Cutaquig® 165mg/mL rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Cutaquig 165mg/mL
Supstituciona terapija kod odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) kod:
-
Sindroma primarne imunodeficijencije (engl. Primary immunodeficiency, PID syndromes) sa smanjenim stvaranjem antitela (videti odeljak 4.4).
-
Sekundarnih imunodeficijencija (engl. Secondary immunodeficiencies, SID) kod pacijenata sa teškim ili rekurentnim infekcijama, kod kojih antimikrobna terapija nije bila efikasna i/ili sa dokazanim nedostatkom stvaranja specifičnih antitela (engl. proven specific antibody failure, PSAF)* ili sa koncentracijom IgG u serumu < 4 g/L.
*PSAF = nemogućnost da se poveća najmanje 2 puta titar IgG antitela na vakcine protiv pneumokoknih polisaharida i polipeptidnih antigena.
Supstitucionu terapiju potrebno je započeti i pratiti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju imunodeficijencije.
Doziranje
Doza i režim doziranja zavise od indikacije.
Supstituciona terapija
Lek je potrebno primeniti supkutano.
Kod supstitucione terapije, doziranje je potrebno individualno prilagoditi svakom pacijentu u zavisnosti od farmakokinetičkog i kliničkog odgovora.
Lek cutaquig se može primenjivati u redovnim intervalima od dnevnog do primene svake druge nedelje. Sledeći režimi doziranja navedeni su kao smernica.
Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije (kao što je definisano u odeljku 4.1) Režimom doziranja treba da se dostigne najmanja koncentracija IgG (izmerena pre naredne infuzije) od najmanje 5 do 6 g/L sa ciljem da bude unutar referentnog intervala IgG u serumu za starosnu grupu. Može biti potrebna udarna doza od najmanje 0,2 do 0,5 g/kg (1,2 do 3,0 mL/kg) telesne mase. Možda će biti potrebno da doza bude podeljena na nekoliko dana, sa maksimalnom dnevnom dozom od 0,1 do 0,15 g/kg.
Nakon što se dostignu ravnotežne koncentracije IgG, doze održavanja se primenjuju u ponovljenim intervalima kako bi se dostigla kumulativna mesečna doza u rasponu od 0,4 do 0,8 g/kg (2,4 do 4,8 mL/kg). Možda će biti potrebno da svaka pojedinačna doza bude aplikovana u različito anatomsko mesto.
Najmanje potrebne doze leka potrebno je odrediti i procenjivati u odnosu na učestalost pojave infekcije. Da bi se smanjila učestalost pojave infekcija, možda će biti potrebno povećati dozu sa ciljem postizanja većih vrednosti najmanje koncentracije IgG.
Supstituciona terapija kod sekundarnih imunodeficijencija (kao što je definisano u odeljku 4.1) Preporučena doza koja se primenjuje u ponovljenim intervalima (otprilike jednom nedeljno) treba da dostigne kumulativnu mesečnu dozu reda veličine 0,2-0,4 g/kg (1,2-2,4 mL/kg). Svaka pojedinačna doza će možda morati da se ubrizga na različita anatomska mesta.
Najmanje koncentracije IgG treba meriti i proceniti u vezi sa incidencom infekcije.
Dozu treba prilagoditi po potrebi da bi se postigla optimalna zaštita od infekcija, povećanje može biti neophodno kod pacijenata sa upornom infekcijom; smanjenje doze se može razmotriti kada pacijent bude bez infekcije.
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod dece i adolescenata (uzrasta od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od onog kod odraslih, zbog toga što se doziranje za svaku indikaciju izražava prema telesnoj masi i prilagođava kliničkom ishodu za svaku indikaciju za supstitucionu terapiju.
Stariji pacijenti
S obzirom na to da se doza daje prema telesnoj masi i da se prilagođava u odnosu na klinički ishod kod gore navedenih stanja, smatra se da se doza kod starije populacije ne razlikuje od one kod ispitanika starosti od 18 do 65 godina. Lek cutaquig je procenjivan u kliničkim ispitivanjima na 17 pacijenta starijih od 65 godina. Za postizanje željenih koncentracija IgG u serumu nije bio potreban specifičan režim doziranja.
