Lenalidomide Grindeks 15mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Lenalidomide Grindeks je kao monoterapija indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata

sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (MM) kod kojih je sprovedena autologna transplantacija matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lek Lenalidomide Grindeks je u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom, i deksmetazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2) indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom (MM) koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Grindeks u kombinaciji sa deksametazonom, indikovan je za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su prethodno dobili najmanje jednu terapiju.

Folikularni limfom

Lek Lenalidomide Grindeks, u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo), je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Terapija lekom Lenalidomide Grindeks treba da bude pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni terapije protiv kancera.

Za sve indikacije koje su dole opisane:

• Doziranje se menja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4).

• Prilagođavanja doza tokom lečenja ili ponovnog početka lečenja se preporučuje za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom.

• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata.

• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, pacijent ne treba da uzima dozu nego treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme sledećeg dana.

  Doziranje

  Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

  • Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom dok bolest ne počne da napreduje, kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

    Terapija lenalidomidom ne sme da bude započeta ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count, ANC) <1,0 x 10⁹/L i/ili ako je broj trombocita <50 x 10⁹/L.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ciklusima od 28 dana koji se ponavljaju.

    Preporučena doza deksametazona je 40 mg uzeta oralno, jednom dnevno, 1., 8., 15. i 22. dana u ciklusima od 28 dana koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom dok ne dođe do progresije bolesti ili do intolerancije (nepodnošenja terapije).

  • Koraci u smanjivanju doze

    	Lenalidomid a	Deksametazon a
    Početna doza	25 mg	40 mg
    1. nivo doze	20 mg	20 mg
    2. nivo doze	15 mg	12 mg
    3. nivo doze	10 mg	8 mg
    4. nivo doze	5 mg	4 mg
    5. nivo doze	2,5 mg	Nije primenljivo

    a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi nezavisno.

    Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg i 7,5 mg nije moguća sa lekom Lenalidomide Grindeks.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

    Padne na <25 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom do kraja ciklusa^a.

    Vrati se na ≥50 x 10⁹/L Smanjiti dozu za jedan nivo kada se doziranje nastavi u sledećem ciklusu.

    ^a Ako do toksičnosti koja ograničava dozu (engl. Dose limiting toxicity. DLT) dođe posle 15. dana ciklusa, doziranje lenalidomida će se prekinuti najmanje tokom ostatka tekućeg ciklusa od 28 dana.

  • Apsolutni broj neutrofila, ABN-neutropenija

    Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije ^a

    Prvo padne na <0,5 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥1 x 10⁹/L u slučaju da je neutropenija jedina toksičnost koja je primećena Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L u slučaju da su primećena i druga hematološka toksična dejstva osim neutropenije koja su u zavisnosti od doze

    Nastaviti lečenje lenalidomidom sa početnom dozom koja se primenjuje jednom dnevno.

    Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno.

    Za svaki sledeći pad ispod <0,5 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno.

    a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

    U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida se može ponovo povećati do sledećeg većeg nivoa doze (sve do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (odstustvo hematološke toksičnosti tokom najmanje 2 uzastopna ciklusa: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L uz broj trombocita ≥ 100 x 10⁹/L na početku novog ciklusa).

    • Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, posle čega sledi terapija lenalidomidom i deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

      Početna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

      Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ne sme započeti ako je ABN <1,0 x 10⁹/L i/ili je broj trombocita <50 x 10⁹/L

      Preporučena početna doza je 25 mg lenalidomida oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog ciklusa u trajanju od 21 dana, u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primenjivati preko supkutane injekcije (1,3 mg/m² telesne površine) dva puta nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana svakog ciklusa u trajanju od 21 dana. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu doziranja i prilagođavanju doze lekova koji se daju uz lenalidomid, pogledati odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika proizvoda.

      Preporučuje se do 8 ciklusa terapija u trajanju od 21 dana (24 nedelje inicijalnog tretmana).

      Nastavak lečenja: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

      Nastaviti sa dozom od 25 mg lenalidomide jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenog ciklusa u trajanju od 28. dana, u kombinaciji sa deksametazonom. Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

  • Koraci u smanjivanju doze

    	Lenalidomid a
    Početna doza	25 mg
    1. nivo doze	20 mg
    2. nivo doze	15 mg
    3. nivo doze	10 mg
    4. nivo doze	5 mg
    5. nivo doze	2,5 mg

    a Smanjivanje doze za sve proizvode može se sprovoditi nezavisno.

    Primena lenalidomida u dozi od 2,5 mg, nije moguća sa lekom Lenalidomide Grindeks.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
    Padne na <30 x 109/L	Prekinuti lečenje lenalidomidom
    Vrati se na ≥50 x 109/L	Nastaviti lečenje lenalidomidom primenom 1. nivoadoze jednom dnevno.
    Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L	Prekinuti lečenje lenalidomidom
    Vrati se na ≥50 x 109/L	Nastaviti lečenje lenalidomidom primenom sledećeg

    nižeg nivoa doze lenalidomide jednom dnevno

  • Apsolutni broj neutrofila ABN - neutropenija

    Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije a
    Prvo padne na <0,5 x 109/L	Prekinuti lečenje lenalidomidom.
    Vrati se na ≥1 x 109/L u slučaju da je neutropenija jedina toksičnost koja je primećena	Nastaviti lečenje lenalidomidom sa početnom dozom koja se primenjuje jednom dnevno.
    Vrati se na ≥0,5 x 109/L u slučaju da su primećena i druga hematološka toksična dejstvaosim neutropenije koja su u zavisnosti od doze	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno.
    Za svaki sledeći pad ispod <0,5 x 109/L	Prekinuti lečenje lenalidomidom.
    Vrati se na ≥0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenomnarednog nižeg nivoa doze jednom dnevno.

    a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema odluci lekara se može dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

    • Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, posle čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

      Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN <1,5 x 10⁹/L i/ili broj trombocita <75 x 10⁹/L.

      Preporučena doza

      Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg, jednom dnevno oralno, od 1. do 21. dana tokom ciklusa koji traju 28 dana i ponavljaju se do 9 ciklusa u nizu, melfalan 0,18 mg/kg telesne mase oralno od 1. do 4. dana tokom ciklusa koji traju 28 dana i ponavljaju se, prednizon 2 mg/kg telesne mase oralno, od 1. do 4. dana tokom ciklusa koji traju 28 dana i koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se sledećom monoterapijom lenalidomidom: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana ciklusa koji traju 28 dana i ponavljaju se do progresije bolesti.

  • Koraci u smanjivanju doza

    	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
    Početna doza	10 mg a	0,18 mg/kg	2 mg/kg
    1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
    2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
    3. nivo doze	2,5 mg	Nije primenjivo	0,25 mg/kg

    aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, trebalo bi dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G- CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

    Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg i 7,5 mg nije moguća sa lekom Lenalidomide Grindeks.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

    Prvo padne na <25 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom

    Vrati se na ≥25 x 10⁹/L nastaviti lečenje lenalidomidom i melfalanom primenom doza 1. nivoa.

    Za svaki sledeći pad ispod 30 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom

    Vrati se na ≥30 x 10⁹/L nastaviti lečenje lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doza lenalidomida (doza 2. ili 3. nivoa) jednom dnevno.

  • Apsolutni broj neutrofila ABN - neutropenija

    Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

    Prvo padne na <0,5 x 10⁹/L^a Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L u slučaju da je neutropenija jedina toksičnost koja je primećena Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L u slučaju da su primećena i druga hematološka toksična dejstva

    Nastaviti lečenje lenalidomidom sa početnom dozom koja se primenjuje jednom dnevno.

    Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno.

    osim neutropenije koja su u zavisnosti od doze

    Za svaki sledeći pad ispod <0,5 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno.

    a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema odluci lekara se može dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

    • Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT)

    Terapiju održavanja lenalidomidom bi trebalo započeti nakon adekvatnog hematološkog oporavka nakon autologne transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o progresiji. Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN <1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita <75 x 10⁹/L.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg, koji se neprekidno primenjuje jednom dnevno oralno (od 1. do 21. dana tokom ciklusa koji traju 28 dana i ponavljaju se) sve do progresije bolesti ili intolerancije. Doza se može povećati na 15 mg oralno jednom dnevno ako postoji tolerancija.

  • Koraci u smanjivanju doze

    	Početna doza (10 mg)	Ako je doza povećana (15 mg) a
    1. nivo doze	5 mg	10 mg
    2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana uciklusu od 28 dana)	5 mg
    3. nivo doze	Nije primenjivo	5 mg (od 1. do 21. dana u ciklusuod 28 dana)
    	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana u ciklusuod 28 dana)

    a Nakon 3 ciklusa održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg, oralno, jednom dnevno, ako postoji tolerancija.

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

    Padne na <30 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom

    Vrati se na ≥30 x 10⁹/L Nastaviti lečenje lenalidomidom primenom doza 1. nivoa jednom dnevno

    Za svaki sledeći pad ispod 30 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom

    Vrati se na ≥30 x 10⁹/L nastaviti lečenje lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doza lenalidomida jednom dnevno.

  • Apsolutni broj neutrofila ABN - neutropenija

    Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije^a

    Prvo padne na <0,5 x 10⁹/L^a Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L Nastaviti lečenje lenalidomidom sa dozom 1. nivoa koja se primenjuje jednom dnevno.

    Svaki sledeći pad ispod <0,5 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno.

    a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

    Multipli mijelom posle najmanje jedne prethodne terapije

    Lečenje lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN <1,0 x 10⁹/L, i/ili broj trombocita <75 x 10⁹/L ili je, u zavisnosti od infiltracije koštane srži plazma ćelijama, broj trombocita <30 x 10⁹/L.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg a primenjuje se oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ciklusima od 28 dana koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg, oralno, jednom dnevno, od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana u ciklusima od 28 dana, tokom prva 4 ciklusa terapije, a potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom ciklusa koji traju 28 dana.

    Lekari koji propisuju lek bi trebalo pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, uzimajući u obzir zdravstveno stanje pacijenta i status bolesti.

  • Koraci u smanjivanju doze

    Početna doza	25 mg
    1. nivo doze	15 mg
    2. nivo doze	10 mg
    3. nivo doze	5 mg

  • Trombocitopenija

    Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

    Padne na <30 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥30 x 10⁹/L Nastaviti lečenje lenalidomidom primenom doze 1. nivoa.

    Svaki sledeći pad ispod 30 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥30 x 10⁹/L Nastaviti lečenje lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doza lenalidomida (2. ili 3. nivo doza) jednom dnevno. Ne primenjivati doze niže od 5 mg jednom dnevno.

  • Apsolutni broj neutrofila ABN - neutropenija

    Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

    Prvo padne na <0,5 x 10⁹/L^a Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L u slučaju da je neutropenija jedina toksičnost koja je primećena Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L u slučaju da su primećena i druga hematološka toksična dejstva osim neutropenije koja su u zavisnosti od doze

    Nastaviti lečenje lenalidomidom sa početnom dozom koja se primenjuje jednom dnevno.

    Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno.

    Svaki sledeći pad ispod <0,5 x 10⁹/L Prekinuti lečenje lenalidomidom.

    Vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doze 1., 2. ili 3. nivoa) jednom dnevno. Ne primenjivati doze niže od 5 mg jednom dnevno.

    a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema odluci lekara se može dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

    Folikularni limfom

    Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L, osim kod sekundarne infiltracije koštane srži limfomom.

    Preporučena doza

    Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, do 12 ciklusa lečenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m² primenjena intravenski svake nedelje u prvom ciklusu (dan 1, 8, 15 i 22) i prvog dana svakog 28-dnevnog ciklusa od drugog do petog ciklusa lečenja.

    20 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

    Početna doza

    • Koraci u smanjivanju doze

      Doza- nivo 1	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
      Doza- nivo 2	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
      Doza- nivo 3	5 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

      Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

      • Trombocitopenija

        Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
        Smanji na < 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. CompleteBlood Count – CBC) najmanje svakih 7 dana
        Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (dozom - nivo 1)
        Svaki sledeći put smanji ispod 50 x 109/LPoveća na ≥ 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 danaNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (dozom – nivo 2, - nivo 3). Ne primenjivati dozu manju od doze –nivo 3.

        • Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

        Kada se ABN	Preporučeni tok lečenja a
        Smanji na < 1,0 x 109/L najmanje 7 dana ili	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC
        smanji na < 1,0 x 109/L sa povišenom	najmanje svakih 7 dana
        telesnom temperaturom ≥ 38,5°C ili se
        smanji na < 0,5 x 109/L
        Poveća na ≥ 1,0 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza – nivo 1).
        Svaki sledeći put smanji ispod 1,0 x 109/L tokom najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109/L sa povišenom telesnom temperaturom ≥ 38,5°C ili se smanji na < 0,5 x 109/LPoveća na ≥ 1,0 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 danaNastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (dozom – nivo 2, - nivo3). Ne primenjivati dozu manju od doze – nivo 3.

        a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF)

        Folikularni limfom (FL)

        Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

        Tokom prve nedelje prvog ciklusa terapije ili tokom dužeg perioda ukoliko je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime TLS profilaksu (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lek prema nacionalnim vodičima) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindoma lize tumora, TLS, pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa terapije i prema kliničkoj indikaciji.

        Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim TLS-om ili klinički manifestnim TLS-om stepena 1, primena lenalidomid se može nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci lekara, može smanjiti doza za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko nadziranje u skladu sa lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrednosti elektrolita. Terapija rasburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Hospitalizacija pacijenta će zavisiti od procene lekara.

        Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS-om stepena 2 do 4, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko nadziranje u skladu sa lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrednosti elektrolita. Terapija rasburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procene lekara. Kada se TLS smanji do stepena 0, nastaviti s primenom narednog nižeg nivoa doze lenalidomida prema proceni lekara (videti odeljak 4.4).

        Reakcija razbuktavanja tumora (engl. Tumour flare reaction, TFR)

        Prema odluci lekara, pacijenti sa 1 ili 2 stepenom reakcije razbuktavanja tumora (eng. tumour flare reaction TFR) mogu nastaviti primenu lenalidomida bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ stepena 1, može se nastaviti terapija lenalidomidom na istom doznom nivou do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za lečenje TFR stepena 1 i 2 (videti odeljak 4.4).

        Sve indikacije

        U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, lečenje bi trebalo privremeno prekinuti, a u skladu sa odlukom lekara bi ga trebalo ponovno započeti isključivo primenom narednog nižeg nivoa doze kada se toksičnost smanji na ≤ 2. stepen.

        Privremeni ili trajan prekid terapije lenalidomidom trebalo bi razmotriti u slučaju osipa na koži 2. ili 3. stepena. Primena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju da se sumnja na Stivens-Džonsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Primena lenalidomida se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija.

        Posebne kategorije pacijenata

  • Pedijatrijski pacijenati

    Lek Lenalidomide Grindeks ne sme da se primenjuje kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

  • Stariji pacijenti

    Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2. Lenalidomid je primenjivan tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine (videti odeljak 5.1).

