RINVOQ® 15mg tableta sa produženim oslobađanjem

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; inhibitori Janus kinaze (JAK)

ATC šifra: L04AF03 Mehanizam dejstva

Upadacitinib je selektivni i reverzibilni inhibitor Janus kinaze (JAK). Janus kinaze (JAK) su intracelularni enzimi koji prenose citokinske signale ili signale faktora rasta uključene u širok spektar ćelijskih procesa uključujući zapaljenjski odgovor, hematopoezu i imunski nadzor. JAK familija enzima sadrži četiri člana, JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 koji funkcionišu u parovima kako bi izvršili fosforilaciju i aktivirali sprovodnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STATs). Ova fosforilacija, zauzvrat, moduliše ekspresije gena i ćelijske funkcije. JAK1 je važan za inflamatorne citokinske signale, dok je JAK2 važan za sazrevanje crvenih krvnih ćelija i JAK3 signali igraju važnu ulogu u imunskom nadzoru i funkciji limfocita.

U testovima na humanim ćelijama, upadacitinib prvenstveno inhibira JAK1 ili JAK1/3 signalni put sa funkcionalnom selektivnošću na citokinske receptore koji prenose signale preko JAK2 parova. Atopijski dermatitis pokreću proinflamatorni citokini (uključujući IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-gama) koji prenose signale putem JAK1. Inhibicija JAK1 upadacitinibom smanjuje signalizaciju mnogih medijatora koji pokreću znake i simptome atopijskog dermatitisa, kao što su ekcematozne kožne lezije i pruritus. Proinflamatorni citokini (prvenstveno IL-6, IL-7, IL-15 i IFNγ) sprovode signale putem JAK1 i uključeni su u patologiju zapaljenjskih bolesti creva. Inhibicija JAK1 upadacitinibom moduliše signalizaciju citokina zavisnih od JAK koji su osnova zapaljenjskog opterećenja i znakova i simptoma zapaljenjskih bolesti creva.

Farmakodinamsko dejstvo

Inhibicija fosforilacije STAT3 indukovane posredstvom IL-6 i STAT5 indukovane posredstvom IL-7

Kod zdravih dobrovoljaca, primena upadacitiniba (formulacija sa trenutnim oslobađanjem) dovela je do dozno-zavisne i od koncentracije zavisne inhibicije fosforilacije STAT3 indukovane posredstvom IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforilacije STAT5 indukovane posredstvom IL-7 (JAK1/JAK3) u punoj krvi. Maksimalna inhibicija je zabeležena 1 sat nakon doziranja i vratila se na približno početne vrednosti do kraja doznog intervala.

Limfociti

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, terapija upadacitinibom je povezana sa malim, prolaznim povećanjem srednje vrednosti ALC od vrednosti na početku primene do 36. nedelje, koja se postepeno vratila na iste ili vrednosti bliske početnim sa kontinuiranom terapijom.

hsCRP

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, terapija upadacitinibom je povezana sa smanjenjem srednjih vrednosti hsCRP u odnosu na početne vrednosti već u 1. nedelji, koje su održavane sa kontinuiranom terapijom.

Ispitivanje vakcina

Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primene rekombinantne adjuvantne glikoprotein E vakcine protiv herpes zoster virusa procenjen je kod 93 pacijenta sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg. 98% pacijenata je istovremeno primalo metotreksat. 49% pacijenata je bilo na oralnim kortikosteroidima na početku ispitivanja. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ četvorostruko povećanje nivoa titra koncentracije anti-glikoproteina E u 16. nedelji (4 nedelje nakon vakcinacije 2. dozom) u odnosu na vrednosti pre primene vakcine. Vakcinacija pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg dala je zadovoljavajući humoralni odgovor kod 79/90 (88% [95% interval pouzdanosti: 81,0; 94,5]) pacijenata u 16. nedelji.

Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primene inaktivisane konjugovane polisaharidne pneumokokne vakcine (13-valentna, adsorbovana) procenjen je kod 111 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg (n = 87) ili 30 mg (n = 24). 97% pacijenata (n = 108) je istovremeno primalo metotreksat. Primarni parametar praćenja je bio udeo pacijenata sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ dvostruko povećanje koncentracije antitela u odnosu na početne vrednosti do 4. nedelje na najmanje 6 od 12 pneumokoknih antigena (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Rezultati u 4. nedelji pokazali su zadovoljavajući humoralni odgovor kod 67,5% (95% interval pouzdanosti: 57,4; 77,5) pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 56,5%

(95% interval pouzdanosti: 36,3; 76,8) pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 30 mg. Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno je procenjivana u pet randomizovanih, dvostruko slepih, multicentričnih studija faze 3 kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, koji su ispunjavali ACR/EULAR kriterijume klasifikacije iz 2010. godine (videti Tabelu 4). Pacijenti uzrasta od 18 godina i stariji su bili kvalifikovani za učešće. Prisustvo od najmanje 6 osetljivih i 6 otečenih zglobova i dokazi sistemskog zapaljenja na osnovu povećanog hsCRP su bili zahtevani na početku. Četiri studije su uključivale dugoročna produženja do 5 godina, a jedna studija (SELECT-COMPARE) je uključivala dugoročno produženje do 10 godina.

Primarna analiza za svaku od ovih studija je uključila sve randomizovane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu upadacitiniba ili placebo, a pripisivanje odsustva odgovora korišćeno je za kategorijske parametre praćenja.