Način primene
Samo za supkutanu primenu.
Supkutanu infuziju za kućnu terapiju mora započeti i pratiti zdravstveni radnik sa iskustvom u vođenju pacijenata na kućnom lečenju. Pacijent i/ili negovatelj mora biti osposobljen za korišćenje pribora za infuziju, tehnike infuzije, aseptične tehnike rukovanja, vođenje dnevnika terapije, prepoznavanje teških neželjenih reakcija i mere koje je potrebno sprovesti u slučaju da se takve reakcije jave.
Lek cutaquig može se ubrizgati na mestima kao što su stomak, butina, nadlaktica i spoljna strana kuka. Brzina infuzije
Prilagođavanje brzine infuzije i zapremine infuzije po jednom injekcionom mestu zavisi od podnošljivosti pacijenta.
Preporučuje se korišćenje početne brzine infuzije od 15 mL/h/mestu primene kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju s.c.Ig. Kod pacijenata koji već primaju terapiju s.c.Ig i prelaze na lek cutaquig, kao početna brzina infuzije preporučuje se ona primenjena u prethodnoj terapiji. Kod narednih infuzija, ako je podnošljivost dobra (videti odeljak 4.4), brzina infuzije može se postepeno povećavati za približno 10 mL/h/mestu primene na svake 2-4 nedelje kod odraslih (≥ 40 kg) i do 10 mL/h/mestu primene svake 4 nedelje kod pedijatrijskih pacijenata (< 40 kg) (videti odeljak 5.1).
Nakon toga, ako pacijent podnosi početne infuzije u punoj dozi po mestu primene i pri maksimalnoj brzini, može se razmotriti povećanje brzine infuzije sa svakom narednom infuzijom sve do postizanja maksimalne brzine protoka od 67,5 mL/h/mestu primene kod odraslih i 25 mL/h/mestu primene kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.1).
Istovremeno se može koristiti više od jednog pribora za infuziju. Zapremina infuzije po mestu primene
Količina leka koja se ubrizgava na jednom određenom mestu varira. Kod odojčadi i dece, mesto infuzije se
može menjati na svakih 5-15 mL. Kod odraslih, doze veće od 30 mL mogu se podeliti u skladu sa preferencama pacijenta. Broj mesta infuzije nije ograničen. Razmak između mesta infuzije treba da bude najmanje 5 cm.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.4).
Lek cutaquig ne sme se primeniti intravenski.
Takođe se ne sme primeniti intramuskularno u slučaju teške trombocitopenije i kod drugih poremećaja hemostaze.
Strogo se preporučuje da se prilikom svake primene leka cutaquig zabeleži naziv i broj serije leka, kako bi se održala veza između pacijenta i primenjene serije leka.
Kao pomoćnu supstancu, ovaj lek sadrži maksimalno 90 mg maltoze po mL. Interferencija maltoze u testovima za određivanje koncentracije glukoze u krvi može dovesti do lažno povećanih koncentracija glukoze i, posledično, do neodgovarajuće primene insulina, što može dovesti do životno ugrožavajuće hipoglikemije i smrti. Takođe, slučajevi prave hipoglikemije mogu biti nelečeni ukoliko je stanje hipoglikemije zamaskirano lažno povećanim koncentracijama glukoze (videti odeljak 4.5). Za više informacija o akutnoj insuficijenciji bubrega videti u nastavku.
Lek cutaquig služi isključivo za supkutanu primenu. Ukoliko se lek cutaquig slučajno ubrizga u krvni sud, kod pacijenata se može razviti šok.
Preporučena brzina infuzije navedena u odeljku 4.2 mora se strogo poštovati. Pacijente je potrebno strogo nadzirati i pažljivo pratiti tokom trajanja infuzije kako bi se uočili bilo kakvi simptomi.
Određene neželjene reakcije mogu se javiti češće kod pacijenata koji prvi put primaju humani normalni imunoglobulin ili, u retkim slučajevima, kada se lek sa humanim normalnim imunoglobulinom zamenjuje drugim ili kada je od prethodne infuzije prošao duži vremenski period.
