Remsima® 120mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Reumatoidni artritis

Lek Remsima, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za smanjenje znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija kod:

• odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio odgovarajući;

• odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji prethodno nisu bili lečeni metotreksatom ili drugim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).

  Kod ovih populacija pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (videti odeljak 5.1).

  Kronova bolest kod odraslih pacijenata

  Lek Remsima je indikovan za:

  • lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću terapiju kortikosteroidom i/ili imunosupresivom; ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takvu terapiju;

  • lečenje fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresivnu terapiju).

  Ulcerozni kolitis

  Lek Remsima je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih.

  Ankilozirajući spondilitis

  Lek Remsima je indikovan za lečenje teškog, aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.

  Psorijatični artritis

  Lek Remsima je indikovan za lečenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih odgovor na prethodno lečenje antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije bio odgovarajući.

  Lek Remsima treba primenjivati:

  • u kombinaciji sa metotreksatom

  • ili samostalno kod pacijenata koji pokazuju netoleranciju na metotreksat ili kod kojih je metotreksat kontraindikovan.

  Pokazano je da infliksimab poboljšava funkcionalnu sposobnost kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je procenjeno na osnovu rendgenskih snimaka kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (videti odeljak 5.1).

  Psorijaza

  Lek Remsima je indikovan za lečenje umerene do teške plak psorijaze kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne podnose (videti odeljak 5.1).

Lečenje lekom Remsima uvodi se i primenjuje pod kontrolom lekara specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju indikacija za koje je lek Remsima indikovan. Pacijentima koji primaju lek Remsima treba dati Uputstvo za lek i Karticu sa podsetnikom za pacijenta. Uputstvo za primenu možete pronaći u Uputstvu za lek.

Za dalje injekcije i nakon odgovarajuće obuke o tehnici potkožne primene, pacijenti mogu samostalno da primene lek Remsimu ukoliko njihov lekar odluči da je to prikladno i sa lekarskim kontrolama po potrebi. Neophodno je proceniti sposobnost pojedinih pacijenata za nezavisnu supkutanu primenu kod kuće, a pacijente treba upozoriti da obaveste svog lekara pre nego što daju sledeću dozu ukoliko primete simptome alergijske reakcije. Pacijenti treba odmah da potraže lekarsku pomoć ako razviju simptome ozbiljnih alergijskih reakcija (videti odeljak 4.4).

Tokom lečenja lekom Remsima, konkomitantna terapija treba da bude optimalno prilagođena drugim lekovima, kao što su kortikosteroidi i imunosupresivi.

Važno je proveriti indikacije na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent dobije pravu formulaciju (intravensku ili supkutanu) kao što je propisano. Supkutana formulacija leka Remsima nije namenjena za intravensku primenu i može se primeniti samo putem supkutane injekcije.

Doziranje

Odrasli (≥ 18 godina)

Reumatoidni artritis

Supkutanu terapiju lekom Remsima treba započeti primenom udarnih doza infliksimaba, koje mogu biti intravenske ili supkutane. Kada se primenjuje supkutano udarno doziranje, leka Remsima u dozi 120 mg treba da se primeni supkutanom injekcijom praćenom dodatnim supkutanim injekcijama 1, 2, 3 i 4 nedelje nakon primene prve injekcije, a zatim svake 2. nedelje. U slučaju primene intravenskih udarnih doza infliksimaba za početak lečenja, 2 intravenske infuzije infliksimaba od 3 mg/kg treba dati u razmaku od 2 nedelje. Sa supkutanom primenom leka Remsima, kao terapijom održavanja, započinje se 4 nedelje nakon primene druge intravenske infuzije. Preporučena doza održavanja za supkutanu formulaciju leka Remsima je 120 mg jednom svake 2 nedelje.

Lek Remsima se mora primenjivati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 nedelja terapije. Dalji nastavak primene terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku prvih 12 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Umeren do težak oblik aktivne Kronove bolesti

Supkutanu terapiju lekom Remsima treba započeti kao terapija održavanja 4 nedelje nakon poslednje primene intravenskih infuzija infliksimaba. Pre započinjanja terapije primenom supkutane formulacije leka Remsima, treba primeniti 2 intravenske infuzije infliksimaba od 5 mg/kg u razmaku od 2 nedelje i dodatna primena intravenske infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg može se primeniti 4 nedelje nakon 2. infuzije. Preporučena doza supkutane formulacije leka Remsima je 120 mg jednom u 2 nedelje. Ukoliko pacijent ne reaguje na inicijalnu terapiju intravenski primenjenim infliksimabom, ne treba nastaviti lečenje infliksimabom. Na osnovu dostupnih podataka ne preporučuje se dalja primena terapije infliksimabom kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju u roku od 6 nedelja posle početne infuzije.

Ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na režim indukcije, ali kod kojih se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi posle prilagođavanja doze.