U svim studijama faze 3, efikasnost zabeležena sa upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno bila je slična sa zabeleženom efikasnošću sa upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno.

Tabela 4. Sažetak kliničkih ispitivanja

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• MTX

• Primarni parametar praćenja: klinička remisija (DAS28-CRP) u nedelji 24

• Niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP)

• ACR50

• Radiografska progresija (mTSS)

• Fizička funkcija (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• MTX

• Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u nedelji 14

• Klinička remisija (DAS28-CRP)

• ACR20

• Fizička funkcija (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Jutarnja ukočenost

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• Placebo

• Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u nedelji 12

• Klinička remisija (DAS28-CRP)

• ACR20

• Fizička funkcija (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Niska aktivnost bolesti (CDAI)

• Jutarnja ukočenost

• FACIT-F

• Upadacitinib 15 mg

• Placebo

• Adalimumab 40 mg

• Primarni parametar praćenja: klinička remisija (DAS28-CRP) u nedelji 12

• Niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP)

• ACR20

• Niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) vs adalimumab

• Radiografska progresija (mTSS)

• Fizička funkcija (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Niska aktivnost bolesti (CDAI)

• Jutarnja ukočenost

• FACIT-F

• Upadacitinib 15 mg

• Upadacitinib 30 mg

• Placebo

• Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u nedelji 12

• ACR20

• Fizička funkcija (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

Klinički odgovor

Remisija i niska aktivnost bolesti

U studijama, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postiglao je nisku aktivnost bolesti (DAS28-CRP ≤3,2) i kliničku remisiju (DAS28-CRP <2,6) u poređenju sa placebom, metotreksatom ili adalimumabom (Tabela 5). U poređenju sa adalimumabom, značajno veće stope niske aktivnosti bolesti postignute su u 12. nedelji u studiji SELECT-COMPARE. Ukupno, stope niske aktivnosti bolesti i stope kliničke remisije bile su konzistentne u svim populacijama pacijenata sa ili bez metotreksata. Nakon 3 godine, u ispitivanju SELECT-COMPARE 297/651 (45,6%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg i 111/327 (33,9%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje adalimumabom, a u ispitivanju SELECT-EARLY 216/317 (68,1%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg i 149/315 (47,3%) pacijenata je nastavilo prvobitno randomizovano lečenje monoterapijom MTX. Među pacijentima koji su nastavili prvobitno dodeljeno lečenje, niska aktivnost bolesti i klinička remisija su se održali tokom 3 godine.

ACR odgovor

U svim studijama, više pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postiglo je ACR20, ACR50 i ACR70 odgovore u 12. nedelji u poređenju sa placebom, metotreksatom ili adalimumabom (Tabela 5). Vreme do pojave efikasnosti bilo je brzo u parametrima praćenja sa boljim odgovorima u nedelji 1 za ACR20. Stope trajnih odgovora su uočene (sa ili bez metotreksata) za ACR20/50/70 odgovore koji su se održali najmanje 3 godine kod pacijenata koji su nastavili prvobitno dodeljeno lečenje.

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg, primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa csDMARD, dovela je do poboljšanja individualnih ACR komponenti, uključujući broj osetljivih i oteklih zglobova, globalne procene pacijenata i lekara, HAQ-DI, procenu bola i hsCRP.

Tabela 5. Odgovor i remisija

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova je procenjena upotrebom modifikovanog ukupnog Sharp skora (mTSS) i njegovih komponenti, skora erozije i skora suženja zglobnog prostora u nedelji 24/26 i u nedelji 48 u studijama SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE.

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zgloba u poređenju sa placebom u kombinaciji sa metotreksatom u studiji SELECT-COMPARE i u monoterapiji u poređenju sa metotreksatom u studiji SELECT-EARLY (Tabela 6). Analize erozije i skorovi suženja zglobnog prostora bili su konzistentni sa sveukupnim skorovima. Udeo pacijenata bez radiografske progresije (promena mTSS ≤ 0) bio je značajno veći sa upadacitinibom u dozi od 15 mg u obe studije. U oba ispitivanja inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova održala se tokom 96 nedelja za ispitanike koji su nastavili prvobitno dodeljeno lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg (na osnovu dostupnih rezultata kod 327 pacijenata iz SELECT-COMPARE ispitivanja i 238 pacijenata iz SELECT-EARLY ispitivanja).

Tabela 6. Radiografske promene

Odgovor telesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje

Terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg, primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa csDMARD, dovela je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u poređenju sa svim komparatorima, kao što je izmereno u HAQ-DI (videti Tabelu 7). Poboljšanje HAQ-DI se održalo tokom 3 godine kod pacijenata koji su nastavili prvobitno dodeljeno lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg na osnovu dostupnih rezultata iz studija SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY.

Tabela 7. Srednja vrednost promene HAQ-DI^a,b u odnosu na početnu vrednost

U studijama SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE terapija upadacitinibom u dozi od 15 mg dovela je do značajno većeg poboljšanja u srednjoj vrednosti trajanja jutarnje ukočenosti zglobova u poređenju sa placebom ili metotreksatom.