    S obzirom na to da u slučaju starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi voditi računa prilikom izbora doze, a preporučuje se i nadgledanje funkcije bubrega.

    Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

    Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji imaju 75 godina ili su stariji trebalo bi pažljivo proceniti pre nego što se pređe na razmatranje terapije (videti odeljak 4.4).

    U slučaju pacijenata starijih od 75 godina koji su podvrgnuti terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg, jednom dnevno, 1., 8., 15. i 22. dana tokom svakog ciklusa lečenja koji traje 28 dana.

    Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji se leče lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

    Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji imaju 75 godina ili su stariji, a podvrgnuti su terapiji lenalidomidom, zabeležena je veća učestalost pojave ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do obustave lečenja.

    Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili lečenje kombinovanom terapijom lenalidomidom nego što je to bio slučaj kod mlađe populacije pacijenata. Kod tih pacijenata je učestalost obustave lečenja zbog intolerancije (neželjeni događaji 3. ili 4. stepena i ozbiljni neželjeni događaji) bila veća u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

    Multipli mijelomom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

    Procenat pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Ukupno posmatrano, nije zabeležena razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija starijih osoba.

    Folikularni limfom

    Kod pacijenata sa folikularnim limfomom koji se leče lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupna stopa neželjenih dejstava slična je za pacijente od 65 godina i starije u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije uočena ukupna razlika u efikasnosti između te dve starosnegrupe.

  • Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

    Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogli bi lošije da podnose lečenje (videti odeljak 4.4). Zbog toga je potrebno voditi računa o izboru doze, a savetuje se i praćenje funkcije bubrega.

    Nije potrebno prilagođavati doze u slučaju pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom.

    Prilagođavanje doza navedeno u nastavku preporučuje se na početku lečenja i tokom lečenja u slučaju pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

    Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (CLcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza).

    Multipli mijelom

    Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
    Umereno oštećenje funkcije bubrega(30≤ CLcr <50 mL/min)	10 mg jednom dnevno 1
    Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr <30 mL/min, nije potrebna dijaliza)	7,5 mg jednom dnevno 215 mg svaki drugi dan

    Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr <30 mL/min, potrebna je dijaliza)

    5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize, dozu primeniti nakon dijalize.

    1Doza se nakon 2 ciklusa može povećati na 15 mg jednom dnevno ako pacijent ne odgovara na terapiju, a podnosi je.

    2 Tamo gde je lenalidomid dostupan u dozi od 7,5 mg.

    Folikularni limfom

    Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze(od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
    Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 60 mL/min)	10 mg jednom dnevno1,2
    Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	Nema dostupnih podataka3
    Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	Nema dostupnih podataka3

    1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent podnosi terapiju.

    2Za pacijente sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog lečenja neutropenije stepena 3 ili

    4 ili trombocitopenije stepena 3 ili 4. Toksičnost za koju se procenjuje da je povezana sa lenalidomidom, ne treba primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

    3Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti isključeni su iz ispitivanja.

    Primena lenalidomida u dozama od 2,5 mg i 7,5 mg nije moguća sa lekom Lenalidomide Grindeks.

    Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, naknadno prilagođavanje doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da se zasniva na individualnoj toleranciji pacijenta u odnosu na to kako podnosi lečenje, opisano u prethodnom delu teksta.

  • Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

  Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, te ne postoje posebne preporuke za doziranje.

  Način primene Oralna upotreba.

  Lek Lenalidomide Grindeks, kapsule, bi trebalo uzimati oralno, otprilike u isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule bi trebalo progutati cele, po mogućnosti sa vodom, sa hranom ili bez nje i izbegavati direktan kontakt sa kapsulom.

  Preporučuje se da se prilikom vađenja kapsule iz blistera pritisne samo jedan njen kraj, pošto se tako smanjuje rizik od deformacije ili loma kapsule.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Trudnoća.

• Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početka lečenja se mora konsultovati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena aktivna supstanca koja kod dece izaziva teške urođene anomalije koje ugrožavaju život. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onim koje su opisane u slučaju talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Svi pacijenti moraju da ispune uslove iz Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje ne mogu da rađaju

Smatra se da je pacijentkinja ili partnerka pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od sledećih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodno amenoreična tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili u periodu dojenja ne isključuje mogućnost rađanja);

• prevremena insuficijencija ovarijuma koju je potvrdio specijalista ginekolog;

• prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija;

• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza materice.

  Savetovanje

  Lenalidomid je kontraindikovan za žene koje mogu da rađaju, osim ukoliko se ne ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.

• Razume potrebu za delotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja lečenja, tokom celokupnog trajanja lečenja, kao i 4 nedelje posle završetka lečenja.

• Čak i u slučaju da žena koja može da rađa ima amenoreju, mora da se pridržava svih saveta vezanih za efikasnu kontracepciju.

• Žena mora da bude u stanju da se pridržava mera efikasnih mera kontracepcije.

• Žena je informisana i shvata sve moguće posledice trudnoće i nužnost toga da se hitno posavetuje sa stručnjakom u slučaju da postoji rizik od trudnoće.

• Žena shvata potrebu da se lečenje započne odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.

• Žena shvata potrebu i prihvata da se podvrgava testiranju na trudnoću svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda.

• Žena potvrđuje da razume rizike i nužne mere opreza povezane sa uzimanjem lenalidomida.

  Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno malim koncentracijama tokom lečenja i da se ne može detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata kod kojih je prisutno produženo vreme eliminacije kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispunjavaju sledeće uslove:

• Razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.

• Shvataju potrebu za upotrebom kondoma ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa koja ne koristi efikasne mere kontracepcije (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom lečenja i još najmanje nedelju dana nakon prekida primene doze i/ili prestanka lečenja.

• Shvataju da u slučaju da im partnerka zatrudni za vreme njihovog lečenja lekom Lenalidomide Grindeks ili ubrzo nakon obustave primene leka Lenalidomide Grindeks treba odmah da obaveste nadležnog lekara, kao i to da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalizovanom za teratologiju ili sa iskustvom u oblasti teratologije zbog procene i savetovanja.

  Kod žena koje mogu da rađaju, lekar koji propisuje lek mora da osigura:

• Da se pacijentkinja pridržava uslova iz Programa prevencije trudnoće, uključujući i potvrdu o odgovarajućem nivou razumevanja.

• Da je pacijentkinja razumela prethodno navedene uslove.

  Kontracepcija

  Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti jednu delotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre početka lečenja, tokom lečenja, kao i tokom 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, čak i u slučaju prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja će se potvrđivati svakog meseca. Ako u slučaju neke pacijentkinje nije utvrđen delotvoran način kontracepcije, pacijentkinju bi

  trebalo uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku kako bi dobila savet u vezi sa kontracepcijom i počela da primenjuje kontracepciju.

  Sledeće metode kontracepcije mogu se smatrati odgovarajućim:

• Implant,

• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS),

• Depo preparat medroksiprogesteron-acetata,

• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda,

• Polni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi na osnovu dve negativne analize sperme,

• Tablete koje inhibiraju ovulaciju koje sadrže samo progesteron (tj. dezogestrel).

  Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u okviru kombinovane terapije, a u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su podvrgnuti monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane oralne tablete za kontracepciju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno primenjuje kombinovanu oralnu kontracepciju, trebalo bi je prevesti na neku od prethodno navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji i tokom 4 do 6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Delotvornost steroidnih kontraceptivnih sredstava može da bude smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

  Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom povezani su sa povećanim rizikom od infekcije u vreme postavljanja, kao i sa nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Trebalo bi uzeti u obzir profilaktičku primenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja sa neutropenijom.

  Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vreme postavljanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može da ugrozi pacijentkinje koje pate od neutropenije ili trombocitopenije.

  Testiranje na trudnoću

  U skladu sa lokalnom praksom, žene koje mogu da rađaju moraju se pod nadzorom lekara podvrgavati testovima na trudnoću osetljivosti najmanje 25 mi.j./mL, pod medicinskim nadzorom, kako je to opisano u nastavku. Ovaj zahtev uključuje i žene žene u reproduktivnom period, koje primenjuju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću bi trebalo obaviti istoga dana kada se propisuje i izdaje lek. Lenalidomid treba izdati ženama u reproduktivnom periodu u roku od 7 dana od propisivanja.

  Pre početka terapije

  Test na trudnoću pod nadzorom lekara treba sprovesti tokom konsultacija, kada se propisuje lenalidomid, ili najviše 3 dana pre posete lekaru koji ga propisuje, ako je pacijentkinja počela sa delotvornom kontracepcijom i primenjuje je najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

  Praćenje i završetak terapije

  Test na trudnoću pod nadzorom lekara treba ponavljati svake 4 nedelje, kao i 4 nedelje nakon završetka lečenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Te testove na trudnoću trebalo bi sprovoditi na dan posete lekaru tokom koje se propisuje lek ili najviše 3 dana pre posete lekaru koji bi trebalo da propiše lek.

  Dodatne mere opreza

  Pacijenti moraju da budu upozoreni da nikada ne daju svoj lek drugoj osobi, kao i da bi sve neiskorišćene kapsule trebalo da vrate svom farmaceutu po završetku terapije kako bi bio bezbedno odložen.

  Pacijenti ne smeju da daju krv tokom lečenja ili tokom prve nedelje nakon prekida terapije lenalidomidom.

  Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kada rukuju blisterom ili kapsulom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne bi trebalo da rukuju blisterom ili kapsulom (videti odeljak 6.6).

  Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

  Kako bi pomogali pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za puštanje leka u promet će obezbediti zdravstvenim radnicima edukativni materijal kako bi naglasio upozorenja u vezi sa

  očekivanim teratogenim dejstvom lenalidomida, pružio savet o kontracepciji pre početka lečenja i dao smernice u vezi sa potrebnim testiranjima na trudnoću. Lekar koji propisuje lek mora da obavesti pacijente i pacijentkinje o očekivanim teratogenim rizikom i strogim merama prevencije trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal (brošura, kartica za pacijente) i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sdržajem kartica za pacijenta koje su odobrene na nacionalnom nivou. U saradnji sa nacionalnim regultornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka i prikupljanje detaljnih podataka povezanih sa indikacijama, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba leka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label use). U idealnom slučaju, testiranje za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kada i propisivanje i izdavanje leka. Lenalidomid treba izdati ženama u reproduktivnom periodu u roku od 7 dana od propisivanja leka i nakon negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom.

  Ženama u reproduktivnom periodu na jedan recept se može propisati terapija za najviše 4 nedelje terapije u skladu sa odobrenim indikacijama i režimima doziranja (videti odeljak 4.2) a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja.

  Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

  Infarkt miokarda

  Infarkt miokarda je prijavljen kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika, i tokom prvih 12 meseci primene leka u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijenti koji imaju poznate faktore rizika – uključujući i prethodnu dijagnostikovanu trombozu – moraju da budu pažljivo praćeni, a moraju se preduzeti i mere kako bi se pokušalo smanjivanje svih promenljivih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

  Venski i arterijski trombembolijski događaji

  Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno od duboke venske tromboze i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije je u manjem obimu zabeležen prilikom primene kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

  Kod pacijenata sa multiplim mijelomom monoterapija lenalidomidom bila je povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno od duboke venske tromboze i plućne embolije) nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji (videti odeljke 4.5 i 4.8).

  Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno od infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), dok je rizik u manjoj meri zabeležen kod kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u monoterapiji nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

  Kao posledica toga, pacijenti sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući i prethodno dijagnostikovanu trombozu – moraju da budu pažljivo praćeni. Moraju se preduzeti i mere kako bi se pokušalo smanjivanje svih promenljivih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja takođe može da poveća trombotički rizik kod tih pacijenata. Zbog toga eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu da povećaju rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, trebalo primenjivati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dL, trebalo bi obustaviti terapiju eritropoetskim lekovima.

  Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente bi trebalo posavetovati da potraže pomoć lekara ako primete simptome poput nedostatka vazduha, bola u grudima i oticanja ruku ili nogu. Trebalo bi preporučiti primenu profilaktičkih antitrombotika, posebno kod pacijenata kod kojih postoje dodatni faktori rizika u pogledu tromboze. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera trebalo bi doneti nakon pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pojedinačnog pacijenata.

  Ako se kod pacijenta jave bilo kakvi tromboembolijski događaji, lečenje se mora prekinuti i početi sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Pošto se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i sve

  komplikacije tromboembolijskog događaja budu zbrinute, može se opet započeti terapija lenalidomidom sa početnom dozom, u zavisnosti od procene odnosa koristi i rizika. Pacijent bi trebalo da nastavi sa primenom antikoagulantne terapije do kraja lečenja lenalidomidom.

  Plućna hipertenzija

  Prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki sa smrtnim ishodom, kod pacijenata lečenih lenalidomidom. Pre započinjanja i tokom terapije lenalidomidom potrebno je pregledati pacijente kako bi se utvrdilo pristustvo znakova i simptoma osnovne kardiopulmonalne bolesti.

  Neutropenija i trombocitopenija

  Glavni toksični efekti koji ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku lečenja, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja lenalidomidom i nakon toga svakog meseca, trebalo bi obavljati analizu kompletne krvne slike, uključujući broj leukocita sa diferencijalnom formulom, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija. Kod folikularnog limfoma, shema praćenja treba da bude nedeljno tokom prve 3 nedelje ciklusa 1 (28 dana), svake 2 nedelje tokom ciklusa od 2 do 4, a zatim na početku svakog ciklusa nakon toga. Može biti potreban prekid i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

  U slučaju pojave neutropenije, potrebno je razmotriti upotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta. Pacijentima savetovati da odmah prijave febrilne epizode (povišene telesne temperature).Istovremenu primenu lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim agensima trebalo bi preduzimati sa oprezom.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

  Neželjene reakcije u istraživanju CALGB 100104 obuhvatale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ACST), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Tokom druge analize identifikovani su događaji koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U istraživanju IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

  Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama podvrgnutim terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u dva istraživanja kojima je procenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u israživanju CALGB 100104 odnosno 16,4% prema 0,7% u istraživanju IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije koji je doveo do prestanka primene lenalidomida, prijavljen je kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u oba istraživanja (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima bi trebalo savetovati da odmah prijave febrilne epizode, pošto će možda biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

  Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u istraživanjima kojima je procenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u istraživanju CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u istraživanju IFM 2005-02). Pacijentima i lekarima se savetuje da pažljivo prate da li će doći do pojave znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije (tačkasta krvarenja) i epistakse (krvarenje iz nosa), posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji bi mogli da indukuju krvarenja (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

  Istovremena upotreba lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim agensima treba da bude sprovedena sa posebnim oprezom.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  Tokom istraživanja SWOG S0777 primećena je manja učestalost pojave neutropenije 4. stepena u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) u poređenju sa grupom koja je

  primala komparator Rd (2,7% prema 5,9%). Slične učstalosti pojave febrilne neutropenije 4. stepena prijavljene su i u RVd i Rd grupama (0,0% prema 0,4%). Pacijentima bi trebalo savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

  Primećena je veća učestalost pojave trombocitopenije 3. ili 4. stepena u grupi koja je primala RVd terapiju u poređenju sa grupom koja je primala Rd komparator (17,2% prema 9,4%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

  Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

  Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

  Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledi placebo [MPR+p], u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena su beležene veoma retko (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).

  Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali najmanje jednu prethodnu terapiju povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su beležene (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

• Folikularni limfom

  Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijeanata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

  Poremećaji funkcije štitaste žlezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom lečenja.

  Periferna neuropatija

  Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije zabeleženo povećanje učestalosti pojave periferne neuropatije prilikom lečenja lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom, ili monoterapijom lenalidomida, ili pri dugoročnoj primeni lenalidomida za lečenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma.

  Kombinacija lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mielomom povezana je sa većom učestalošću pojave periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao potkožno. Za dodatne informacije pogledati odeljak 4.8 i Sažetak karakteristika leka bortezomib.

  Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

  S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora (TLS) i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tomour flare reaction, TFR), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa rizikom od TLS I TFR su oni pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem pre tretmana. Treba biti oprezan kada se ovim pacijentima uvodi lenalidomid. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze, i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

• Folikularni limfom

Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata koji su imali TFR stepena 1 i 2, simptomi reakcije razbuktavanja tumora lečeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Tokom primene lenalidomida prijavljene su teške alergijske reakcije na koži, uključujući Stivens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Lekari moraju da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti u slučaju pojave eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida do koga je došlo zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu lečenja lenalidomidom treba razmotriti i u slučaju drugih oblika reakcija na koži, u zavisnosti od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

Porast učestalosti pojave drugih primarnih malignih bolesti zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Zabeleženo je da je učestalost pojave solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti, 2,12 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba- godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeležen je porast učestalost pojave solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta, u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom ili deksametazonom, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti bila je 0,00

- 0,16 na 100 osoba-godina, a učestalost pojave solidnih tumora 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti koji se povezuje sa lenalidomidom relevantan je takođe i u pogledu pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik još nije potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir prilikom razmatranja primene i same primene leka Lenalidomide Grindeks u takvim okolnostima.

Učestalost pojave hematoloških malignih oboljenja, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hočkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je lečena lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu kojoj je davan placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Učestalost pojave solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupe koje su lečene lenalidomidom i 1,05 na 100 osoba- godina za grupe kojima je davan placebo (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija).

Pre početka lečenja lenalidomidom mora se uzeti u obzir rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti, bilo da se on primenjuje u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekari moraju pažljivo da procenjuju pacijente pre i tokom lečenja upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih bolesti, i započnu lečenje na način koji je sugerisan.

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U relapsnoj/refraktornoj studiji indolentnog ne-Hodginovog limfoma (engl. Indolent Non Hodgkin Lymphoma, iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primećen povećani rizik od SPM-a u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM AML-a dogodio se u 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških i solidnih tumorskih SPM (isključujući nemelanomski kancer kože) iznosila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab s medijanom praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski kanceri kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari bi trebalo da prate pacijente zbog razvoja SPM-a. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od SPM-a.

Poremećaji jetre

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji prijavljivani su slučajevi insuficijencije jetre, uključujući i smrtne slučajeve: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizmi teške hepatotoksičnosti izazvane lekovima ostaju nepoznati, iako su u nekim slučajevima faktori rizika mogli da budu prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enizima jetre i moguće lečenje antibioticima.

Obično su prijavljivane poremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre koji su uglavnom bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida uzimanja terapije. Kada se parametri vrate na početne vrednosti, može se razmatrati lečenje nižim dozama.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega važno je prilagoditi dozu kako bi se izbegle povećane vrednosti u plazmi koji bi mogli da povećaju rizik od većih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno kada u istoriji bolesti postoje dokazi o promeni parametara jetre ili je prisutna istovremena virusna infekcija jetre ili kada se lenalidomid istovremeno uzima sa lekovima za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući i pneumoniju. Učestalost pojava infekcija zabeležena prilikom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom bila je veća nego prilikom primene MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, kao i prilikom terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3. javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika od infekcija trebalo bi pažljivo pratiti.

Svim pacijentima mora se savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući i ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtevalo privremeni ili trajni prekid lečenja lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju.

Reaktivacija hepatitisa B retko je beležena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posledicu imalo prekid primene lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status vezan za virus hepatitisa B trebalo bi ustanoviti pre započinjanja lečenja lenalidomidom. Pacijentima za koje se testiranjem ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV, preporučuje se da se posavetuju sa lekarom specijalistom za lečenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi HBV, uključujući i pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali i one koji su HBsAg negativni. Te pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom celog toka terapije zbog pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prilikom primene lenalidomida zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. PML je registrovana nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Slučajevi su najčešće bili zabeleženi kod pacijenata koji su uzimali istovremeno deksametazon, ili kod onih koji su prethodno primali drugu imunosupresivnu hemioterapiju. Lekari bi trebalo da u redovnim intervalima prate pacijente i razmotre PML za diferencijalnu dijagnostiku kod pacijenata kod kojih se pojavljuju novi neurološki simptomi ili se pogoršavaju postojeći, kao i kod onih sa kognitivnim ili bihejvioralnim znacima i simptomima. Pacijente bi, takođe, trebalo posavetovati da informišu partnere ili negovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli da uoče simptome kojih pacijent sam nije svestan.

Evaluacija za PML bi trebalo da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani papilloma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (engl. polimerase chain reaction, PCR), ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV.

Negativan nalaz JCV PCR testa ne isključuje PML. Ukoliko ne može da se postavi alternativna dijagnoza, trebalo bi razmotriti dodatno praćenje i evaluaciju.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ako je PML potvrđena, terapija lenalidomidom se mora trajno ukinuti.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Veća učestalost pojave intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava lečenja) zabeležena je kod pacijenata starijih od 75 godina, onih sa mijelomom u ISS stadijumu III, ECOG PS ≥ 2 ili klirensom kreatinina CLcr <60 mL/min kada se lenalidomid primenjivao u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenja lenalidomida primenjivanog u kombinaciji, vodeći pritom računa o njihovoj starosti i o vrednostima III stadijuma ISS, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost pojave katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremenskog perioda. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Lenalidomide Grindeks sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Lek Lenalidomide Grindeks, 15 mg, kapsule, tvrde sadrži boju brilijant plavo FCF (FD&C Blue 1), koja može izazvati alergijske reakcije.

Natrijum

Jedna kapsula ovog leka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) tj suštinski je bez natrijuma.

U slučaju pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom trebalo bi oprezno upotrebljavati eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu da povećaju rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije sprovedeno istraživanje interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednoj in vitro studiji sa humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zato se pri primeni samog lenalidomida ne očekuje indukcija koja bi dovela do smanjene efikasnosti lekova, uključujući i hormonske kontraceptive. Međutim, poznato je da deksametazon deluje kao slabi do umereni induktor CYP3A4, te je verovatno da će takođe uticati i na druge enzime, kao i na transportere. Ne može se isključiti mogućnost smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva tokom lečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere kako bi se izbegla trudnoća (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaja na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremeno lečenje sa deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznato. Tokom lečenja preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istovremena primena digoksina sa lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom dnevno, povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90% [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će dejstvo biti različito u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremeno lečenje sa deksametazonom). Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom lečenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju istovremeno sa lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala uticaj na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno) koji bi bio relevantan u kliničkom smislu.

