi derivati azola, inhibitori proteaze) ili enzim CYP2C19 (poput inhibitora protonske pumpe) povećavaju ukupnu farmakološku aktivnost i mogu da potenciraju neželjena dejstva cilostazola. Zbog toga se kod pacijenata koji istovremeno koriste snažne inhibitore enzima CYP3A4 ili CYP2C19 preporučuje doza cilostazola od 50 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Primena cilostazola sa eritromicinom (inhibitor enzima CYP3A4) dovodi do povećanja površine ispod krive koncentracije leka u funkciji vremena (PIK) cilostazola za 72%, što je praćeno povećanjem vrednosti PIK dehidrometabolita za 6% i povećanjem vrednosti PIK 4'-trans-hidroksi metabolita za 119%.

Na osnovu vrednosti PIK , ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava za 34% pri istovremenoj primeni sa eritromicinom. Na osnovu ovih podataka, pri istovremenoj primeni sa eritromicinom i sličnim lekovima (npr. klaritromicin) preporučuje se doza cilostazola od 50 mg dva puta na dan.

Istovremena primena ketokonazola (inhibitor enzima CYP3A4) i cilostazola dovodi do povećanja vrednosti PIK-a cilostazola za 117%, uz smanjenje vrednosti PIK-a dehidro metabolita za 15% i povećanje vrednosti PIK-a 4'-trans-hidroksi metabolita za 87%. Na osnovu vrednosti PIK-a, ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava za 35% pri istovremenoj primeni sa ketokonazolom. Na osnovu ovih podataka, pri istovremenoj primeni sa ketokonazolom i sličnim lekovima (npr. itrakonazol) preporučuje se doza cilostazola od 50 mg dva puta na dan.

Istovremena primena cilostazola sa diltiazemom (slab inhibitor enzima CYP3A4) dovodi do povećanja vrednosti PIK- cilostazola za 44%, uz povećanje vrednosti PIK dehidro metabolita za 4% i povećanje vrednosti PIK 4'-trans-hidroksi metabolita za 43%.

Na osnovu vrednosti PIK, pri istovremenoj primeni sa diltiazemom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 19%. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze.

Primena pojedinačne doze od 100 mg cilostazola sa 240 mL soka od grejpfruta (inhibitor intestinalnog enzima CYP3A4) nema značajno dejstvo na farmakokinetiku cilostazola. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze. Klinički značajan uticaj na cilostazol je i dalje moguć pri primeni većih količina soka od grejpfruta.

Primena cilostazola sa omeprazolom (inhibitor enzima CYP2C19) dovodi do povećanja vrednosti PIK cilostazola za 22%, uz povećanje vrednosti PIK dehidro metabolita za 68% i smanjenje vrednosti PIK 4'- trans-hidroksi metabolita za 36%. Na osnovu vrednosti PIK, ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava za 47% pri istovremenoj primeni sa omeprazolom. Na osnovu ovih podataka, pri istovremenoj upotrebi sa omeprazolom preporučuje se doza cilostazola od 50 mg dva puta na dan.

Supstrati enzimskog sistema citohroma P-450

Pokazalo se da cilostazol povećava vrednost PIK lovastatina (osetljiv supstrat za enzim CYP3A4) i njegove beta-hidroksi kiseline za 70%. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni cilostazola sa supstratima za CYP3A4 koji imaju uski terapijski indeks (npr. cisaprid, halofantrin, pimozid, ergot derivati). Savetuje se oprez u slučaju istovremene primene cilostazola sa statinima koji se metabolišu preko CYP3A4, kao što su npr. simvastatin, atorvastatin i lovastatin.

Induktori enzimskog sistema citohroma P-450

Uticaj induktora enzima CYP3A4 i CYP2C19 (kao što su karbamazepin, fenitoin, rifampicin i kantarion) na farmakokinetiku cilostazola nije procenjivan. U teoriji, antitrombocitni uticaj se može promeniti te je zbog toga potrebno pažljivo pratiti pacijente koji istovremeno koriste cilostazol i induktore enzima CYP3A4 i CYP2C19.

Klinička ispitivanja su pokazala da pušenje (koje indukuje enzim CYP1A2) smanjuje koncentraciju cilostazola u plazmi za 18%.

Druge moguće interakcije

Potreban je oprez kada se cilostazol istovremeno koristi sa bilo kojim drugim lekom za snižavanje krvnog pritiska, zbog toga što postoji mogućnost razvoja aditivnog hipotenzivnog dejstva sa refleksnom tahikardijom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni cilostazola kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Lek Flusso se ne sme upotrebljavati tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se cilostazol izlučuje u majčino mleko. Nije poznato da li se cilostazol izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Zbog mogućeg štetnog uticaja na odojče čije majke su na terapiji cilostazolom, ne preporučuje se primena cilostazola tokom dojenja.