U kliničkim studijama, ispitanici lečeni upadacitinibom prijavili su značajna poboljšanja u kvalitetu života prijavljenom od strane ispitanika, što je izmereno kratkim (36 pitanja) upitnikom o zdravstvenom stanju (SF-36) sa osvrtom na telesne komponente u poređenju sa placebom ili metotreksatom. Štaviše, ispitanici lečeni upadacitinibom su prijavili značajna poboljšanja za zamor, što je izmereno indeksom funkcionalne procene terapije hronične bolesti – zamor (FACIT-F) u poređenju sa placebom.

Psorijazni artritis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno je procenjivana u dva randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3, sprovedena kod pacijenata uzrasta od 18 godina i starijih sa umerenim do teškim oblikom aktivnog psorijaznog artritisa. Svi pacijenti su imali aktivni psorijazni artritis najmanje 6 meseci na osnovu Klasifikacionih kriterijuma za psorijazni artritis (engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), najmanje 3 bolna zgloba i najmanje 3 otečena zgloba, i aktivnu plak psorijazu ili istoriju plak psorijaze. Za oba ispitivanja primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u nedelji 12.

SELECT-PsA 1 ispitivanje je trajalo 24 nedelje i sprovedeno je kod 1705 pacijenata koji nisu postigli zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan nebiološki DMARD ili ga nisu podnosili. Na početku ispitivanja 1393 (82%) pacijenta su bila istovremeno bar na jednom nebiološkom DMARD-u; 1084 (64%) pacijenata su istovremeno primali samo MTX; a 311 (18%) pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno, adalimumab ili placebo. U nedelji 24, svi pacijenti koji su randomizacijom primali placebo prebačeni su da primaju upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno, svaki od njih slepo. SELECT-PsA 1 imao je dugoročno produženje u trajanju do 5 godina.

SELECT-PsA 2 ispitivanje je trajalo 24 nedelje i sprovedeno je kod 642 pacijenta koji nisu postigli zadovoljavajuć odgovor na najmanje jedan biološki DMARD ili ga nisu podnosili. Na početku ispitivanja 296 (46%) pacijenata bilo je istovremeno bar na jednom nebiološkom DMARD-u; 222 (35%) pacijenta istovremeno su primali samo MTX; a 345 (54%) pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno ili placebo. U nedelji 24, svi pacijenti koji su randomizacijom primali placebo prebačeni su da primaju upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno, svaki od njih slepo. SELECT-PsA 2 imao je dugoročno produženje u trajanju do 3 godine.

Klinički odgovor

U oba ispitivanja statistički značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ACR20 odgovor u odnosu na placebo u nedelji 12 (Tabela 8). Početak efikasnosti je bio brz u pogledu svih posmatranih mera, uz veće odgovore primećene već od druge nedelje za ACR20.

Lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinačnih komponenti ACR odgovora, uključujući broj osetljivih/bolnih i otečenih zglobova, opštu procenu od strane pacijenta i lekara, HAQ-DI rezultat, procenu bola i vrednost hsCRP u poređenju sa placebom.

U ispitivanju SELECT-PsA 1, upadacitinib u dozi od 15 mg postigao je neinferiornost u poređenju sa adalimumabom u udelu pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u nedelji 12; međutim, superiornost nad adalimumabom nije se mogla dokazati.

U oba ispitivanja zapaženi su dosledni odgovori u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.

Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procenjene podgrupe, uključujući početni indeks telesne mase, početni hsCRP i broj prethodnih nebioloških DMARD (≤ 1 ili > 1).

Tabela 8. Klinički odgovor u ispitivanjima SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

Radiografski odgovor

U ispitivanju SELECT-PsA 1 inhibicija progresije strukturnog oštećenja procenjivala se radiografski, a izražena je promenom ukupnog rezultata u odnosu na početne vrednosti prema modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentama, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u nedelji 24.

Lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do statistički značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u poređenju sa placebom u nedelji 24 (Tabela 9). Rezultati za eroziju i za suženje zglobnog prostora bili su u skladu sa ukupnim rezultatima. Udeo pacijenata bez radiografske progresije (promena mTSS rezultata za ≤ 0,5) bio je veći kod upadacitiniba u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom u nedelji 24.

Tabela 9. Radiografske promene u ispitivanju SELECT-PsA 1

Odgovor telesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje

U ispitivanju SELECT-PsA 1, pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na početne vrednosti kako je procenjeno prema HAQ-DI u Nedelji 12 (-0,42 [interval pouzdanosti od 95%: -0,47, -0,37]) u poređenju sa placebom (-0,14 [interval

pouzdanosti od 95%: -0,18, -0,09]); poboljšanje kod pacijenata lečenih adalimumabom iznosilo je -0,34 (interval pouzdanosti od 95%: -0,38, -0,29). U ispitivanju SELECT-PsA 2 pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje u odnosu na početne vrednosti prema HAQ-DI u nedelji 12 (-0,30 [interval pouzdanosti od 95%: -0,37, -0,24]) u poređenju sa placebom (-0,10 [interval pouzdanosti od 95%: -0,16, -0,03]). Poboljšanje telesne funkcije održalo se do nedelje 56 u oba ispitivanja.

Kvalitet života povezan sa zdravljem se procenjivao prema upitniku SF-36v2. U oba ispitivanja pacijenti koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg doživeli su statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrednosti rezultata za telesnu komponentu (engl. Physical Component Summary) u poređenju sa placebom u nedelji 12. Poboljšanja u odnosu na početne vrednosti održala su se do nedelje 56 u oba ispitivanja.