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp, ali nije inhibitor P-gp. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije. Ukoliko žena lečena lenalidomidom zatrudni, lečenje se mora prekinuti i pacijentkinja mora da se uputi na pregled i savetovanje kod lekara koji je specijalizovan za oblast teratologije ili je iskusan u toj oblasti. Ukoliko partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se partnerka uputi na pregled i savetovanje kod lekara koji je specijalizovan za oblast teratologije ili je iskusan u toj oblasti.

Lenalidomid je tokom lečenja prisutan u semenoj tečnosti u izuzetno malim koncentracijama, a kod zdravih ispitanika ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prekida uzimanja ove aktivne supstance (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata sa produženim vremenom eliminacije, poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid trebalo bi da upotrebljavaju kondome tokom trajanja lečenja, za vreme prekida lečenja i nedelju dana nakon završetka lečenja, ako im je partnerka trudna ili je u reproduktivnom periodu, a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane u slučaju talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga je teratogeno dejstvo lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga bi dojenje trebalo prekinuti za vreme lečenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200-500 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno 10 mg, na osnovu telesne površine) nije pokazalo neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upotrebe lenalidomida zabeleženi su umor, vrtoglavica, somnolencija, vertigo i zamućen vid. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom vožnje ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativni pristup za utvrđivanje neželjenih reakcija u istraživanju CALGB 100104. Neželjene reakcije opisane u Tabeli 1 obuhvatale su događaje nakon HDM/ACST kao i događaje iz perioda održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu da budu više od stvarno zabeleženih u periodu terapije održavanja. U istraživanju IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljne neželjene reakcije koje su češće primećene (≥5%) prilikom primene terapije održavanja lenalidomidom nego prilikom primene placeba su bile:

• pneumonije (10,6% kombinovano), na osnovu IFM 2005-02;

• infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]), na osnovu CALGB 100104.

  U istraživanju IFM 2005-02, neželjene reakcije zabeležene češće prilikom primene terapije održavanja lenalidomidom nego prilikom primene placeba bile su: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazam (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%),

  trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

  U istraživanju CALGB 100104, neželjene reakcije zabeležene češće prilikom primene terapije održavanja lenalidomidom nego prilikom primene placeba bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46.4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcija

  gornjeg respiratornog trakta (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija

  (21,0% [13,8%]).

  Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  U istraživanju SWOG S0777, ozbiljne neželjene reakcije koje su zabeležene češće (≥ 5%) prilikom primene terapije lenalidomidom u kombinaciji sa intravenskom primenom bortezomiba i deksametazona nego prilikom terapije lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bile su:

• Hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%)

  Neželjene reakcije koje su zabeležene češće prilikom primene lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nego prilikom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom su bile: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

  Ozbiljne neželjene reakcije koje su zabeležene češće (≥5%) prilikom primene lenalidomida u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego prilikom primene kombinacije melfalana, prednizona i talidomida (MPT) bile su:

• pneumonija-zapaljenje pluća (9,8%);

• bubrežna insuficijencija (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%).

  Neželjene reakcije zabeležene češće prilikom primene Rd ili Rd18 nego prilikom primene MPT bile su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit

  (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i spazam mišića (20,5%).

  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

  Ozbiljne neželjene reakcije koje su zabeležene češće (≥ 5%) prilikom primene kombinacije melfalana, prednizona i lenalidomida nakon čega je usledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili prilikom primene kombinacije melfalana, prednizona i lenalidomida nakon čega je sledila primena placeba (MPR+p), nego prilikom primene kombinacije melfalana, prednizona i placeba nakon čega je sledila primena placeba (MPp+p), a bile su:

• febrilna neutropenija (6,0%);

• anemija (5,3%).

  Neželjene reakcije koje su zabeležene češće prilikom primene MPR+R ili MPR+p nego prilikom primene MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija

  (34,0%), dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni

  apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

  Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  U dve placebom kontrolisane studije faze III, 353 pacijenata sa multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent kombinaciji placebo/deksametazon.

  Najozbiljnije neželjene reakcije koje su češće beležene prilikom primene kombinacije lenalidomid/deksametazon nego prilikom primene kombinacije placebo/deksametazon, bile su:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak 4.4);

• neutropenija 4. stepena (videti odeljak 4.4).

  Zabeležene neželjene reakcije, koje su se u objedinjenim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javljale prilikom primene terapije lenalidomidom i deksametazonom nego terapije placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u

  mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

  Mijelodisplastični sindromi

  Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima zasniva se na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze II i jednu studiju faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II svih 148 pacijenata lečeno je lenalidomidom. Tokom dvostruko slepe faze studije faze III, 69 pacijenata primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg, a 67 pacijenata primalo je placebo.

  Većina neželjenih reakcija je imala tendenciju da se javlja tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak 4.4);

• neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.4);

  U studiji faze III najčešće beležene neželjene reakcije, češće u grupama koje su primale lenalidomid u poređenju sa kontrolnom grupom, bile su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i mišićni spazam (16,7%).

  Mantle ćelijski limfom

  Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom zasniva se na podacima za ukupno 254 pacijenata koji su bili uključeni u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze II MCL-002.

  Osim toga, u Tabeli 4 prikazane su i neželjene reakcije na lekove iz dodatne studije MCL-001.

  Ozbiljne neželjene reakcije koje su u studiji MCL-002 češće zabeležene (sa razlikom od najmanje 2 procentna boda) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bile su:

• neutropenija (3,6%);

• plućna embolija (3,6%);

• dijareja (3,6%).

  Najčešće zabeležene neželjene reakcije koje su se u istraživanju MCL-002 pojavljivale češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bile su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući i alergijski dermatitis) (16,2%).

  U studiji MCL-002 zabeleženo je sveukupno očigledno povećanje broja preuranjenih smrti (u roku od 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku lečenja, izloženi su većem riziku od preuranjene

  smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. U roku od 52 nedelje podaci za iste grupe iznosili su 32/81 (39,5%), odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

  Tokom 1. ciklusa lečenja, u grupi koja je primala lenalidomid obustavljena je terapija kod 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom, u poređenju sa 1/28 (4%) pacijenata u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

  Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija ≥5 cm u prečniku ili 3 lezije sa prečnikom ≥3 cm.

  Folikularni limfom

  Sveukupni bezbedonosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 pacijenta iz randomizovane, kontrolisane studije faze 3 NHL-007. Osim toga, u tabeli 5 uključena su neželjena dejstva iz podržavajuće studije NHL- 008.

  Ozbiljna neželjena dejstva uočena najčešće (s razlikom od najmanje 1 procentualnog boda) u ispitivanju NHL- 007 u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2,7%)

• plućna embolija (2,7%)

• pneumonija (2,7%)

U studiji NHL-007 neželjena dejstva češće uočena u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom placebo/rituksimab (sa najmanje 2% većom učestalošću među grupama) bila su neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata lečenih lenalidomidom navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost neželjenih reakcija je definisana u skladu sa sledećom klasifikacijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U tabelama koje slede neželjene reakcije su navedene u okviru odgovarajuće kategorije prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u nekoj od glavnih kliničkih studija.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju kod multiplog mijeloma (MM)

Tabela u nastavku izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima su pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom i sprovedenom autolognom transplantacijom matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na grupe koje su primale placebo u pivotalnim studijama multiplog mijeloma (videti odeljak 5.1).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek prijavljene tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

• Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

* Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije na lekove.