Potencijalne komplikacije često se mogu izbeći:
-
sporim početnim ubrizgavanjem leka (videti odeljak 4.2);
-
obezbeđivanjem pažljivog praćenja pacijenata radi uočavanja bilo kakvih simptoma tokom trajanja infuzije. Pacijenti koji nisu nikad ranije primili humani normalni imunoglobulin, pacijenti koji prelaze sa drugog leka koji sadrži imunoglobuline ili kada je od prethodne infuzije prošao duži vremenski period, moraju se posebno pratiti tokom prve infuzije i tokom prvog sata nakon prve infuzije kako bi se otkrili znaci potencijalnih neželjenih dejstava.
Sve druge pacijente potrebno je pratiti tokom najmanje 20 minuta nakon primene leka.
U slučaju pojave neželjene reakcije, mora se ili smanjiti brzina primene leka ili se infuzija mora prekinuti. Sumnja na reakcije alergijskog ili anafilaktičkog tipa zahteva trenutni prekid ubrizgavanja leka. Potrebna terapija zavisi od prirode i ozbiljnosti neželjene reakcije. U slučaju šoka, potrebno je primeniti standardnu medicinsku terapiju za šok.
Preosetljivost
Prave alergijske reakcije su retke. One se naročito mogu javiti kod pacijenata sa anti-IgA antitelima koji se moraju lečiti sa naročitim oprezom. Pacijenti sa anti-IgA antitelima, kod kojih je lečenje sa supkutanim lekovima sa IgG jedina opcija, mogu primati lek cutaquig isključivo pod strogim nadzorom lekara.
Retko, humani normalni imunoglobulin može da indukuje pad krvnog pritiska sa anafilaktičkom reakcijom, čak i kod pacijenata koji su podnosili prethodnu terapiju sa humanim normalnim imunoglobulinom.
Tromboembolija
Arterijski i venski tromboembolijski događaji, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, duboku vensku trombozu i emboliju pluća, povezivani su sa primenom imunoglobulina. Potrebno je da pacijenti budu dovoljno hidrirani pre primene imunoglobulina. Potreban je oprez kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika za trombotičke događaje (kao što su starost, hipertenzija, dijabetes melitus i istorija vaskularnog oboljenja ili trombotičkih epizoda, pacijenti sa stečenim ili naslednim trombofilijama, pacijenti sa produženim periodima imobilizacije, pacijenti sa teškom hipovolemijom, pacijenti sa oboljenjima koja povećavaju viskozitet krvi).
Pacijente je potrebno obavestiti o prvim simptomima tromboembolijskih događaja, uključujući nedostatak daha, bol i oticaje ekstremiteta, fokalne neurološke deficite i bol u grudima, i potrebno ih je savetovati da odmah po pojavi simptoma kontaktiraju svog lekara.
Sindrom aseptičnog meningitisa (engl. Aseptic Meningitis Syndrome, AMS)
Sindrom aseptičnog meningitisa prijavljen je u vezi sa supkutanom terapijom imunoglobulinima; simptomi se obično javljaju nekoliko časova do dva dana nakon terapije. Prekid lečenja imunoglobulinima može dovesti do remisije AMS u roku od nekoliko dana bez posledica.
Pacijente je potrebno obavestiti o prvim simptomima, koji obuhvataju jaku glavobolju, ukočenost vrata, pospanost, groznicu, fotofobiju, mučninu i povraćanje.
Disfunkcija/insuficijencija bubrega
Prijavljeno je nekoliko teških neželjenih reakcija bubrega kod pacijenata koji su primali terapiju imunoglobulinima, naročito one lekove koji sadrže saharozu (lek cutaquig ne sadrži saharozu). One uključuju akutnu bubrežnu insuficijenciju, akutnu tubularnu nekrozu, proksimalnu tubularnu nefropatiju i osmotsku nefrozu. Faktori koji povećavaju rizik od renalnih komplikacija uključuju, ali nisu ograničeni na, postojeću insuficijenciju bubrega, dijabetes melitus, hipovolemiju, istovremenu primenu nefrotoksičnih lekova, više od 65 godina starosti, sepsu, hiperviskoznost i paraproteinemiju.