Pacijenti koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg doživeli su statistički značajno poboljšanje zamora u odnosu na početne vrednosti, prema rezultatu upitnika FACIT-F, u nedelji 12 u poređenju sa placebom u oba ispitivanja. Poboljšanja u odnosu na početne vrednosti održala su se do nedelje 56 u oba ispitivanja.

Na početku je psorijazni spondilitis zabeležen kod 31% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 1 i 34% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 2. Pacijenti sa psorijaznim spondilitisom lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su poboljšanja u odnosu na početne vrednosti rezultata prema Bath indeksu aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) u

poređenju sa placebom u nedelji 24. Poboljšanja u odnosu na početne vrednosti održala su se do nedelje 56 u oba ispitivanja.

Aksijalni spondiloartritis Neradiografski aksijalni spondiloartritis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno procenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, multicentričnom, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata uzrasta 18 godina ili starijih sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bila je placebo kontrolisana studija u trajanju od 52 nedelje koje je sprovedeno kod 314 pacijenata sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom kod kojih nije postignut zadovoljavajući terapijski odgovor na najmanje dva nesteroidna antiinflamatorna leka (NSAIL), koji ih ne podnose ili kod kojih je primena NSAIL kontraindikovana. Pacijenti su morali da imaju objektivne znake inflamacije, na koje ukazuje povećan C-reaktivni protein (CRP) (definisan kao > gornje granične vrednosti) i/ili vidljivi sakroilitis na snimku magnetne rezonance (MR), a bez definitivnih radiografskih dokaza strukturnog oštećenja na sakroilijačnim zglobovima. Pacijentima je aktivna bolest definisana na osnovu Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne procene bola u leđima od strane pacijenta ≥ 4, prema numeričkoj skali ocenjivanja (0-10) (engl. Numerical Rating Scale, NRS) tokom poseta tokom skrininga i prilikom poseta na početku ispitivanja. Na početku ispitivanja, pacijenti su imali simptome neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa u proseku 9,1 godinu, a 29,1% pacijenata istovremeno je uzimalo csDMARD. 32,9% pacijenata nije postiglo zadovoljavajući terapijski odgovor ili nije podnosilo terapiju bDMARD. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno ili placebo. U 52. nedelji svi pacijenti koji su randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja je bio udeo pacijenata kod kojih je u 14. nedelji postignut odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society 40, ASAS40). Ispitivanje je uključivalo dugoročni produžetak u trajanju do 2 godine. Od pacijenata koji su u početku bili randomizovani na upadacitinib, 75 % (117/156) u SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) nastavilo je terapiju tokom 2 godine.

Klinički odgovor

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. nedelji (Tabela 10).

Numerička razlika među lečenim grupama uočena je u svim vremenskim tačkama u periodu između 2. i

14. nedelje.

Lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinačnih komponenti ASAS (globalna procena aktivnosti bolesti od strane pacijenta, ukupna procena bola u leđima, inflamacija i funkcija) i drugih mera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedelji u poređenju sa placebom.

Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks telesne mase, trajanje simptoma neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa, početni hsCRP, sakroilitis potvrđen MR i nezavisno od prethodne upotrebe bDMARD.

Tabela 10. Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Efikasnost je održana tokom dve godine, prema procenama parametara praćenja prikazanih u Tabeli 10.

Odgovor telesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje

Pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom prema Bath funkcionalnom indeksu ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u 14. nedelji.

Pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno smanjenje ukupnog bola u leđima i bola u leđima tokom noći u poređenju sa placebom u 14. nedelji.

Pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja, izmereno prema ASQoL i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju sa placebom u 14. nedelji.

Poboljšanja prema BASFI, u ukupnim i noćnim bolovima u leđima, ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS održana su tokom 2 godine.

Objektivna mera inflamacije

Znaci inflamacije su procenjeni magnetnom rezonancom (MR) i izraženi kao promena u odnosu na početni rezultat za sakroilijačne zglobove prema kanadskom konzorcijumu za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC). U 14. nedelji uočeno je značajno poboljšanje znakova inflamacije sakroilijačnih zglobova kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Poboljšanje inflamacije procenjeno magnetnom rezonancom (MR) održano je tokom 2 godine.

Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg primenjenog jednom dnevno procenjivale su se u dve randomizovane, dvostruko slepe, multicentrične, placebom kontrolisane studije sprovedene kod pacijenata uzrasta od 18 godina i starijih sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom na osnovu Bath indeksa aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (BASDAI) ≥ 4 i ukupne procene bola u leđima ≥ 4 od strane pacijenta. Oba ispitivanja su imala dugoročno produženje u trajanju do 2 godine.

SELECT-AXIS 1 bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14 nedelja koje je sprovedeno kod 187 pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji nisu postigli zadovoljavajući terapijski odgovor na najmanje dva nesteroidna antiinflamatorna leka (NSAIL), koji ih ne podnose ili kod kojih je kontraindikovana primena NSAIL i nisu prethodno bili izloženi biološkim DMARD. Na početku ispitivanja pacijenti su imali simptome ankilozirajućeg spondilitisa u proseku 14,4 godine, a približno 16% pacijenata istovremeno je uzimalo csDMARD. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno ili placebo. U 14. nedelji svi pacijenti koji su randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji u 14. nedelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).