Fistulozna, aktivna Kronova bolest

Supkutana terapija lekom Remsima mora se započeti kao terapija održavanja 4 nedelje nakon poslednje primene intravenskih infuzija infliksimaba u dozi od 5 mg/kg u razmaku od dve nedelje. Pre započinjanja terapije supkutanom formulacijom leka Remsima, treba primeniti 2 intravenske infuzije infliksimaba od 5 mg/kg u razmaku od 2 nedelje i dodatna intravenska infuzija infliksimaba dozom od

5 mg/kg može se primeniti 4 nedelje nakon 2. infuzije. Preporučena doza primene supkutane formulacije leka Remsima je 120 mg jednom u 2 nedelje. Ukoliko pacijent ne reaguje na inicijalnu terapiju intravenskim infliksimabom, lečenje infliksimabom ne treba nastaviti. Na osnovu dostupnih podataka ne preporučuje se dalje lečenje infliksimabom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u roku od 14 nedelja posle početne infuzije.

Ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na režim indukcije, ali kod kojih se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi posle prilagođavanja doze.

Kod Kronove bolesti, iskustvo sa ponovnom primenom leka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak lečenja.

Ulcerozni kolitis

Supkutanu terapiju lekom Remsima treba započeti kao terapiju održavanja 4 nedelje nakon poslednje primene intravenskih infuzija infliksimaba. Pre započinjanja terapije supkutanom formulacijom leka Remsima, treba primeniti 2 intravenske infuzije infliksimaba dozom od 5 mg/kg u razmaku od 2 nedelje i dodatna intravenska infuzija infliksimaba dozom od 5 mg/kg može se primeniti 4 nedelje nakon 2. infuzije. Preporučena doza primene supkutane formulacije leka Remsima je 120 mg jednom u 2 nedelje.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 14 nedelja primene terapije (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se u toku ovog perioda ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozirajući spondilitis

Supkutanu terapiju lekom Remsima treba započeti kao terapiju održavanja 4 nedelje nakon poslednje primene dve intravenske infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg u razmaku od dve nedelje. Preporučena doza primene supkutane formulacije leka Remsima je 120 mg jednom u 2 nedelje. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 6 nedelja (tj. posle 2 intravenske infuzije), ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

Supkutanu terapiju lekom Remsima treba započeti kao terapiju održavanja 4 nedelje nakon poslednje primene dve intravenske infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg u razmaku od dve nedelje. Preporučena doza primene supkutane formulacije leka Remsima je 120 mg jednom u 2 nedelje.

Psorijaza

Supkutanu terapiju lekom Remsima treba započeti kao terapiju održavanja 4 nedelje nakon poslednje primene dve intravenske infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg u razmaku od dve nedelje. Preporučena doza primene supkutane formulacije leka Remsima je 120 mg jednom u 2 nedelje. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 14 nedelja (tj. primene 2 intravenske infuzije i 5 supkutanih injekcija), ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Ponovna primena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Iz iskustva sa intravenskom primenom infliksimabom, ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, infliksimab se može ponovno primeniti u periodu od 16 nedelja od primene poslednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u periodu kraćem od godinu dana (videti odeljke 4.4 i 4.8). Nisu utvrđene bezbednost i efikasnost ponovne primene ako je period u kojem se infliksimab nije primenjivao duže od 16 nedelja. To se odnosi i na pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju reumatoidni artritis.

Ponovna primena kod ulceroznog kolitisa

Iz iskustva sa intravenskom primenom infliksimaba, bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se primenjuje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom

Iz iskustva sa intravenskim infliksimabom, bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 6 do 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se primenjuje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo ponovne primene leka kod pacijenata sa psorijazom primenom jedne doze infliksimaba posle 20 nedelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umerenih reakcija vezanih za infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primene uvodne terapije (videti odeljak 5.1).

Ograničeno iskustvo ponovne primene leka zbog ponovnog javljanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima terapije, ukazuje na veću incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedelja (videti odeljak 4.8).

Ponovna primena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se terapija ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima terapije (videti odeljak 4.8). U takvim slučajevima, ponovno lečenje infliksimabom treba započeti primenom jedne intravenske doze infliksimaba praćene gore opisanim preporukama da se doza održavanja sa supkutanom primenom infliksimaba primeni 4 nedelje nakon poslednje intravenske doze infliksimaba.

Prelazak na supkutanu formulaciju i sa supkutane formulacije leka Remsima u svim indikacijama Prilikom prelaska sa terapije održavanja intravenskom formulacijom infliksimaba na supkutanu formulaciju leka Remsima, supkutana formulacija se može primeniti u vreme kada je planirana sledeća primena intravenske infuzije infliksimaba.

Nema dovoljno podataka u vezi sa prelazom pacijenata koji su primali intravenske doze infliksimaba veće od 3 mg/kg za reumatoidni artritis ili 5 mg/kg za Kronovu bolest svakih 8 nedelja na primenu supkutane formulacije leka Remsima.

Nema dostupnih informacija o prelasku sa primene supkutanog oblika na intravensku formulaciju leka Remsima.