Hemoliza
IgG proizvodi mogu sadržati antitela na krvnu grupu koja mogu delovati kao hemolizini i indukovati in vivo oblaganje crvenih krvnih zrnaca (RBC) imunoglobulinom, dovodeći do pozitivnog rezultata direktnog antiglobulinskog (Coombs-ovog) testa i, retko, mogu izazvati hemolizu.
Pratite primaoce imunoglobulinskih proizvoda na kliničke znake i simptome hemolize.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži 33,1 mg natrijuma po bočici od 48 mL, što je ekvivalentno 1,7%, maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu, preporučenog od strane SZO.
Interferencija sa serološkim testovima
Nakon injekcije imunoglobulina, prolazno povećanje različitih pasivno prenesenih antitela u krvi pacijenta može dovesti do lažno pozitivnih rezultata u serološkim testiranjima.
Pasivan prenos antitela na antigene eritrocita, npr. A, B, D, može uticati na neke serološke testove za antitela na eritrocite, na primer direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs-ov test).
Prenosivi agensi
Standardne mere za prevenciju infekcija, koje su posledica primene lekova proizvedenih iz humane krvi ili plazme, uključuju selekciju donora, skrining pojedinačnih donacija i pulova plazme na prisustvo specifičnih markera infekcije i uključivanje efikasnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Uprkos ovome, kada se koriste lekovi pripremljeni iz humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene.
Preduzete mere se smatraju efikasnim za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV).
Preduzete mere mogu imati ograničen značaj kod virusa bez omotača kao što su hepatitis A virus (HAV) i parvovirus B19.
Postoje ohrabrujuća klinička iskustva u vezi neprenošenja hepatitisa A ili parvovirusa B19 imunoglobulinima, a takođe se pretpostavlja da sadržaj antitela značajno doprinosi bezbednosti od virusa.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mere opreza odnose se na odrasle i decu.
Atenuisane žive virusne vakcine
Primena imunoglobulina može smanjiti efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina, kao što su one protiv malih boginja, rubeole, zauški i varičela, tokom perioda od najmanje 6 nedelja do najviše 3 meseca. Nakon primene ovog leka, potrebno je da prođe period od 3 meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju malih boginja, ova umanjena efikasnost može trajati do jedne godine. Stoga je kod pacijenata koji primaju vakcinu protiv malih boginja potrebno proveriti status njihovih antitela.
Određivanje glukoze u krvi
Lek cutaquig sadrži maltozu, koju određene vrste sistema za određivanje glukoze u krvi mogu pogrešno interpretirati kao glukozu. Zbog potencijalnih lažno povećanih koncentracija glukoze, za određivanje ili praćenje koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je koristiti samo sisteme koji su specifični za glukozu.
Pedijatrijska populacija
Navedene interakcije odnose se na odrasle osobe i decu.
Trudnoća
Bezbednost primene ovog leka kod trudnica nije ustanovljena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, i zbog toga ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod trudnica i dojilja. Dokazano je da lekovi sa imunoglobulinima prolaze kroz placentu, što se povećava tokom trećeg trimestra. Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje da ne treba očekivati štetne uticaje na tok trudnoće ili na fetus i novorođenče.
Dojenje
Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko i mogu doprineti zaštiti novorođenčeta od patogena koji u organizam ulaze preko sluzokože.
Plodnost
Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje na to da se ne očekuju štetni uticaji na plodnost.
Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti narušena zbog pojedinih neželjenih reakcija povezanih sa lekom cutaquig. Pacijenti kod kojih su se tokom terapije javile neželjene reakcije potrebno je da sačekaju da se one povuku pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Povremeno se mogu javiti neželjene reakcije poput drhtavice, glavobolje, vrtoglavice, groznice, povraćanja, alergijskih reakcija, mučnine, artralgije, niskog krvnog pritiska i umerenog bola u donjem delu leđa.
Retko, humani normalni imunoglobulini mogu prouzrokovati iznenadni pad krvnog pritiska i, u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kada pacijent nije ispoljio preosetljivost prilikom prethodne primene leka.
Često se mogu javiti lokalne reakcije na mestima infuzije: otok, osetljivost, crvenilo, induracija, lokalizovan osećaj toplote, svrab, modrice i osip. Učestalost ovih reakcija se obično smanjuje sa napredovanjem terapije.