SELECT-AXIS 2 (AS) bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14 nedelja, koje je sprovedeno kod 420 pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su ranije bili izloženi bDMARD (77,4% njih imalo je izostanak dejstva inhibitora TNF ili inhibitora interleukina 17 (IL-17i); 30,2% pacijenata nije podnosilo lek; 12,9% njih ranije je već bilo izloženo, ali nisu imali nedostatak efikasnosti dva bDMARD). Na početku ispitivanja pacijenti su imali simptome ankilozirajućeg spondilitisa u proseku 12,8 godina, a otprilike 31% pacijenata istovremeno je uzimalo csDMARD. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno ili placebo. U 14. nedelji svi pacijenti koji su randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji u

14. nedelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za procenu spondiloartritisa (engl.

Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).

Od pacijenata koji su u početku bili randomizovani na upadacitinib, 72% (67/93) u SELECT-AXIS 1 i 77% (163/211) u SELECT-AXIS 2 (AS) nastavilo je terapiju tokom 2 godine.

Klinički odgovor

U oba ispitivanja značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. nedelji (Tabela 11). Numerička razlika između lečenih grupa uočena je od 2. nedelje za ispitivanje SELECT-AXIS 1 i od 4. nedelje za ispitivanje SELECT-AXIS 2 (AS) za ASAS40.

Lečenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinih komponenata ASAS (globalna procena aktivnosti bolesti od strane pacijenta, ukupna procena bola u leđima, inflamacija i funkcija) i drugih mera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedelji u poređenju sa placebom.

Efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg je dokazana nezavisno od procenjivane podgrupe, uključujući pol, početni indeks telesne mase, trajanje simptoma AS i početni hsCRP i raniju primenu bDMARD.

Tabela 11. Klinički odgovor

U oba ispitivanja efikasnost je održana tokom 2 godine prema proceni parametara praćenja prikazanih u Tabeli 11.

Odgovor telesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje

U oba ispitivanja pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom prema Bath funkcionalnom indeksu ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u 14. Poboljšanje indeksa BASFI održano je tokom 2 godine.

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u

14. nedelji značajno smanjenje ukupnog bola u leđima i bola u leđima tokom noći u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima tokom noći održano je tokom 2 godine.

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u

14. nedelji značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja izmereno prema ASQoL i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Poboljšanja prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS održana su tokom 2 godine.

Entezitis

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti sa postojećim entezitisom (n=310) lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje postojećeg entezitisa u 14. nedelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo, na osnovu promena u odnosu na početne vrednosti mereno prema Maastricht oceni entezitisa kod ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES). Poboljšanje entezitisa održano je tokom 2 godine.

Spinalna mobilnost

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) pacijenti lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajna poboljšanja u pogledu spinalne mobilnosti u 14. nedelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo, na osnovu promena u odnosu na početne vrednosti mereno prema Bath metrološkom indeksu ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI). Poboljšanja prema BASMI-u održana su tokom 2 godine.

Objektivna mera inflamacije

Znaci inflamacije procenjeni su magnetnom rezonancom (MR) i izraženi su kao promena u odnosu na početne vrednosti prema SPARCC rezultatu za kičmu. U oba ispitivanja u nedelji 14 uočeno je značajno poboljšanje znakova inflamacije u kičmi kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom. Poboljšanje inflamacije procenjeno magnetnom rezonancom (MR) održano je tokom 2 godine.

Gigantocelularni arteritis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno procenjivale su se u randomizovanom, dvostruko slepom, multicentričnom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze 3 SELECT-GCA, sprovedenom kod pacijenata starosti od 50 godina i starijih sa novonastalim ili recidivirajućim gigantocelularnim arteritisom. SELECT-GCA je bilo ispitivanje u trajanju od 52 nedelje u kojem je 428 pacijenata randomizovano u odnosu 2:1:1 i primalo je jednom dnevno dozu od 15 mg upadacitiniba, 7,5 mg upadacitiniba ili placebo. Svi pacijenti su primali terapiju kortikosteroidima (prednizon ili prednizolon) kao osnovnu terapiju. Grupe koje su lečene upadacitinibom pridržavale su se unapred određenog režima postepenog smanjenja doze kortikosteroida, sa ciljem postizanja doze od 0 mg do 26. nedelje, a grupa koja je primala placebo pridržavala se unapred određenog režima postepenog smanjenja doze kortikosteroida, sa ciljem postizanja doze od 0 mg do 52. nedelje. Primarni parametar praćenja je bio udeo pacijenata koji su postigli održanu remisiju u 52. nedelji, koja se definiše kao odsutnost znakova i simptoma gigantocelularnog arteritisa od 12. do 52. nedelje i pridržavanje režima postepenog smanjenja doze kortikosteroida definisanog protokolom. Pacijenti koji su prerano prekinuli ispitivano lečenje (upadacitinibom ili placebom) ili im je nedostajala procena, klasifikovani su kao osobe koje nisu odgovorile. Ispitivanje je uključivalo produžetak u trajanju od 52 nedelje za ukupno trajanje ispitivanja do 2 godine.