Propuštena doza

Ako pacijenti ne uspeju da primene supkutanu injekciju leka Remsima, potrebno je reći pacijentu da primeni propuštenu dozu odmah, ako nije prošlo više od 7 dana od propuštene doze i zatim nastaviti sa prvobitno propisanim redosledom doziranja. Ukoliko je prošlo 8 dana ili više od propuštene primene leka, potrebno je reći pacijentu da preskoči propuštenu dozu i sačeka sledeću planiranu dozu, a zatim da nastavi sa prvobitno propisanim redosledom doziranja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena posebna ispitivanja primene terapije infliksimaba kod starijih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima nisu primećene značajnije razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost pacijenata, što se očekuje i za supkutanu formulaciju ovog leka. Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Za više informacija o bezbednosti primene infliksimaba kod starijih pacijenata videti odeljke 4.4 i 4.8.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost supkutane primene leka Remsima nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se supkutana primena leka Remsima preporučuje samo odraslima.

Način primene

Lek Remsima 120 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, primenjuje se samo kao potkožna injekcija. Kompletna uputstva za upotrebu možete pronaći u Uputstvu za lek.

Pacijentima se može dati premedikacija npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol i brzina infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za infuziju (videti odeljak 4.4). Lekar mora da obezbedi odgovarajuće praćenje pacijenta za bilo kakve sistemske reakcije, kao i za lokalizovane reakcije na mestu injektovanja nakon inicijalne primene supkutane injekcije.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1.

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa umerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III/IV) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka moraju se tačno zabeležiti.

Sistemske/lokalizovane reakcije na mestu primene infuzije i preosetljivost

Infliksimab je povezivan sa sistemskim reakcijama vezanim za infuziju, uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosetljivosti (videti odeljak 4.8).

Akutne reakcije vezane za infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od nekoliko sati nakon primene infuzije. Ukoliko se pojave akutne reakcije, neophodno je odmah potražiti medicinsku pomoć. Iz tog razloga može biti pokrenuta inicijalna intravenska primena gde je odmah dostupna oprema za hitno lečenje, npr. adrenalin, antihistaminici, kortikosteroidi i oprema za veštačku ventilaciju. Pacijentima se pre primene infuzije može primeniti premedikacija npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, kako bi se sprečili blagi i prolazni efekti.

Lokalizovane reakcije na mestu injektovanja su pretežno blage do umerene, uključujući sledeće reakcije ograničene na mesto injektovanja: eritem, bol, svrab, otok, otvrdnuće, pojava modrica, hematom, edem, osećaj hladnoće, parestezija, krvarenje, iritacija, osip, čir, urtikarija, vezikule na mestu injektovanja i krusta su prijavljeni i dovode se u vezu sa supkutanom primenom terapije. Većina ovih reakcija može da se javi odmah ili u roku od 24 sata nakon administracije potkožne injekcije. Većina ovih reakcija rešava se spontano bez dodatnog tretmana.

Mogu da se razviju antitela na infliksimab koja su povezana sa povećanom učestalošću reakcija vezanih za infuziju kada se infuzija primenjuje intravenski. Malu učestalost u reakcijama vezanim za infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja antitela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju kada se infuzija infliksimaba primenjuje intravenski. Istovremena primena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem antitela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Efekat istovremene primene terapije imunomodulatora bio je intenzivniji kod pacijenata koji su lečeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive pre ili za vreme primene infliksimaba izloženi su većem riziku od razvoja ovih antitela. Antitela na

infliksimab ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primeniti simptomatska terapija i više se ne smeju primenjivati infuzije infliksimaba (videti odeljak 4.8).

U kliničkim studijama prijavljene su reakcije kasne preosetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje. Pacijente treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se pojave bilo kakve zakasnele neželjene reakcije (videti odeljak 4.8). Kada se lečenje ponavlja posle dužeg perioda, pacijenti se moraju pomno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pre, tokom i nakon lečenja infliksimabom pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu. S obzirom na to da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti dalja primena infliksimaba.

Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primene infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući i one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNF^α) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF^α ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.

Treba napomenuti da supresija TNF^α može da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju.

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije, primećene su kod pacijenata lečenih infliksimabom. Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljivane oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti koji tokom lečenja infliksimabom razviju novu infekciju, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj evaluaciji. Primenu infliksimaba treba prekinuti ukoliko pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu i potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku ili anti-gljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

Kod pacijenata lečenih infliksimabom prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao lokalna ili kao diseminovana bolest.

Pre početka lečenja infliksimabom, neophodno je izvršiti proveru svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (“latentnu") tuberkulozu. Ta provera treba da uključi detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od tuberkuloze ili mogućem prethodnom kontaktu sa tuberkulozom i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba izvršiti odgovarajuće analize, npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona gama (mogu se primeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi dokumentacija o sprovođenju tih analiza u

Kartici sa podsetnikom za pacijenta. Lekare koji propisuju lek potrebno je podsetiti na rizik od lažno negativnih rezultata kožnih tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne sme se započinjati terapija infliksimabom (videti odeljak 4.3).