Za informacije o bezbednosti u odnosu na transmisivne agense, videti odeljak 4.4. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Klinički podaci o bezbednosti leka cutaquig kod ispitanika sa PID-om zasnovani su na pivotalnom,
otvorenom, prospektivnom, multicentričnom ispitivanju faze III sa jednom grupom pacijenata (n=75, 4462 infuzije); prospektivnom, otvorenom, multicentričnom produžetku ispitivanja faze III sa jednom grupom pacijenata (n=27, 2777 infuzija) i otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze III sa tri grupe pacijenata (n=64, 1338 infuzija).
Tabela u nastavku je u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (engl. System Organ Class, SOC i preporučenim terminima (engl. Preferred Term Level)).
Učestalosti su procenjene u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema ozbiljnosti u opadajućem nizu. Učestalost neželjenih reakcija (ADRs) po ispitaniku i po infuziji u kliničkim ispitivanjima leka cutaquig:
| MedDRA klasifikacijasistema organa (SOC) | Neželjena reakcija | Učestalost/infuzija | Učestalost/ispitanik |
| Poremećaji nervnogsistema | glavoboljavrtoglavica | povremenoretko | čestopovremeno |
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina nadutost stomaka bol u stomaku povraćanjenagon na povraćanje | povremeno retkoretko retkoretko | često često često čestopovremeno |
| Hepatobilijarni poremećaji | hipertransaminazemija | retko | povremeno |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osipkožne reakcije | retkoretko | povremenopovremeno |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | mialgija artralgija | retko retko | često povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | reakcija na mestu injekcije pireksijajeza zamornelagodnost u grudnom košu bolest slična gripu malaksalostbol | veoma često retkoretko povremeno retkoretko retkoretko | veoma često čestočesto čestopovremeno povremenopovremeno povremeno |
| Ispitivanja | prisustvo slobodnog hemoglobina pozitivan Coombs-ov test smanjena koncentracija haptoglobinapovećana koncentracija hemoglobinapovećana koncentracija kreatinina u krvi | retko retko retkoretko retko | često povremeno povremenopovremeno povremeno |
Sledeće neželjene reakcije su identifikovane tokom upotrebe leka cutaquig nakon odobrenja. Obzirom da se ove neželjene reakcije dobrovoljno prijavljuju iz populacije neizvesne veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu vezu sa izloženošću lekovima.
Ova lista ne uključuje neželjene reakcije koje su već zabeležene u kliničkim ispitivanjima leka cutaquig:
| MedDRA klasifikacija sistemaorgana (SOC) | Neželjena reakcija (PT) |
| Poremećaji imunskog sistema | preosetljivost (npr. eritem,urtikarija) |
| Vaskularni poremećaji | tromboembolija, tromboza (npr. duboka venska tromboza, cerebrovaskularniakcident), hipertenzija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | bol u leđima |
Sledeće dodatne neželjene reakcije su zabeležene tokom perioda nakon odobrenja primene supkutanih imunoglobulinskih lekova: edem lica, tremor, bledilo, bronhospazam, dispneja, kašalj, dijareja, nalet crvenila, osećaj vrućine, osećaj hladnoće, astenija, bol na mestu injekcije, stezanje u grlu, aseptični meningitis.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da su učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece iste kao kod odraslih osoba. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Cutaquig 165mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Imunoserumi i imunoglobulini; humani normalni imunoglobulini za ekstravaskularnu primenu
ATC šifra: J06BA01
Humani normalni imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin G (IgG) sa širokim spektrom antitela protiv infektivnih agenasa.
Humani normalni imunoglobulin sadrži IgG antitela prisutna u normalnoj populaciji. Obično se priprema iz pulova plazme od najmanje 1000 donacija. Distribucija potklasa imunoglobulina G u njemu je gotovo proporcionalna onoj u nativnoj humanoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog leka mogu vratiti abnormalno niske koncentracije imunoglobulina G do normalnih vrednosti.
