MERIOFERT® 900IU prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Indukcija ovulacije: za indukciju ovulacije kod žena sa amenorejom ili anovulacijom koje nisu reagovale na terapiju klomifen-citratom.

Kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma: u cilju izazivanja razvoja multiplih folikula u sklopu tehnologija asistirane reprodukcije (engl. assisted reproduction tehnology, ART), kao što je in vitro fertilizacija (IVF).

Doziranje

Terapiju lekom MERIOFERT treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju problema infertiliteta.

Postoje velike inter- i intraindividualne razlike u odgovoru ovarijuma na egzogene gonadotropine. Ovo onemogućava određivanje jedinstvenog režima doziranja. Zato je doziranje potrebno prilagoditi individualno u zavisnosti od odgovora ovarijuma. Ovo zahteva ultrazvučne preglede, a može uključiti i praćenje koncentracije estradiola.

Žene sa anovulacijom:

Cilj terapije lekom MERIOFERT je da se razvije jedan zreo Grafov folikul iz koga će se nakon primene humanog horionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocit.

Lek MERIOFERT se može primenjivati u vidu dnevne injekcije. Kod žena koje imaju menstruaciju terapiju treba započeti u prvih 7 dana od menstrualnog ciklusa.

Najčešće korišćen režim doziranja uključuje početnu dnevnu dozu od 75 do 150 IU FSH i ukoliko je potrebno doza se može povećati za 37,5 IU (do 75 IU), po mogućnosti u intervalima od 7 ili 14 dana, u cilju postizanja odgovarajućeg ali ne prekomernog odgovora.

Maksimalna dnevna doza humanog menopauzalnog gonadotropina (hMG) leka MERIOFERT obično ne treba da bude veća od 225 IU.

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentkinje, merenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili merenjem koncentracije estrogena.

Dnevna doza se zatim održava do postizanja preovulatornog stanja. Obično je dovoljno 7 do 14 dana terapije da bi se postiglo ovo stanje.

Primena leka MERIOFERT se zatim prekida i ovulacija može biti indukovana primenom humanog horionskog gonadotropina (hCG).

Ukoliko je broj folikula koji su odgovorili na terapiju izrazito veliki ili se koncentracija estradiola povećavaju suviše brzo, tj. više od dnevnog duplog uvećanja koncentracije estradiola tokom dva ili tri uzastopna dana, dnevnu dozu treba smanjiti. S obzirom na to da folikuli veći od 14 mm mogu da budu preduslov za trudnoću, multipli preovulatorni folikuli koji su veći od 14 mm nose sa sobom rizik od višeplodnih trudnoća. U tom slučaju treba obustaviti primenu hCG, a trudnoća treba da se izbegne u cilju sprečavanja višeplodne trudnoće. Pacijentkinja treba da koristi barijernu metodu kontracepcije ili da se uzdržava od koitusa do početka sledećeg menstrualnog krvarenja (videti odeljak 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u sledećem ciklusu sa manjom dozom leka od one u prethodnom ciklusu.

Ukoliko nakon 4 nedelje primene leka nema odgovarajućeg odgovora kod pacijentkinje, terapiju treba prekinuti i pacijentkinji preporučiti terapiju sa većom početnom dozom u odnosu na onu iz prethodno prekinute terapije.

Nakon što se postigne optimalan odgovor, treba primeniti jednu injekciju hCG u dozi od 5000 do 10000 IU, 24 do 48 sati nakon primene poslednje doze (injekcije) leka MERIOFERT.

Pacijentkinji se preporučuje da ima koitus na dan primene injekcije hCG i jedan dan posle primene hCG injekcije.

Alternativno, može se da se izvede intrauterina inseminacija.

Žene kod kojih se sprovodi kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma u cilju indukovanja razvoja višestrukih folikula kod asistirane reprodukcije (ART):

Nishodna regulacija hipofize u cilju supresije oslobađanja endogenog LH i kontrole bazalnih koncentracija LH se postiže primenom agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotrophin releasing hormone agonist, GnRH agonista) ili antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotrophin releasing hormone antagonist, GnRH-antagonista).