Plodnost

Cilostazol reverzibilno izaziva oštećenje plodnosti ženki miševa, ali ne i kod drugih vrsta životinja (videti odeljak 5.3). Klinički značaj nije poznat.

Cilostazol može uzrokovati vrtoglavicu i zato pacijente treba upozoriti da budu oprezni pre početka upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima bile su glavobolja (kod > 30% slučajeva), dijareja i neuobičajene stolice (kod > 15% slučajeva u svakom). Ove reakcije su bile obično blagog do umerenog intenziteta i ponekad su bile ublažene smanjenjem primenjene doze.

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i postmarketinškom periodu nalaze se u tabeli u nastavku.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način:

• Veoma često (≥1/10)

  Često (≥1/100 do <1/10)

  Povremeno (≥1/1000 do <1/100)

  Retko (≥1/10000 do <1/1000)

• Veoma retko (<1/10000)

• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

  Učestalost neželjenih reakcija, koje su zabeležene u postmarketinškom periodu, označena je kao nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  Poremećaj krvi i limfnog sistema	Često Povremeno Retko Nepoznato	Ekhimoze AnemijaProduženo vreme krvarenja, trombocitemijaSklonost ka krvarenju, trombocitopenija, granulocitopenija, agranulocitoza, leukopenija, pancitopenija, aplastična anemija
  Poremećaj imunskog sistema	Povremeno	Alergijska reakcija
  Poremećaj metabolizma i ishrane	ČestoPovremeno	Edem (periferni, lica), anoreksijaHiperglikemija, dijabetes melitus
  Psihijatrijski poremećaji	Povremeno	Anksioznost
  Poremećaji nervnog sistema	Veoma često ČestoPovremeno Nepoznato	Glavobolja VrtoglavicaInsomnija, neuobičajeni snovi Pareza, hipoestezija
  Poremećaji oka	Nepoznato	Konjunktivitis
  Poremećaji uha i labirinta	Nepoznato	Tinitus
  Kardiološki poremećaji	ČestoPovremeno	Palpitacije, tahikardija, angina pektoris, aritmija, ventrikularne ekstrasistoleInfarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, kongestivna srčana insuficijencija, supraventrikularna tahikardija, ventrikularna tahikardija, sinkopa

  Vaskularni poremećaji	PovremenoNepoznato	Krvarenje u oku, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, nespecifično krvarenje, ortostatska hipotenzijaNaleti vrućine, hipertenzija, hipotenzija, cerebralno krvarenje, krvarenje u plućima, krvarenje u mišićima, krvarenje u respiratornom traktu, potkožno krvarenje
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	ČestoPovremeno Nepoznato	Rinitis, faringitisDispneja, prenumonija, kašalj Intersticijalna pneumonija
  Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često ČestoPovremeno	Dijareja, neuobičajene stoliceMučnina i povraćanje, dispepsija,flatulencija, bol u abdomenGastritis
  Hepatobilijarni poremećaji	Nepoznato	Hepatitis, poremećaj funkcije jetre, žutica
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često Nepoznato	Osip, pruritusEkcem, erupcije na koži, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, urtikarija
  Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Povremeno	Mialgija
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	RetkoNepoznato	Insuficijencija bubrega, oštećenje funkcije bubrega,Hematurija, polakiurija
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Često PovremenoNepoznato	Bol u grudima, astenija Drhtavica, slabostPireksija, bol
  Ispitivanja	Nepoznato	Povećana koncentracija mokraćne kiseline, povećana koncentracija ureje u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi

  Zabeležen je porast učestalosti palpitacija i perifernih edema kada se cilostazol kombinuje sa drugim vazodilatatorima koji uzrokuju refleksnu tahikardiju (npr. blokatori kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina).

  Glavobolja je bila jedino neželjeno dejstvo zbog kojeg je kod ≥ 3% lečenih pacijenata terapija bila prekinuta. Drugi češći uzroci prekida terapije bili su palpitacije i dijareja (ukupno 1,1%).

  Cilostazol sam po sebi može doprineti povećanju rizika od krvarenja, a ovaj rizik može da se poveća kod istovremene primene cilostazola sa drugim lekom koji ima takav potencijal.

  Rizik od intraokularnog krvarenja može biti veći kod pacijenata sa dijabetesom.

  Dijareja i palpitacije povećane učestalosti su zabeležene kodpacijenata starijih od 70 godina. Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

  Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Podaci o akutnom predoziranju kod ljudi su ograničeni. Znaci i simptomi koji bi se mogli očekivati su teška glavobolja, dijareja, tahikardija i eventualno srčane aritmije.

Pacijente treba posmatrati i preduzeti suportivne mere. Po potrebi, želudac treba isprazniti izazivanjem povraćanja ili gastričnom lavažom.