U kliničkom ispitivanju, ukupno 75 ispitanika (37 odraslih, 12 male dece [≥ 2 i < 6 godina], 14 starije dece [≥ 6 i < 12 godina], 12 adolescenata [≥ 12 i < 17 godina]) sa sindromima primarne imunodeficijencije bilo je lečeno lekom cutaquig tokom najviše 64 nedelje. Srednja doza primenjena svake nedelje po pacijentu iznosila je 0,187 g/kg kod odraslih pacijenata, 0,150 g/kg kod mlađe dece, 0,164 g/kg kod starije dece i 0,170 g/kg kod adolescenata. Ispitanici su primili ukupno 4462 nedeljne infuzije leka cutaquig.
Nisu prijavljene ozbiljne bakterijske infekcije tokom „wash-in/wash-out“ perioda (perioda primene/perioda bez primene leka) ili tokom perioda efikasnosti kod ispitanika koji su primali lek cutaquig tokom kliničkog ispitivanja.
Lek cutaquig je procenjivan u 38 pedijatrijskih ispitanika (26 dece [uzrasta između 2 i < 12 godina] i 12 adolescenata [uzrasta između 12 i < 16 godina]) sa primarnom imunodeficijencijom. Za postizanje željenih koncentracija IgG-a u serumu nisu bili potrebni specifični režimi doziranja za pedijatrijske pacijente.
Produžetak ispitivanja bilo je prospektivno, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III praćenja bezbednosti primene u jednoj grupi od 27 ispitanika (17 odraslih, 2 male dece [≥ 2 i < 6 godina], 4 starije dece
[≥ 6 i < 12 godina], 4 adolescenta [≥ 12 i < 17 godina]) sa primarnom imunodeficijencijom. Dvadeset i jedan ispitanik početno je bio lečen u pivotalnom ispitivanju, a uključeno je 6 novih ispitanika. Ispitanici koji su prethodno bili uključeni u pivotalno ispitivanje praćeni su tokom perioda od 4,5 godine, dok su novouključeni ispitanici praćeni 12 meseci. Ispitanici su primali lek cutaquig svake nedelje (25 ispitanika) ili prema rasporedu „svake druge nedelje” (2 ispitanika). Srednja vrednost prosečne stvarne doze leka cutaquig u infuziji po pacijentu iznosila je 0,127 g/kg kod male dece, 0,210 g/kg kod starije dece, 0,160 g/kg kod adolescentnih pacijenata i 0,166 g/kg kod odraslih pacijenata. Ispitanici su primili ukupnu dozu od
2777 infuzija (2740 svake nedelje i 37 svake dve nedelje). Zabeležena je jedna ozbiljna bakterijska infekcija tipa bakterijemije/sepse.
Radi praćenja bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti leka cutaquig, u prospektivno, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa tri grupe uključena su 64 ispitanika sa PID-om (59 odraslih, 1 malo dete [≥ 2 i < 6 godina], 2 starija deteta [≥ 6 i < 12 godina], 2 adolescenta [≥ 12 i < 17 godina]) uzrasta od 5 do
74 godine.
Nakon završetka 4-nedeljnog perioda stabilizacije započeo je period lečenja u kom su ispitanici raspodeljeni u jednu od 3 kohorte i praćeni do 24 nedelje:
-
U kohorti 1 procenjeno je povećanje volumena po mestu primene do maksimalnih 100 mL/mestu primene.
-
U kohorti 2 procenjeno je povećanje brzine primene infuzije po mestu primene do maksimalnih 100 mL/h/mestu primene ili maksimalne brzine primene koju može postići infuziona pumpa.
-
U kohorti 3 procenjen je raspored primene leka cutaquig svake druge nedelje u dozi koja odgovara dvostrukoj nedeljnoj dozi po kilogramu telesne mase pacijenta (mg/kg).
Jedna od primarnih ciljnih tačaka bila je upoređivanje najmanjih koncentracija ukupnog IgG kod nedeljnih infuzija sa onima kod infuzija svake druge nedelje i procena bezbednosti i podnošljivosti povećanog volumena infuzije i povećane brzine infuzije na svakom mestu infuzije i pri doziranju svake druge nedelje.