U najčešće korišćenom protokolu primena leka MERIOFERT počinje približno 2 nedelje nakon početka terapije agonistom, a zatim se primena oba leka nastavlja dok se ne postigne odgovarajući folikularni razvoj.

Na primer, nakon dve nedelje nishodne regulacije hipofize agonistom, primenjuje se 150 do 225 IU leka MERIOFERT tokom prvih pet do sedam dana. Doza se zatim prilagođava u zavisnosti od odgovora ovarijuma pacijentkinje.

Drugi protokol za kontrolisanu hiperstimulaciju ovarijuma uključuje primenu 150 do 225 IU leka MERIOFERT dnevno, počevši od 2. ili 3. dana menstrualnog ciklusa. Terapija se nastavlja dok se ne postigne dovoljan razvoj folikula (koji se procenjuje praćenjem koncentracija estrogena u serumu i/ili ultrazvučnim pregledom) sa dozom prilagođenom prema odgovoru pacijentkinje (obično nije veća od 450 IU dnevno). Odgovarajući folikularni razvoj obično se postiže u proseku oko desetog dana terapije (5 do 20 dana).

Kada se dobije optimalan odgovor primenjuje se jedna injekcija hCG od 5000 IU do 10000 IU, 24 do 48 sati nakon primene poslednje doze (injekcije) leka MERIOFERT, kako bi se indukovalo konačno sazrevanje folikula.

Proces prikupljanja oocita se vrši 34-35 sati nakon toga. Pedijatrijska populacija

Lek MERIOFERT nije namenjen za primenu kod pedijatrijske populacije. Način primene

Lek MERIOFERT je namenjen za supkutanu upotrebu.

Injekciju treba primenjivati polako kako da bi se izbegao bol i minimiziralo izlivanje leka sa mesta primene injekcije. Mesto primene injekcije treba menjati da bi se sprečila lipoatrofija.

Pošto ova bočica sadrži količinu leka dovoljnu za nekoliko dana terapije, obezbeđeno je 12 graduisanih

špriceva za jednokratnu upotrebu sa podeocima u FSH/LH jedinicama, radi preciznog izvlačenja pojedinačne doze leka MERIOFERT u IU (internacionalne jedinice).

Pacijentkinji se može preporučiti samostalna primena leka MERIOFERT. Pre upotrebe leka pacijentkinja mora da bude obučena za pravilnu rekonstituciju/tehnike davanja injekcija.

Za uputstvo o rekonstituciji leka i primeni videti odeljak 6.6, i uputstvo za upotrebu koje se nalazi u Uputstvu za lek.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Uvećanje ovarijuma ili ciste koje nisu izazvane policističnim ovarijalnim sindromom

• Ginekološko krvarenje nepoznatog uzroka

• Karcinom ovarijuma, uterusa ili dojke

• Tumori hipotalamusa ili hipofize

  Lek MERIOFERT je kontraindikovan kada nije moguće postići efikasan odgovor, na primer kod:

• Primarne insuficijencije ovarijuma

• Malformacija polnih organa inkompatibilnih sa trudnoćom

• Fibroidnih tumora uterusa inkompatibilnih sa trudnoćom

Mogu se javiti anafilaktičke reakcije, naročito kod pacijentkinja sa poznatom preosetljivošću na gonadotropine. Prvu injekciju leka MERIOFERT treba uvek dati pod direktnim medicinskim nadzorom i u stacionarnim uslovima gde postoji mogućnost kardiopulmonalnog oživljavanja.

Prva injekcija leka MERIOFERT treba da se daje pod direktnim medicinskim nadzorom.

Lek MERIOFERT mogu samostalno primenjivati samo motivisane, obučene i dobro informisane pacijentkinje. Pre samostalne primene, pacijentkinja se mora obučiti kako da primeni supkutanu injekciju, pokazujući joj gde se injekcija može dati i kako da pripremi rastvor za injekciju.