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara sa iskustvom u lečenju tuberkuloze. U svim opisanim situacijama, u tekstu u nastavku treba veoma pažljivo razmotriti odnos korist/rizik lečenja infliksimabom.

Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna (″latentna″) tuberkuloza, pre uvođenja terapije infliksimaba mora se započeti lečenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom u skladu sa lokalnim preporukama.

Kod pacijenata koji imaju brojne ili značajne faktore rizika za tuberkulozu, a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu, treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre započinjanja terapije infliksimabom.

Takođe, treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre započinjanja terapije infliksimabom kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili lečeni na odgovarajući način.

Neki slučajevi aktivne tuberkuloze su bili prijavljeni kod pacijenata lečenih infliksimabom u toku i posle lečenja latentne tuberkuloze.

Svi pacijenti bi trebalo da budu obavešteni da zatraže lekarsku pomoć ukoliko se tokom ili posle lečenja infliksimabom pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak telesne mase, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

Kod pacijenata koji su bili na terapiji infliksimabom kod kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavetovati se sa lekarom koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se pre kao diseminovane nego lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitela mogu biti negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike teške gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.

Pre uvođenja infliksimaba u terapiju treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja ovim infliksimabom kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza.

Fistulozna forma Kronove bolesti

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim, gnojnim fistulama ne smeju započeti terapiju infliksimabom sve dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, posebno apsces (videti odeljak 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste uključujući infliksimab, a hronični su nosioci tog virusa. U nekim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijenti se moraju testirati na HBV infekciju pre započinjanja terapije infliksimabom. Kod pacijenata kod kojih je rezultat na testu na HBV infekciju pozitivan, preporučuju se konsultacije sa lekarom koji je stručan za lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B koji zahtevaju lečenje infliksimabom treba pažljivo pratiti za vreme i nekoliko meseci nakon završetka terapije kako bi se uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o pacijentima nosiocima infekcije HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne lekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju infliksimabom treba prekinuti i treba početi efikasno antivirusno lečenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatobilijarni događaji

Nakon stavljanja infliksimaba u promet, primećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike autoimunskog hepatitisa. Zabeleženi su i izolovani slučajevi insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima oštećenja funkcije jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje funkcije jetre. Ukoliko se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti, terapiju infliksimabom treba prekinuti i uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primećeni su u kliničkim ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora TNF^α, etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su uočene prilikom istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primene anakinre i nekog drugog blokatora TNF^α. Iz tog razloga, se ne preporučuje istovremena primena infliksimaba i anakinre.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primena TNF-antagonista i abatacepta bila je povezana sa povećanim rizikom od razvoja infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije u poređenju sa primenom samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog efekta. Ne preporučuje se kombinovana primena infliksimaba i abatacepta.

Istovremena primena sa drugim biološkim lekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim biološkim lekovima koji se koriste u lečenju istih stanja kao i infliksimab. Istovremena primena infliksimaba sa ovim biološkim lekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Zamena jednog biološkog antireumatskog leka koji modifikuje tok bolesti (DMARD) drugim lekom

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor pacijenata prilikom prelaska sa jednog biološkog leka na drugi, jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od neželjenih reakcija, uključujući infekciju.

Vakcinacija

Pre započinjanja terapije lekom Remsima preporučuje se imunizacija svih pacijenata, ukoliko je moguće u skladu sa važećim programom imunizacije. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

U podgrupi od 90 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom u ASPIRE studiji, kod sličnog udela pacijenata u svakoj od terapijskih grupa (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksimab u dozi od 3

mg/kg [n=27] ili infliksimab u dozi od 6 mg/kg [n = 46]) postignuto je efektivno dvostruko povećanje titra na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje da infliksimab ne utiče na humoralni imunski odgovor (nezavisan od T-ćelija). Međutim, studije objavljene u literaturi koje se odnose na različite indikacije (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Crohn-ova bolest) ukazuju na to da primena vakcina koje ne sadrže žive viruse tokom anti-TNF terapije, uključujući infliksimab, može dovesti do oslabljenog imunskog odgovora u poređenju sa pacijentima koji ne primaju anti-TNF terapiju.

Žive vakcine/ terapijski infektivni agensi

Ograničeni su podaci vezani za odgovor na vakcinaciju živim vakcinama ili podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim vakcinama kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju. Primena živih vakcina može da dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Istovremena primena živih vakcina i infliksimaba se ne preporučuje.

Izloženost odojčadi in utero

Kod novorodenčadi izloženih in utero infliksimabu, prijavljeni su smrtni ishodi usled diseminovane infekcije Bacillus Calmette Guërin (BCG) nakon što su posle rođenja primili BCG vakcinu. Pre primene živih vakcina novorodenčadima izloženih in utero infliksimabu, preporučuje se da se sačeka period od najmanje 12 meseci nakon rođenja. Ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu odojčadi nemerljive ili je terapija infliksimabom bila ograničena na prvi trimestar trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primena žive vakcine u slučaju da postoji jasna klinička korist za svako odojče pojedinačno (videti odeljak 4.6).