Ispitanici su primili ukupno 1338 infuzija (386 u kohorti 1, 396 u kohorti 2, 556 u kohorti 3). U kohorti 1
(n = 15 odraslih) srednja vrednost maksimalnog ostvarenog volumena iznosila je 69,4 mL/mestu primene, uz maksimalni volumen od 108 mL/mestu primene. Kod trećine ispitanika (5/15; 33,3%) postignuto je ≥ 90% dozvoljenog maksimalnog volumena od 100 mL/mestu primene, kod trećine je postignuto između 50% i
< 90% dozvoljenog maksimalnog volumena, a kod trećine je postignuto < 50% dozvoljenog maksimalnog volumena. Medijana maksimalne ostvarene brzine infuzije po ispitaniku iznosila je 56,9 mL/h, uz raspon od 34,0 mL/h do 94,7 mL/h.
U kohorti 2 (n = 15; 13 odraslih, 1 starije dete [≥ 6 i < 12 godina], 1 adolescent [≥ 12 i < 17 godina]) srednja vrednost maksimalne ostvarene brzine infuzije iznosila je 42,1 mL/h/mestu primene, uz maksimalnu brzinu infuzije od 67,5 mL/h/mestu primene. U 73,3% postignuta je maksimalna brzina infuzije po mestu primene od < 50% dozvoljenog maksimuma od 100 mL/h/mestu primene, dok je u preostalih 26,7% postignuto između 50% i 75% dozvoljenog maksimuma. Medijana maksimalne ostvarene brzine infuzije po ispitaniku iznosila je 135,0 mL/h, u rasponu od 51,4 mL/h do 192,0 mL/h.
U kohorti 3 (n = 34; 31 odrasli pacijent, 1 malo dete [≥ 2 i < 6 godina], 1 starije dete [≥ 6 i < 12 godina], 1 adolescent [≥ 12 i < 17 godina]) opaženo je smanjenje srednje vrednosti (SD) najmanjih koncentracija ukupnog IgG pri doziranju svake druge nedelje (9,927 [2,0146] g/L) u poređenju sa doziranjem svake nedelje (10,364 [1,9632] g/L) (p = 0,0017; 1-strana 97,5%-tna donja granica pouzdanosti (engl. lower confidence limit, LCL =-0,799). Medijana maksimalne ostvarene brzine infuzije po ispitaniku iznosila je 93,5 mL/h, u rasponu od 24,3 mL/h do 145,9 mL/h.
Srednja vrednost stvarne doze leka cutaquig primenjene prema telesnoj masi iznosila je redom 0,143 g/kg u kohorti 1, 0,157 g/kg u kohorti 2 i 0,256 g/kg u kohorti 3.
Tokom ispitivanja nije zabeležen nijedan slučaj ozbiljne bakterijske infekcije i ukupna stopa ozbiljnih bakterijskih infekcija iznosila je 0,00 po osobi-godini (gornja granica 98% CI [alternativna metoda] = 0,135 [0,614 u kohorti 1, 0,602 u kohorti 2 i 0,244 u kohorti 3]).
Pedijatrijska populacija
Nisu zabeležene razlike u farmakodinamskim karakteristikama između odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
U fazi III kliničkog ispitivanja, na 37 subjekata sa PID sprovedeno je farmakokinetičko (PK) podispitivanje. Uzorci krvi za PK ispitivanje su prikupljeni pre prelaska na lek cutaquig (i.v.Ig profil: PKIV), posle 11. infuzije leka cutaquig (prvi s.c. profil: PKSC1) i posle 28. infuzije leka cutaquig (drugi s.c. profil: PKSC2). Cilj PK podispitivanja bio je da se uporede površina ispod krive (PIK) nakon i.v. i s.c. primene, koristeći faktor korekcije doze (DCF) od 1,5. Pomoću populacionog PK modela procenjeni su PK parametri i izvršene su simulacije.
Resorpcija i distribucija
Nakon supkutane primene leka cutaquig, maksimalne koncentracije u serumu se postižu nakon približno 2 dana.