^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija.

a „Pneumonije“ je kombinovani pojam za neželjene događaje koji uključuje sledeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, pneumonija koju uzrokuje Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis.

b Kombinovani pojam za neželjene događaje „sepsa“ uključuje sledeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa.

c Kombinovani pojam za neželjene događaje „periferna neuropatija“ uključuje sledeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija.

d Kombinovani pojam za neželjene događaje „duboka venska tromboza“ uključuje sledeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za kombinovanu terapiju kod multiplog mijeloma

Tabela u nastavku izvedena je iz podataka prikupljenih tokom istraživanja u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci pivotalnih studija multiplog mijeloma nisu bili prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na one koje su primale komparator (videti odeljak 5.1).

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek prijavljene tokom kliničkih studija kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom.

◊◊ Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom.

^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija.

• Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom.

  + Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije na lekove.

  * Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom

  ** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom

  Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija za monoterapiju

  Tabela u nastavku izvedena je iz podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantle ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

  Tabela 3. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

  Klasa sistema organa /preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do4. stepena / učestalost
  Infekcije i infestacije	Veoma čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući i oportunističke infekcije)◊	Veoma često pneumonija◊Čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući ioportunističke infekcije)◊, bronhitis
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma čestotrombocitopenija^,◊, neutropenija^,◊, leukopenije	Veoma često trombocitopenija^,◊, neutropenija^,◊, leukopenijeČestofebrilna neutropenija^,◊
  Endokrini poremećaji	Veoma čestohipotireoidizam
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često smanjen apetitČestopreopterećenje gvožđem, smanjena telesna masa	Čestohiperglikemija◊, smanjen apetit
  Psihijatrijski poremećaji		Čestopromena raspoloženja◊,~
  Poremećaji nervnog sistema	Veoma često vrtoglavica, glavoboljaČesto parestezija

  Kardiološki poremećaji		Čestoakutni infarkt miokarda ^,◊, atrijalna fibrilacija◊, srčana insuficijencija◊
  Vaskularni poremećaji	Čestohipertenzija, hematom	ČestoVenski tromboembolijski događaji, predominantna dubokavenska tromboza i plućna embolija ^,◊
  Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji	Veoma često epistaksa^
  Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestodijareja◊, bol u abdomenu (uključujući gornji deo abdomena), mučnina, povraćanje, konstipacijaČestoSuvoća usta, dispepsija	Čestodijareja◊, mučnina, zubobolja
  Hepatobilijarni poremećaji	ČestoPoremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre	ČestoPoremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma čestoosipi, suvoća kože, pruritus	Čestoosipi, pruritus
  Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma čestomišićni spazam, mišićno-koštani bol (uključujući bol u leđima◊ i bol uekstremitetima), artralgija, mijalgija	Čestobol u leđima◊
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Čestoinsuficijencija bubrega◊
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma čestoumor, periferni edem, sindrom bolesti nalikgripu (uključujući pireksiju, kašalj, faringitis, mijalgiju, mišićno-koštanu bol, glavobolju)	Često pireksija
  Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije		Često padovi

  ^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

• Neželjeni događaji prijavljeni kao ozbiljne neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

  • U studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma, promena raspoloženja prijavljena je kao česta ozbiljna neželjena reakcija; nije prijavljeno kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena.

    Algoritam primenjen da bi neželjena reakcija bila uključena u Sažetak karakteristika leka: sve neželjene reakcije na lek koje je zabeležio algoritam za ispitivanje faze III uključene su u EU Sažetak karakteristika leka. Za te neželjene reakcije na lek sprovedena je dodatna provera njihove učestalosti koju je zabeležio algoritam za ispitivanje faze II, i ako je učestalost neželjenih reakcija u fazi II bila viša od one u fazi III, taj događaj je uključen u EU Sažetak karakteristika leka, a navedena je ona učestalost koja je zabeležena u ispitivanju faze II.

    # Algoritam koji je primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

    • Istraživanje faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja prisutna je kod najmanje 2 ispitanika)

      • Svi neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja, s tim da je ≥5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%.

      • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom, s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom, s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.

    • Istraživanje faze II mijelodisplastičnih sindroma

      • Svi neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja, s tim da je ≥5% ispitanika bilo lečeno lenalidomidom.

      • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom.

      • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja kod 1% ispitanika lečenih lenalidomidom

  Tabela 4. Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom

  MedDRA klasifikacijasistemaorgana / preporučeni termin	Sve neželjene reakcije / učestalost	Neželjene reakcije na lek 3. do 4. stepena / učestalost
  Infekcije i infestacije	Veoma čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊ nazofaringitis, pneumonija◊Čestosinuzitis	Čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊, pneumonija◊
  Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Čestoreakcija razbuktavanja tumora	Čestoreakcija razbuktavanja tumora, kancer skvamoznih ćelija kože^,◊,karcinom bazalnih ćelija^,◊
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma čestotrombocitopenija^, neutropenija^,◊, leukopenije◊, anemija◊Čestofebrilna neutropenija^,◊	Veoma čestotrombocitopenija^, neutropenija^,◊, anemija◊Čestofebrilna neutropenija^,◊, leukopenije◊
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma čestosmanjen apetit, smanjenje telesne mase, hipokalemijaČestodehidratacija◊	Čestodehidratacija◊, hiponatremija, hipokalcemija
  Psihijatrijski poremećaji	Čestonesanica
  Poremećaji nervnog sistema	Čestodisgeuzija, glavobolja, periferna neuropatija	Čestoperiferna senzorna neuropatija, letargija
  Poremećaji uha i labirinta	Čestovertigo
  Kardiološki poremećaji		Često

  		infarkt miokarda (uključujućiakutni)^,◊, srčana insuficijencija
  Vaskularni poremećaji	Često hipotenzija◊	Čestoduboka venska tromboza◊, plućna embolija^,◊, hipotenzija◊
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma čestodispneja◊	Čestodispneja◊
  Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestodijareja◊, mučnina◊, povraćanje◊, konstipacijaČestobol u abdomenu◊	Čestodijareja◊, bol u abdomenu◊, konstipacija
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma čestoosipi (uključujući alergijski dermatitis), pruritusČestonoćna znojenja, suvoća kože	Često osipi
  Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma čestomišićni spazam, bol u leđimaČestoartralgija, bol u ekstremitetima, mišićnaslabost ◊	Čestobol u leđima, mišićna slabost◊, artralgija, bol u ekstremitetima
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Čestoinsuficijencija bubrega◊
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma čestoumor, astenija◊, periferni edem, sindrom bolesti nalik gripu (uključujući pireksiju◊, kašalj)Često jeza	Čestopireksija◊, astenija◊, umor

  ^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

• Prijavljeni neželjeni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima mantle ćelijskog limfoma. Algoritam primenjen kod mantle ćelijskog limfoma:

  • Kontrolisana studija mantle ćelijskog limfoma faze II

    • Svi neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja, s tim da je ≥5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 2%.

    • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili kao posledica lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom, s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.

    • Svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili kao posledica lečenja kod ≥1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom, s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.

  • Studija mantle ćelijskog limfoma faze II na jednoj grupi

    • Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja kod ≥5% ispitanika.

    • Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom lečenja, a zabeleženi su kod 2 ili više

      ispitanika.

    • Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja, a zabeleženi kod 2 ili više ispitanika.

Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za kombinovanu terapiju Folikularnog limfoma (FL)

Sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih tokom glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) u kojima su pacijenti sa folikularnim limfomom primali lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom.

Tabela 5. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom

^ videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma: Kontrolisano ispitivanje faze 3:

• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa kontrolnim grupom (sigurnosna populacija)

• Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitavanju NHL-007 - sva neželjena dejstva stepena 3 ili 4 koja su se pojavili zbog lečenja, s timda je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

• Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

  Ispitivanje folikularnog limfoma sa jednom grupom, faze 3:

• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila tokom lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

• Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva stepena 3/4 koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

• Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

• neželjena doejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma

+ Primjenjuje se samo na ozbiljna neželjena dejstva leka

* Osip uključuje preporučene termine: osip i makulopapularni osip

** Leukopenija uključuje preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih ćelija

*** Limfopenija uključuje preporučene termine: limfopenija i smanjen broj limfocita. Sažet tabelarni prikaz neželjenih reakcija prijavljenih nakon stavljanja leka u promet

Dodatno prethodno navedenim neželjenim dejstvima primećenih u pivotal kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 6: Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

^^{^}videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

^

Opis odabranih neželjenih reakcija

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Poznato je da je talidomid humana teratogena aktivna supstanca koja uzrokuje teške urođene anomalije koje ugrožavaju život. Lenalidomid je kod majmuna izazivao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Neutropenija i trombocitopenija

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

  Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom lečenja, dovela je do prestanka primene lenalidomida kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02).

  Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u

  studiji IFM 2005-02).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  Pojava neutropenije 4. stepena je u grupi RVd (lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom) beležena u manjoj meri nego u grupi Rd koja je primala komparator (2,7% prema 5,9%) u studiji SVOG S0777. Učestalost pojave febrilne neutropenije 4. stepena bila je slična u RVd grupi u poređenju sa Rd grupom (0,0% naspram 0,4%).

  Trombocitopenija 3. ili 4. stepena primećena je u RVd grupi u većoj meri nego u uporednoj Rd grupi (17,2% prema 9,4%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa nižom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za grupe Rd i Rd18, u poređenju sa grupom koja je primala melfalan, prednizon i talidomid (MPT – 15%). Pojava febrilne neutropenije 4. stepena beležena je retko (0,6% u grupama Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% u grupi MPT).

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa nižom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% u grupama Rd i Rd18) u poređenju sa MPT (11%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

  Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% u grupama MPR+R/MPR+p) u poređenju sa grupom MPp+p (7,8%). Zabeležena je i veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% u grupama MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% u grupi MPp+p).

  Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% u grupama MPR+R/MPR+p) u poređenju sa grupom MPp+p (13,7%).

• Multipli mijelom: pacijenti koji su podvrgnuti najmanje jednoj prethodnoj terapiji

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena zabeležene su retko (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

• Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

  Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa većom učestalošću pojave neutropenije 3. ili 4. stepena (74,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezan sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. ili 4. stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

• Pacijenti sa mantle ćelijskim limfomom

  Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom povezano je sa većom učestalošću pojave neutropenije 3. ili 4. stepena (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 33,7% pacijenata kontrolnoj grupi u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena zabeležene su kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenata u kontrolnoj grupi.

  Pacijenti s folikularnim limfomom

  Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma povezana je sa većom stopom neutropenije stepena 3 ili 4 (50,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 12,2% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom). Svi slučajevi neutropenije stepena 3 ili 4 bili su reverzibilni nakon prekida terapije, smanjenja doze i/ili potpornih mera faktorima rasta. Uz to, febrilna neutropenija retko je primećena (2,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 0,7% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom).

  Lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom takođe je povezan sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ili 4 (1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituximabom u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

  Venska tromboembolija

  Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije povezan je sa primenom kombinacije lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjoj mjeri kod onih pacijenata koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti monoterapiji lenalidomidom (videti odeljak 4.5).

  Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza duboke venske tromboze može takođe povećati trombotički rizik kod tih pacijenata.

  Infarkt miokarda

  Infarkt miokarda prijavljen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa poznatim faktorima rizika.

  Hemoragijski poremećaji

  Hemoragijski poremećaji navedeni su kod nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

  Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

  Slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije uključujući i Stivens-Johnson-ov sindrom, toksično epidermalnu nekrolizu i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptopimima (DRESS) prijavljeni su pri upotrebi lenalidomida. U literaturi je prijavljena i moguća unakrsna rekacija između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa terapijom talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid (videti odeljak 4.4).

  Drugi primarni maligniteti

  U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, većina je prijavljivala kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože.

  Akutna mijeloidna leukemija

• Multipli mijelom

  Slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML) zabeleženi su tokom kliničkih ispitivanja novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata sa koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija (videti odeljak 4.4). Takvo povećanje nije zabeleženo tokom kliničkih ispitivanja novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

• Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su sa napredovanjem bolesti kod pacijenata sa AML koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjen dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

U jednoj post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima procenjena dvogodišnja učestalost progresije u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, manja stopa progresije bolesti u AML zabeležena je među pacijentima kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (11,1%) u poređenju sa onima kod kojih odgovor nije postignut (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Tokom postmarketinškog perioda, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (obe sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Zabeleženi su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih javili su se kada je lenalidomid primenjivan sa statinom.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U studiji MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora javila se kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina tih događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procenjeni kao događaji povezani sa terapijom, a većina njih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantle ćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili kod onih koji na početku terapije imaju veliku tumorsku masu (najmanje jedna lezija čiji je najduži prečnik ≥7 cm). U studiji MCL-002, sindrom lize tumora zabeležen je kod po jednog pacijenata iz obe grupe lečenja. U dodatnoj studiji MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bili su 1. ili 2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani sa terapijom. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu lečenja. U studiji MCL- 001 nisu zabeleženi slučajevi sindroma lize tumora (videti odeljak 4.4).

U studiji NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora (TFR) je prijavljen kod 19/146 (13,0%) pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1/148 (0,7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Većina reakcija razbuktavanja tumora (18 od 19) prijavljenih u grupi lenalidomid/rituksimab se pojavio tokom prva dva ciklusa lečenja. Jedan pacijent sa folikularnim limfomom (FL) u grupi lenalidomid/rituksimab je imao reakciju razbuktavanja tumora 3. stepena u odnosu na nijednog pacijenta u grupi u placebo/rituksimab. U studiji NHL-008, 7/177 (4,0%) pacijenata sa FL imalo je TFR; (3 izveštaja su bila sa 1. stepenom i 4 izveštaja sa 2. stepenom težine); dok je 1 prijava smatrana ozbiljnom. U studiju NHL-007, TLS se pojavio kod 2 pacijenta sa FL (1,4%) u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab i nije bilo pacijenata sa FL u grupi koja je primala placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao 3. ili 4. stepena težine. TLS se javio kod jednog pacijenta sa FL (0,6%) u studiji NHL-008. Ovaj pojedinačni događaj je identifikovan kao ozbiljna neželjena reakcija 3. stepena. U studiji NHL-007 nijedan pacijent nije morao da prekine terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog TFR ili TLS.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije zabeležene su tokom lečenja lenalidomidom. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti uzrok smrtnog ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata u slučaju da se predoziraju lenalidomidom, iako su u istraživanjima raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u istraživanjima pojedinačnih doza neki pacijenti su bili izloženi i dozama do 400 mg. Osnovna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim istraživanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja, savetuje se suportivna terapija.