Izloženost odojčadi putem majčinog mleka

Dok je majka na terapiji infliksimabom, nije preporučljivo da se kod odojčeta koje doji daje živa vakcina, osim ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu odojčeta nemerljive (videti odeljak 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primena terapijskih infektivnih agenasa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za lečenje raka) mogla bi da dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremena primena terapijskih infektivnih agenasa sa infliksimabom.

Autoimunski procesi

Relativna deficijencija TNF^α koja je rezultat anti-TNF terapije može pokrenuti autoimunski proces. Ukoliko se kod pacijenta posle lečenja infliksimabom razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitela na DNK sa dvostrukim lancem, ne sme se nastaviti lečenje infliksimabom (videti odeljak 4.8).

Neurološki događaji

Primena lekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, dovodi se u vezu sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bare-ov sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike anti-TNF terapije pre početka lečenja infliksimbom. Ukoliko se razviju ovakvi poremećaji, treba razmotriti prekid primene infliksimaba.

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF primećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među pacijentima koji su primali blokatore TNF-a u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja infliksimaba u svim odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali infliksimab bila je veća od očekivane u opštoj populaciji, ali je pojava limfoma bila retka. U postmarketinškom periodu kod pacijenata lečenih TNF-antagonistima prijavljeni su slučajevi leukemije. Osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemije povećan je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, vrlo aktivno inflamatorno oboljenje, što otežava procenu rizika.

U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocenjivala primena infliksimaba kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost lečenja treba razmotriti uz oprez.

Na osnovu postojećih saznanja, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali TNF-blokatore (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra lečenje TNF-blokatorima kod pacijenata koji su bolovali od maligne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak terapije pacijenata kod kojih se razvila maligna bolest.

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo lečeni PUVA terapijom.

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod dece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su primali blokatore TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući infliksimab, posle stavljanja tih lekova u promet. Otprilike u polovini slučajeva bili su to limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju retke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog limfoma T-ćelija (engl. hepatosplenic T-cell lyphoma, HSTCL) kod pacijenata lečenih blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Skoro svi pacijenti su istovremeno ili neposredno pre terapije blokatorima TNF-a bili i na terapiji azatrioprinom (AZA) ili 6-MP. Kod primene infliksimaba najveći deo ovakvih slučajeva se dogodio kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primene kombinacije AZA ili 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se leče infliksimabom (videti odeljak 4.8).

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab (videti odeljak 4.8). Preporučuje se periodični pregled kože, posebno kod pacijenata koji imaju faktore rizika za maligno oboljenje (rak) kože.

Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su bile na terapiji infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena lečenih lekom Remsima, uključujući i one starije od 60 godina.

Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva (npr. pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom) ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog creva, treba testirati na displaziju u redovnim intervalima pre početka terapije i tokom trajanja bolesti. Kontrolni pregledi

treba da obuhvate kolonoskopiju i biopsiju u skladu sa lokalnim preporukama. Trenutno dostupni podaci ne ukazuju da lečenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva.

Budući da kod pacijenata sa novodijagnostikovanom displazijom koji su bili na terapiji infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja karcinoma, ordinirajući lekar mora pažljivo proceniti rizik i koristi od nastavka terapije za svakog pacijenta ponaosob.

Srčana insuficijencija

Infliksimab treba primenjivati sa oprezom pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom, a primenu infliksimaba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

Kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a, uključujući infliksimab, prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije i trombocitopenije. Svim pacijentima treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. uporna povišena telesna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid terapije infliksimabom.

Ostalo

Iskustva o efikasnosti primene infliksimaba kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zahvatu su ograničena, uključujući i artroplastiku. Ukoliko se planira hiruška intervencija treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije. Pacijent, koji treba da se podvrgne hirurškoj intervenciji dok je na terapiji infliksimabom, treba da bude pod strogim nadzorom kako bi se blagovremeno dijagnostikovale eventualne infektivne i neinfektivne komplikacije i preduzele odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8).

Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju Kronove bolesti, to može da ukaže na postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahteva hiruršku intervenciju. Ne postoje dokazi koji ukazuju da infliksimab pogoršava ili uzrokuje fibrozne strikture.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Incidenca teških infekcija kod pacijenata koji su primali infliksimab, a koji imaju 65 godina i više, bila je češća nego među pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su imali smrtni ishod. Prilikom lečenja starijih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti riziku od razvoja infekcije (videti odeljak 4.8).

Lek Remsima sadrži natrijum i sorbitol

Lek Remsima sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi odnosno suštinski je ,,bez natrijuma”.

Lek Remsima u jednoj dozi od 120 mg odnosno 1 mL rastvora sadrži 45 mg sorbitola.