Zbog postepene resorpcije, primena s.c.Ig dovodi do ravnijih profila i nižih fluktuacija u stanju ravnoteže u poređenju sa i.v.Ig terapijom: srednja vrednost Cmax je bila niža nakon s.c.Ig (13,2±3,4 g/L i
13,5±3,7 g/L za PKSC1 i PKSC2, redom) u poređenju sa koncentracijom na kraju infuzije nakon i.v.Ig terapije (18,0±4,5 g/L). Shodno tome, srednje vrednosti najmanjih koncentracija IgG i podklasa IgG u serumu su bile veće nakon s.c. terapije (11,5 i 11,7 g/L za PKSC1 i PKSC2, redom; ukupan opseg od 6,5 do 18,9 g/L u poređenju sa onim na kraju i.v.Ig perioda ( 10,1 g/L; opseg: 6,5 g/L do 14,3 g/L).
Izračunata je s.c. bioraspoloživost od 75%, što odgovara faktoru korekcije doze od 1,3 za postizanje jednake PIK nakon, na telesnoj masi zasnovane, s.c.Ig terapije u poređenju sa i.v.Ig terapijom.
Modeliranje i simulacija zasnovana na farmakokinetičkim podacima, izvedena na podacima iz kliničke studije sa nedeljnim doziranjem leka cutaquig, pokazala je da bi doziranje prilagođeno telesnoj masi bez faktora korekcije doze (DCF) za nižu s.c. bioraspoloživost bilo dovoljno da se održi sistemska izloženost IgG-u u terapijskom opsegu, za intervale doziranja do 1 nedelje, uključujući učestaliju primenu od jednom nedeljno (npr. dnevno).
Duži intervali doziranja (naročito pri manjim početnim koncentracijama IgG) povećavaju rizik od pada ispod najmanjih potrebnih koncentracija IgG od 5 g/L.
Primer: Pod pretpostavkom da je početna koncentracija IgG od 4,0 g/L i faktor konverzije doze sa i.v.Ig na s.c.Ig terapiju 1,0, predviđeno je da će se udeo pacijenata čija najmanja koncentracija IgG pada ispod 5 g/L povećati na 4 % pri intervalu doziranja od 2 nedelje u poređenju sa 1,4 % u intervalima doziranja ≤ 1 nedeljno.
Eliminacija
IgG i IgG-kompleksi se razlažu u ćelijama retikuloendotelnog sistema. Procenjeno je da je medijana poluvremena eliminacije IgG nakon primene leka cutaquig kod subjekata sa PID-om oko 16 (9,2-36,3) dana, kako je izračunato u populacionom PK modelu, uz pretpostavku nulte endogene produkcije IgG.
Pedijatrijska populacija
Nisu primećene klinički relevantne razlike u farmakokinetičkim parametrima između odraslih i pedijatrijskih pacijenata u PID studiji.
Modeliranje i simulacija zasnovani na farmakokinetičkim podacima iz kliničkog ispitivanja sa nedeljnim doziranjem leka cutaquig ukazuju na to da je doziranje prilagođeno telesnoj masi dovoljno za održavanje sistemske izloženosti IgG-u u terapijskom opsegu, nezavisno od godina starosti.
Farmaceutski podaci - Cutaquig 165mg/mL
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Lek se u toku roka upotrebe može čuvati na sobnoj temperaturi (čuvati na temperaturi do 25°C) do 6 meseci, bez ponovnog vraćanja u frižider tokom ovog perioda, a nakon toga se mora baciti ukoliko nije upotrebljen. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
cutaquig, rastvor za injekciju, 1 x 6 mL:
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom i
flip-off poklopcem, koja sadrži 6 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 6 mL rastvora i Uputstvo za lek.
cutaquig, rastvor za injekciju, 1 x 12 mL:
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom i
flip-off poklopcem, koja sadrži 12 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 12 mL rastvora i Uputstvo za lek.
cutaquig, rastvor za injekciju, 1 x 24 mL:
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom i
flip-off poklopcem, koja sadrži 24 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 24 mL rastvora i Uputstvo za lek.
cutaquig, rastvor za injekciju, 1 x 48 mL:
Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa zatvaračem od brombutil gume i aluminijumskom kapicom i
flip-off poklopcem, koja sadrži 48 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 48 mL rastvora i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Ovaj lek treba pre upotrebe zagrejati do sobne ili temperature tela.
Pre primene lek treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Rastvori koji su zamućeni ili sadrže talog ne smeju se primeniti.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.