Klinički odgovor

Upadacitinib u dozi od 15 mg i postepeno smanjenje doze kortikosteroida do 26. nedelje pokazali su superiornost u postizanju održane remisije bez kortikosterioda u 52. nedelji u poređenju sa placebom i postepenim smanjenjem doze kortikosteroida do 52. nedelje (Tabela 12). Rezultati za svaku komponentu održane remisije i održane potpune remisije u 52. nedelji su bili u skladu sa kompozitnim parametrima praćenja. Za održanu remisiju u 52. nedelji (primarni parametar praćenja), sličan procenat pacijenata u svakoj grupi klasifikovan je kao osobe koje nisu odgovorile zbog prevremenog prekida ispitivanog lečenja (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) ili zbog nedostatka procene (placebo: 0,9%; upadacitinib 15

mg: 0,5%).

Efekti lečenja u podgrupama (pol, starost, rasa, prethodna upotreba inhibitora interleukina-6, novonastali ili recidivirajući gigantocelularni arteritis, početna doza kortikosteroida i gigantocelularni arteritis sa reumatskom polimijalgijom ili bez nje) bili su u skladu sa rezultatima ukupne populacije u ispitivanju.

Značajno niži udeo pacijenata lečenih dozom upadacitiniba od 15 mg i kod kojih je doza kortikosteroida postepeno smanjivana do 26. nedelje imao je bar jedno pogoršanje gigantocelularnog arteritisa u poređenju sa onima koji su primali placebo i kod kojih je doza kortikosteroida postepeno smanjivana do 52 nedelje. Osim toga, rizik pogoršanja u grupi koja je lečena upadacitinibom bio je značajno manji u poređenju sa grupom koja je primala placebo izmereno vremenom do prvog pogoršanja tokom 52 nedelje (Tabela 12).

Tabela 12. Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-GCA

Kumulativna doza kortikosteroida

Među ispitanicima koji su završili 52 nedelje praćenja, kumulativno izlaganje kortikosteroidima u 52. nedelji je bilo značajno manje kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i postepenim smanjenjem doze kortikosteroida do 26. nedelje u poređenju sa placebom i postepenim smanjenjem doze kortikosteroida do 52. nedelje (medijana 1615 mg u odnosu na 2882 mg). Na poređenje kumulativne doze kortikosteroida između grupe koja je lečena upadacitinibom i grupe koja je primala placebo uticao je različit unapred predodređeni režim postepenog smanjenja doze steroida u grupi koja je lečena upadacitinibom i grupi koja je primala placebo.

Rezultati vezani za zdravlje

Zamor je procenjen rezultatom za zamor u Upitniku za funkcionalnu ocenu terapije za hroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). Pacijenti koji su lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg i postepenim smanjenjem doze kortikosteroida do 26. nedelje imali su značajno veće poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo uz postepeno smanjenje doze kortikosteroida do 52. nedelje prema rezultatu u upitniku FACIT-Fatigue u 52. nedelji (4,0; 95% CI: 1,33; 6,76).

Kvalitet života povezan sa zdravljem procenjen je uz pomoć Upitnika zdravstvenog statusa SF-36. Pacijenti koji su lečeni upadacitinibom u dozi od 15 mg i postepenim smanjenjem doze kortikosteroida do 26. nedelje imali su značajno veće poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo uz postepeno smanjenje doze kortikosteroida do 52. nedelje prema rezultatu za telesnu komponentu SF-36 upitnika u 52. nedelji (3,75; 95% CI: 1,39; 6,11).

Atopijski dermatitis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg primenjenog jednom dnevno procenjene su u tri randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična ispitivanja faze 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP), sprovedena kod ukupno 2782 pacijenta (uzrasta 12 godina i starijih). Upadacitinib je procenjen kod 542 (344 u primarnoj analizi) adolescentnih i 2240 odraslih pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji nije odgovarajuće kontrolisan topikalnim lekovima. Na početku ispitivanja pacijenti su morali da imaju sve od navedenog: rezultat ≥ 3 prema opštoj oceni ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) (vIGA-AD) u ukupnoj proceni AD (eritem,

otvrdnuće/papulacija i curenje/stvaranje kraste) na rastućoj skali težine bolesti od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) (kompozitni rezultat koji procenjuje proširenost i težinu eritema, edema/papulacije, ogrebotina i lihenifikacije na 4 različita područja tela), minimalna zahvaćenost telesne površine ≥ 10% i rezultat ≥ 4 za nedeljni prosek najgoreg pruritusa prema numeričkoj skali ocenjivanja (engl. Numerical Rating Scale, NRS).

Pacijenti su u sva tri ispitivanja primali upadacitinib jednom dnevno u dozi od 15 mg, 30 mg ili ekvivalentnu dozu placeba tokom 16 nedelja. U ispitivanju AD UP, pacijenti su takođe primali istovremeno topikalne kortikosteroide (TKS). Nakon završetka dvostruko slepog perioda, pacijenti koji su prvobitno bili randomizovani za primanje upadacitiniba nastavili su da primaju istu dozu do 260. nedelje. Pacijenti u grupi koja je primala placebo ponovo su randomizovani u odnosu 1:1 za primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg ili 30 mg do 260. nedelje.

Početne karakteristike

U ispitivanjima monoterapije (MEASURE UP 1 i 2), 50,0% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 3 (umeren), a 50,0% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrednost EASI rezultata iznosila je 29,3, a početni nedeljni prosečni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,3. U ispitivanju sa istovremenom primenom TKS (AD UP), 47,1% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 3 (umeren), a 52,9% pacijenata imalo je početni vIGA-AD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrednost EASI rezultata iznosila je 29,7, a početni nedeljni prosečni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,2.