Lek Remsima sadrži polisorbat 80

Ovaj lek sadrži 0,5 mg polisorbata 80 u jednom napunjenom injekcionom penu što odgovara 0,5 mg/mL. Polisorbati mogu dovesti do pojave alergijskih reakcij. Obavestite svog lekara ukoliko imate bilo koju alergiju za koju znate.

Nisu vršena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istovremena primena metotreksata i drugih imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitela na infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste za analize infliksimaba i antitela na infliksimab u serumu.

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primena infliksimaba u kombinaciji sa drugim biološkim lekovima koji se propisuju za lečenje istih stanja kao i infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa infliksimabom. Takođe, se ne preporučuje primena živih vakcina kod novorodenčadi koja su bila in utero izložena infliksimabu u periodu od najmanje 12 meseci nakon rođenja. Ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu kod novorođenčadi nemerljive ili je primena infliksimaba bila ograničena na prvi trimestar trudnoće, primena žive vakcine može se razmotriti u ranijem vremenskom periodu ukoliko postoji jasna klinička korist za svako pojedinačno novorođenče (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se primena žive vakcine kod dojene novorođenčadi/odojčadi dok je majka na terapiji infliksimabom, osim ukoliko su vredenosti infliksimaba u serumu novorođenčadi/odojčadi toliki da se ne mogu detektovati (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istovremena primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa infliksimabom (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi sprečile mogućnost da zatrudne i moraju da nastave da je koriste najmanje 6 meseci posle poslednje primene doze infliksimaba.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci na umereno velikom broju trudnoća izloženih infliksimabu kod kojih je ishod bio poznat, a koje su se završile rođenjem živog deteta, uključujući oko 1100 trudnica izloženih u toku prvog trimestra, ne ukazuju na povećanje stope malformacija kod novorođenčadi.

Na osnovu opservacionog ispitivanja sprovedenog u severnoj Evropi, zapažen je povećan rizik (OR, 95% CI; p-vrednost) za carski rez (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), prevremeni porođaj (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), malu veličinu ploda za gestacionu starost (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) i mala telesna masa novorođenčadi na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) kod žena koje su tokom trudnoće bile izložene infliksimabu (u kombinaciji sa imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez njih, 270 trudnoća) u poređenju sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Ostaje nejasno da li tim ishodima doprinosi izloženost infliksimabu i/ili težina osnovne bolesti.

Zbog toga što inhibira TNF-alfa, primena infliksimaba tokom trudnoće može da utiče na uobičajen imunski odgovor novorođenčeta. U istraživanju razvojne toksičnosti koje je sprovedeno na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNF-alfa, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti niti teratogenosti (videti odeljak 5.3).

Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab treba upotrebljavati tokom trudnoće samo ukoliko je izričito neophodan.

Infliksimab prolazi kroz placentu i prisutan je u serumu novorođenčadi u periodu i do 12 meseci nakon rođenja. Novorođenčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu infekciju koja može da bude sa smrtnim ishodom. Primena živih vakcina (npr. BCG vakcine) novorođenčadi koja su bila izložena in utero infliksimabu, ne preporučuje se u periodu od najmanje 12 meseci nakon rođenja (videti odeljke 4.4. i 4.5). Ukoliko se koncentracije infliksimaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati ili je terapija infliksimabom bila ograničena na prvi trimestar trudnoće, ranija primena žive vakcine može se uzeti u obzir u slučaju da postoji jasna klinička korist za svako novorođenče/odojče. Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (videti odeljak 4.8).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature pokazuju da je infliksimab u malim vrednostima u majčnom mleku u koncentracijama do 5% u serumu majke. Infliksimab je takođe detektovan u serumu novorođenčadi nakon izlaganja infliksimabu preko majčinog mleka. Iako se očekuje da će sistemska izloženost kod novorođenčadi koje se hrani majčinim mlekom biti mala jer se infliksimab u velikoj meri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, ne preporučuje se primena živih vakcina kod novorođenčeta koje se hrani majčinim mlekom dok majka prima infliksimab, osim ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu novorođenčadi tolike da se ne mogu detektovati. Može se razmotriti primena infliksimaba tokom dojenja.

Plodnost

Nema dovoljno pretkliničkih podataka da bi se doneli zaključci o uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (videti odeljak 5.3).

Lek Remsima može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene infliksimaba može se javiti vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije (engl. adverse drug reaction, ADR) zabeležene u kliničkim studijama i javljale su se kod 25,3% pacijenata na terapiji infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata iz kontrolne grupe. Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa upotrebom TNF blokatora, koja su prijavljivana za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, sarkoidozu/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti), i ozbiljne neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4).