Pre početka terapije, infertilitet para treba da bude ocenjen kao odgovarajući, a gorenavedene kontraindikacije za trudnoću procenjene. Pored toga, potrebno je proceniti pacijentkinje zbog mogućeg hipotiroidizma, adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i tumora hipofize ili hipotalamusa, za koje se primenjuju odgovarajuće specifične terapije.

Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) Ultrazvučnu procenu folikularnog razvoja i određivanje koncentracije estradiola treba izvršiti pre terapije i pratiti tokom terapije u odgovarajućim vremenskim intervalima. Ovo je naročito važno na početku stimulacije (videti u nastavku). Osim razvoja velikog broja folikula, koncentracije estradiola mogu veoma brzo da porastu, npr. više od dnevnog udvostručenja tokom dva ili tri uzastopna dana, i mogu dostići preterano visoke vrednosti. Dijagnoza ovarijalne hiperstimulacije može se potvrditi ultrazvučnim pregledom. Ako dođe do ove neželjene ovarijalne hiperstimulacije (tj. ne kao deo kontrolisane ovarijalne hiperstimulacije u medicinski asistiranim reproduktivnim programima), potrebno je prekinuti primenu leka MERIOFERT. U tom slučaju trudnoća treba da se izbegne, a primena hCG se mora obustaviti, jer pored višestruke ovulacije on može izazvati sindrom ovarijalne hiperstimulacije (OHSS). Klinički simptomi i znaci blagog sindroma ovarijalne hiperstimulacije su abdominalni bol, mučnina, dijareja, blago do umereno uvećanje ovarijuma i ovarijalne ciste. U retkim slučajevima javlja se težak oblik sindroma ovarijalne hiperstimulacije koji može da ugrozi život pacijentkinje. Ovo stanje karakterišu velike ovarijalne ciste (sklone rupturi), ascites, često hidrotoraks i povećanje telesne mase. U retkim slučajevima, u vezi sa OHSS može doći do venske ili arterijske tromboembolije (videti odeljak 4.8).

Višeplodne trudnoće

Kod pacijentkinja koje se podvrgavaju ART postupcima, rizik od višeplodnih trudnoća je uglavnom povezan sa brojem vraćenih embriona. Kod pacijentkinja koje se podvrgavaju terapiji za indukciju ovulacije, incidenca višeplodnih trudnoća i porođaja je povećana u poređenju sa prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća su blizanačke. Da bi se minimizovao rizik od višeplodne trudnoće, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora ovarijuma (videti odeljak 4.2).

Gubitak trudnoće

Incidenca spontanih pobačaja je veća kod pacijentkinja lečenih sa FSH nego u opštoj populaciji, ali je uporediva sa incidencom utvrđenom kod žena sa drugim poremećajima plodnosti.

Ektopična trudnoća

Kako žene sa infertilitetom koje se podvrgavaju asistiranoj reprodukciji, i naročito postupku IVF, često imaju poremećaje jajovoda, incidenca ektopičnih trudnoća može biti povećana. Zbog toga je važna rana ultrazvučna potvrda da je trudnoća intrauterina, a ne ektopična.

Neoplazme reproduktivnog sistema

Prijavljene su neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih organa, kako benigne tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute višestrukim terapijskim protokolima u lečenju infertiliteta. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih tumora kod žena sa infertilitetom.

Kongenitalne malformacije

Prevalenca kongenitalnih malformacija nakon ART može biti malo veća nego nakon spontanih začeća. Smatra se da je ovo posledica razlika u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike sperme) i usled višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Žene sa opštepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su pozitivna lična ili porodična anamneza, izražena gojaznost (indeks telesne mase > 30 kg/m²) ili trombofilija, mogu imati povećan rizik od venskih ili arterijskih tromboembolijskih događaja, tokom ili nakon terapije gonadotropinima. Kod ovih žena potrebno je proceniti korist od primene gonadotropina u odnosu na rizike (videti odeljak 4.8).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Lek MERIOFERT je biološki aktivan lek koji može da izazove neželjene reakcije od onih koje nisu ozbiljne do ozbiljnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) i moraju ga primenjivati samo lekari specijalisti u lečenju infertiliteta.