Klinički odgovor

Ispitivanja monoterapije (MEASURE UP 1 I MEASURE UP 2) i ispitivanje sa istovremenom primenom TKS (AD UP)

Značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg, u poređenju sa onima koji su primali placebo, postigao je odgovor vIGA-AD 0 ili 1, EASI 75 ili poboljšanje NRS rezultata za najgori pruritus za ≥ 4 boda u 16. nedelji. Postignuta su i brza poboljšanja čišćenja kože i svraba (videti Tabelu 13).

Slika 1 prikazuje procenat pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednju vrednost procentualne promene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja do 16. nedelje za MEASURE UP 1 i 2.

Tabela 13. Rezultati efikasnosti upadacitiniba

Slika 1. Procenat pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednja vrednost procentualne promene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja za MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2

Stopa odgovora (%) i interval pouzdanosti 95 %

Procentualna promena od početka ispitivanja (%) i int. pouzdanosti 95%

Procenat pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75

Srednja vrednost procentualne promene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja

Nedelje Nedelje

Placebo Placebo

RINVOQ 15 mg jednom dnevno RINVOQ 15 mg jednom dnevno

RINVOQ 30 mg jednom dnevno RINVOQ 30 mg jednom dnevno

*: p□vrednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez višestruke kontrole

**: statistički značajno u odnosu na placebo sa p-vrednošću < 0,001

Terapijski efekti u podgrupama (telesna težina, starost, pol, rasa i prethodno sistemsko lečenje imunosupresivima) bili su u skladu sa rezultatima u celokupnoj ispitivanoj populaciji.

Rezultati u 16. nedelji održali su se do 52. nedelje kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg.

Kvalitet života/ishodi koje prijavljuju pacijenti

Tabela 14. Ishodi koje prijavljuju pacijenti, rezultati za upadacitinib u 16. nedelji

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba je procenjivana u tri multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3: u dva ponovljena ispitivanja indukcije, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) i UC-2 (U-ACCOMPLISH) i u ispitivanju održavanja UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Osim toga, bezbednost i efiksanost upadacitiniba procenjene su u dugoročnom nastavku ispitivanja, UC-4 (U-ACTIVATE).

Aktivnost bolesti se zasnivala na prilagođenom Mayo rezultatu (engl. adapted Mayo score, aMS, Mayo sistem bodovanja isključujući globalnu procenu lekara), koji je u rasponu od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).

Ispitivanja indukcije (UC-1 i UC-2)

U UC-1 i UC-2 ispitivanjima, 988 pacijenata (473 pacijenta u ispitivanju UC-1, odnosno 515 pacijenata u ispitivanju UC-2) je bilo randomizovano za primanje upadacitiniba u dozi od 45 mg jednom dnevno ili placeba tokom 8 nedelja sa udelom raspodele lečenja 2:1 i uključeno u analizu efikasnosti. Svi uključeni pacijenti su imali umeren do težak oblik aktivnog ulceroznog kolitisa koji je definisan kao aMS od 5 do 9 sa ES od 2 ili 3 i pokazali su neuspeh prethodnog lečenja uključujući neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili netoleranciju na prethodnu konvencionalnu i/ili biološku terapiju. Prethodni neuspeh lečenja najmanje jednim biološkim lekom (prethodni biološki neuspeh) je uočen kod 52% (246/473) pacijenata u

ispitivanju UC-1, odnosno 51% (262/515) pacijenata u ispitivanju UC-2. Prethodni neuspeh lečenja konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkim lekovima (bez prethodnog biološkog neuspeha) je uočen kod 48% (227/473) pacijenata u ispitivanju UC-1, odnosno 49% (253/515) pacijenata u ispitivanju UC-2.

Na početku UC-1 ispitivanja 39% pacijenata je primalo kortikosteroide, 1,1% pacijenata je primalo metotreksat i 68% pacijenata je primalo aminosalicilate. Na početku UC-2 ispitivanja 37% pacijenata je primalo kortikosteroide, 0,6% pacijenata je primalo metotreksat i 69% pacijenata je primalo aminosalicilate. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primena tiopurina. Aktivnost bolesti pacijenta je bila umerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) kod 61% pacijenata i teška (aMS > 7) kod 39% pacijenata u ispitivanju UC-1, odnosno umerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) kod 60% pacijenata i teška (aMS > 7) kod 40% pacijenata u ispitivanju UC-2.

Primarni parametar praćenja je bila klinička remisija po aMS u 8. nedelji. Tabela 15 prikazuje primarne i ključne sekundarne parametre praćenja uključujući klinički odgovor, zaceljenje sluzokože, histološko-endoskopska zaceljenje sluzokože i duboko zaceljenje sluzokože.

Tabela 15. Udeo pacijenata koji su postigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja u 8. nedelji u ispitivanjima indukcije UC-1 i UC-2

Aktivnost i simptomi bolesti

Delimično prilagođen rezultat Mayo (engl. partial adapted Mayo score, paMS) se sastoji od SFS i RBS. Simptomatski odgovor po paMS definiše se kao smanjenje od ≥ 1 boda i ≥ 30% od početne vrednosti i smanjenje RBS ≥ 1 ili apsolutnog RBS ≤ 1. Statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom po paMS je uočeno već u 2. nedelji (u UC-1: 60,1% vs 27,3% i u UC-2: 63,3% u odnosu na 25,9%).