Bezbednosni profil supkutane formulacije leka Remsima kod pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom (procenjuje se u grupi od 168 pacijenata lečenih infliksimabom supkutano i 175 pacijenata lečenih intravenskom infuzijom), u pacijenata sa aktivnom Kronom bolešću (procenjuje se u grupi od 297 pacijenata lečenih infliksimabom supkutano, 38 pacijenata lečenih infliksimabom intravenski i

105 pacijenata koju su primali placebo) i kod pacijenata sa aktivnim ulcerativnim kolitisom (procenjuje se u grupi od 334 pacijenata lečenih sa infliksimabom supkutano, 40 pacijenata lečenih

intravenskom infuzijom i 140 pacijenata koji su primali placebo) bio je sveukupno sličan bezbednosnom profilu intravenske formulacije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjene reakcije prijavljene posle stavljanja leka u promet, od kojih su neke imale smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), retko (od

≥1/10.000 do <1/1.000), veoma retko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu opadajuče ozbiljnosti.

Tabela 1

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iskustva nakon stavljanja leka u promet

*COVID-19 je primećen kod supkutane primene leka Remsima

**uključujući tuberkulozu izazvanu bovinim tipom bacila (diseminovana BCG infekcija), videti odeljak 4.4

1 U 12. mesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja kod odraslih za sve indikacije, medijana povećanja telesne mase bila je 3,50 kg za ispitanike lečene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo. Medijana povećanja telesne mase za indikacije inflamatorne bolesti creva bilo je 4,14 kg za ispitanike lečene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo, a medijana povećanja telesne mase za reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za ispitanike lečene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sistemske reakcije na injekciju i lokalizovane reakcije na mestu injektovanja kod odraslih pacijenata kojima je primenjena supkutana formulacija leka Remsima

Sigurnosni profil potkožne formulacije Remsima u kombinaciji sa metotreksatom procenjen je u fazama I/III ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom. Populaciju bezbednosnih studija činilo je 168 pacijenata u grupi koja je lečena supkutanom formulacijom leka Remsima i 175 pacijenata u grupi koja je lečena intravenskom primenom leka Remsima. Detalje o studiji videti u odeljku 5.1.

Stopa učestalosti sistemske neželjene reakcije na injekciju (npr. osip, pruritus, crvenilo i edem) bila je 1,2 pacijenta na 100 pacijenata/godina u grupi lečenoj supkutanim lekom Remsima (od 6. nedelje) i 2,1 pacijenta na 100 pacijenata/godina u grupi koja je lečena intravenski pa prešla na supkutano

lečenje lekom Remsima (od 30. nedelje). Sve sistemske reakcije na injekciju bile su blage do umerene.

Stopa učestalosti lokalizovanih reakcija na mestu injektovanja (npr. eritem na mestu injekcije, bol, pruritus i otoka) bila je 17,6 pacijenata na 100 pacijenata/godina u grupi koja je primala lek Remsima supkutano (od 6. nedelje) i 21,4 pacijenta na 100 pacijenata/godina u grupi koja je prešla na supkutanu primenu (od 30. nedelje). Većina ovih reakcija bila je blaga do umerena i spontano se povukla u roku od jednog dana bez dodatnog tretmana.

U fazi I ispitivanja sprovedenom kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i aktivnim ulceroznim kolitisom, fazi III ispitivanja sprovedenom kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i fazi III ispitivanja sprovedenom na pacijentima sa aktivnim ulceroznim kolitisom, bezbednosna populacija se sastojala od 631 pacijenta iz grupe koja je primala lek Remsima supkutano (297 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i 334 pacijenata sa aktivnim ulceroznim kolitisom) i 245 pacijenata u grupi koja je primala placebo (105 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i 140 pacijenata sa aktivnim ulceroznim kolitisom). Detalje o ispitivanju videti u odeljku 5.1.

Stopa učestalosti sistemskih reakcija na injekciju (npr. mučnina i nesvestica) bila je 3,56 pacijenta na 100 pacijenata/godina pri primeni leka Remsima supkutano.

Stopa učestalosti lokalizovanih reakcija na mestu injektovanja (npr. eritem, bol, pruritus, modrice na mestu injektovanja) bila je 8,68 pacijenta na 100 pacijenat/godina kod primene leka Remsima supkutano. Sve navedene reakcije bile su blage do umerene i uglavnom su se povlačile u roku od nekoliko dana, bez potrebe za lečenjem.

Nakon stavljanja leka na tržište, bilo je slučajeva reakcija nalik na anafilaksu, uključujući edem grkljana i ždrela i teški bronhospazam, i napada koji su povezani sa intravenoznom primenom infliksimaba (videti odeljak 4.4). Zabeleženi su slučajevi prolaznog gubitka vida koji se dogodio tokom ili do 2 sata nakon primanja infuzije infliksimaba. Zabeleženi su događaji (neki fatalni) infarkta/ ishemije miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani sa primenom infuzije infliksimaba; prijavljeni su i cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba.

Reakcije kasne preosetljivosti

U kliničkim studijama reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze, reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi terapije. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom telesnom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosetljivosti posle prekida primene infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4).

U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Intravenska formulacija

Kod pacijenata koji su razvili antitela na infliksimab verovatnoća pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se da istovremena primena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju.