Dodatne informacije

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po rekonstituisanom rastvoru, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija leka MERIOFERT sa drugim lekovima kod ljudi. Iako nema kliničkih podataka, očekivano je da bi istovremena primena leka MERIOFERT, 900 IU i klomifen-citrata mogla da poveća folikularni odgovor. Kada se za desenzitizacija hipofize koristi agonista GnRH, može biti potrebna veća doza leka MERIOFERT, 900 IU za postizanje adekvatnog folikularnog odgovora.

Trudnoća

Lek MERIOFERT ne treba primenjivati tokom trudnoće.

Nije prijavljen teratogeni rizik u kliničkoj upotrebi urinarnih gonadotropina nakon kontrolisane ovarijalne stimulacije. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci.

Studije na životinjama ne ukazuju na teratogeni uticaj.

Dojenje

Lek MERIOFERT ne treba primenjivati tokom dojenja.

Tokom dojenja sekrecija prolaktina može izazvati slab odgovor na ovarijalnu stimulaciju.

Plodnost

Lek MERIOFERT je indikovan za upotrebu kod neplodnosti (videti odeljak 4.1).

Malo je verovatno da će lek MERIOFERT uticati na sposobnost pacijentkinje da upravlja vozilima i rukuje mašinama.

Najznačajnija (koja nije ozbiljna) neželjena reakcija koja se javljala u kliničkim ispitivanjima sa lekom MERIOFERT je (povezana sa dozom) ovarijalna hiperstimulacija (engl. ovarian hyperstimulation, OHSS), generalno blaga sa malim uvećanjem ovarijuma, abdominalnom nelagodnošću ili bolom. Dva slučaja OHSS su bila ozbiljna.

Najčešće neželjene reakcije na lek MERIOFERT bile su glavobolja i abdominalna distenzija, kao i mučnina, umor, vrtoglavica i bol na mestu primene injekcije.

U tabeli u nastavku prikazane su glavne neželjene reakcije na lek (> 1%) kod žena lečenih lekom MERIOFERT u kliničkim ispitivanjima, prema klasama sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupacije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije na lek su navedene prema učestalosti, prvo su navedene najčešće neželjene reakcije, prema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* najprikladniji MedDRA termin je naveden za opisivanje određene reakcije; sinonimi ili povezana stanja nisu navedeni, ali treba takođe da se uzmu u obzir.

Iz objavljenih studija, primećene su sledeće neželjene reakcije kod pacijentkinja lečenih humanim menopauzalnim gonadotropinima.

* Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) u umerenom do teškom obliku sa izraženim uvećanjem ovarijuma i/ili formiranjem ciste, akutnim bolom u abdomenu, ascitesom (povremeno), i sa komplikacijama kao što su pleuralna efuzija, hipovolemija, ovarijalna torzija i tromboembolijski poremećaji (retko) (videti i odeljak 4.4). U dva klinička ispitivanja koja su uključila 231 pacijentkinju lečenu lekom MERIOFERT, prijavljena su dva slučaja ozbiljne OHSS (0,9%).

* Alergijske reakcije takođe sa generalizovanim simptomima prijavljene su nakon terapije lekovima koji sadrže gonadotropine (videti odeljak 4.4).

Lokalne reakcije na mestu primene injekcije kao što su bol, crvenilo, modrice, otok i/ili iritacija su očekivane neželjene reakcije nakon primene gonadotropina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu dostupni podaci o akutnoj toksičnosti menotrofina kod ljudi, ali se akutna toksičnost preparata sa urinarnim gonadotropinima u studijama na životinjama pokazala kao veoma mala. Suviše velike doze menotrofina mogu da dovedu do hiperstimulacije ovarijuma (videti odeljak 4.4).