U kliničkim studijama primene pojedinačnih i višestrukih doza infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Antitela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni po preporučenom režimu ponavljane primene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu početno primali metotreksat). Među pacijentima sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Pojava antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab.

Kod pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, oko 28% njih je razvilo antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4).

S obzirom na to da su analize imunogeniciteta specifične za određeni test, poređenje učestalosti antitela na infliksimab predstavljeno u ovom delu sa incidencom antitela u drugim studijama može dovesti do lažnog zaključka.

Supkutana formulacija

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su podvrgnuti terapiji održavanja, pokazalo se da učestalost antitela na infliksimab nakon supkutane primene infliksimaba nije veća od infliksimaba primenjenog intravenski, i da antitela na infliksimab nisu imala značajan uticaj na efikasnosti (definisana kao broj bodova za aktivnost bolesti u 28 zglobova [DAS28] i kriterijum 20 Američkog reumatološkog društva [ACR20]) i bezbednosni profil.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom na terapiji održavanja, učestalost antitela na infliksimab nije bila povišena kod pacijenata koji su primali infliksimab supkutano u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab intravenski. Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom postojala je povezanost između gubitka odgovora i antitela protiv infliksimaba dok antitela protiv infliksimaba nisu imala značajan uticaj na sigurnosni profil.

Infekcije

Kod pacijenata lečenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata lečenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (videti odeljak 4.4).

Posle stavljanja leka u promet, infekcije su bile najčešće spontano prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak 4.4).

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je učestvovalo 5780 pacijenata, što predstavlja ukupno 5494 pacijent-godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva zloćudnih bolesti koje nisu bile limfomi, u poređenju sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata koji su primali placebo, što predstavlja 941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbednosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva maligniteta koji nisu bili limfom.

Slučajevi maligniteta, uključujući limfom, prijavljeni su i posle stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju na pacijentima sa umerenim do teškim HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo infliksimab u dozama sličnim onima koje su se davale pacijentima sa reumatoidnim artritisom i pacijentima sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih pacijenata se razvio malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabeležen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na plućima ili glavi i vratu.

Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu incidencu kancera grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinajma koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Dodatno, posle stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni infliksimabom od kojih je najveći deo slučajeva kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi odrasli muškarci (videti odeljak 4.4).

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničke studije, koja je bila usmerena ka proceni infliksimaba u terapiji kongestivne srčane insuficijencije (CHF), uočen je veći stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali infliksimab, naročito kod onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalne odobrene doze). U ovoj studiji je 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA Klasa III-IV (leva ventrikularna ejekciona frakcija ≤35%) primilo 3 infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili je primalo placebo tokom 6 nedelja. Posle 38 nedelja umrlo je 9 od 101 pacijenata lečenih infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali placebo zabeležen samo jedan smrtni slučaj.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora, kod pacijenata lečenih infliksimabom. Takođe, posle stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi novonastalih srčanih insuficijencija, uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama primećeno je blago ili umereno povećanje vrednosti ALT i AST kod pacijenata koji su primali infliksimab, ali nije došlo do progresije u teško oštećenje funkcije jetre. Primećene su

povećane vrednosti ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normalne vrednosti (engl. Upper Limit of Normal-ULN) (videti Tabelu 2). Primećeni su povećane vrednosti aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata koji su primali infliksimab nego u kontrolnim grupama, kako pri primeni infliksimaba kao monoterapije, tako i pri primeni u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod manjeg broja pacijenata povećane vrednosti tih enzima trajale su u dužem vremenskom periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja vrednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatski a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrednosti bilo u slučaju nastavka ili prekida terapije infliksimabom ili u slučaju modifikacije istovremeno primenjenih lekova. Posle stavljanja leka u promet, kod pacijenata koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunskog hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Tabela 2

Procenat pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama sa i.v. infliksimabom

1 Pacijenti u placebo grupi su primali metotreksat, dok su pacijenti u infliksimab grupi primali i infliksimab i metotreksat.

2 Pacijenti u placebo grupi u dve kliničke studije faze III za Kronovu bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupi koja je primala placebo tokom terapije održavanja, a kasnije prebačeni u grupu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u grupu koja je primala infliksimab. U fazi IIIb kliničke studije za Kronovu bolest, pod nazivom SONIC, pacijenti u placebo grupi primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.

3 Broj pacijenata uključenih u analizu ALT-a.

4 Medijana praćenja zasnovana je na broju pacijenata koji su primali terapiju

Antinuklearna antitela (ANA) / Anti-dvolančana DNK (engl. double-stranded DNA, dsDNK) antitela

Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitela utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na poslednjoj evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (videti odeljak 4.4).

Druge posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi koja je lečena infliksimabom i metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su lečeni samo metotreksatom, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Primena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte, a ponovljene doze supkutane formulacije leka Remsima do 240 mg nisu izazvale toksične efekte. Ne postoji specifično lečenje predoziranja lekom Remsima. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i prema potrebi primeniti potporne mere.