Produžena indukcija

Ukupno 125 pacijenata u UC-1 i UC-2 koji nisu postigli klinički odgovor nakon 8 nedelja lečenja upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno uključeno je u 8-nedeljni otvoreni produženi period indukcije. Nakon dodatnih 8 nedelja (ukupno 16 nedelja) lečenja upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno, 48,3% pacijenata postiglo je klinički odgovor po aMS. Među pacijentima koji su odgovorili na 16-nedeljno lečenje upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno, 35,7% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno i 66,7% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno zadržalo je klinički odgovor po aMS, a 19,0% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno i 33,3% pacijenata koji su bili na terapiji održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno postiglo je kliničku remisiju po aMS u 52. nedelji.

Ispitivanje održavanja (UC-3)

Analiza efikasnosti za UC-3 procenjivana je kod 451 pacijenta koji su postigli klinički odgovor po aMS uz 8-nedeljno indukciono lečenje upadacitinibom od 45 mg jednom dnevno. Pacijenti su randomizovani za primanje upadacitiniba od 15 mg, 30 mg ili placeba jednom dnevno do 52 nedelje.

Primarni parametar praćenja je bio klinička remisija po aMS u 52. nedelji. Tabela 16 prikazuje ključne sekundarne parametre praćenja uključujući održavanje kliničke remisije, kliničku remisiju bez kortikosteroida, regeneraciju sluzokože, histološko-endoskopsko zaceljenje sluzokože i duboko zaceljenje sluzokože.

Tabela 16. Udeo pacijenata koji su postigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja u 52. nedelji u ispitivanju održavanja UC-3

Simptomi bolesti

Simptomatska remisija po paMS, definisana kao SFS ≤ 1 i RBS = 0, postignuta je tokom vremena do

52. nedelje kod više pacijenata lečenih kako upadacitinibom u dozi od 15 mg jednom dnevno tako i upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom (Slika 2).

64,5

57,4

17,5

Slika 2. Udeo pacijenata sa simptomatskom remisijom po delimično prilagođenom Mayo rezultatu tokom vremena u ispitivanju održavanja UC-3

Placebo (N=149)

UPA 15 mg jednom dnevno (N=148)

UPA 30 mg jednom dnevno (N=154)

Endoskopska procena

Endoskopska remisija (normalizacija endoskopskog izgleda sluzokože) definisana je kao ES od 0. U

8. nedelji, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom je postigao endoskopsku remisiju (UC-1: 13,7% u odnosu na 1,3%, UC-2: 18,2% u odnosu na 1,7%). U UC-3, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jednom

dnevno u poređenju sa placebom je postigao endoskopsku remisiju u 52. nedelji (24,2% i 25,9% u odnosu na 5,6%). Održavanje zaceljenja sluzokože u 52. nedelji (ES ≤ 1 bez lomljivosti) uočeno je u značajno većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom (61,6% i 69,5% u odnosu na 19,2%) među pacijentima koji su postigli zaceljenje sluzokože na kraju indukcije.

Kvalitet života

Pacijenti lečeni upadacitinibom pokazali su znatno veće i klinički značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem koji je izmeren ukupnim rezultatom upitnika za procenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornom bolešću creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) u poređenju sa placebom. Uočena su poboljšanja u rezultatima u sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući zamor), socijalno funkcionisanje, emocionalno funkcionisanje i simptomi digestivnog sistema (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja creva). Promene ukupnog rezultata IBDQ u 8. nedelji u odnosu na početnu vrednost sa upadacitinibom u dozi od 45 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom su bile 55,3 i 21,7 u UC-1 odnosno 52,2 i 21,1 u UC-2. Promene ukupnog rezultata IBDQ u 52. nedelji u odnosu na početnu vrednost su bile 49,2 kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg, 58,9 kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 30 mg i 17,9 kod pacijenata lečenih placebom.

Dugoročni nastavak ispitivanja (UC-4)

Pacijenti koji su postigli kliničku remisiju u UC-3 po aMS nakon 1 godine bili su pogodni da nastave sa istom dozom u nastavku ispitivanja (UC-4). Na početku ispitivanja UC-4 bilo je 96 i 146 pacijenata u kliničkoj remisiji i 49 i 82 pacijenta u endoskopskoj remisiji sa upadacitinibom u dozi od 15 mg, odnosno 30 mg. Ova populacija se delimično, ali ne u potpunosti, preklapa sa populacijom prikazanom u prethodno navedenoj tabeli, koja prikazuje udeo pacijenata koji su postigli parametre praćenja u 52. nedelji u ispitivanju održavanja UC-3. Među pacijentima koji su postigli remisiju u UC-3 po aMS nakon 1 godine i imali dostupne podatke od 96 nedelja, 55/70 (78,6%) i 75/89 (84,3%) zadržalo je kliničku remisiju, a 22/34 (64,7%) i 40/54 (74,1%) zadržalo je endoskopsku remisiju nakon 96 nedelja dodatnog lečenja upadacitinibom u dozi od 15 mg, odnosno 30 mg.

Kod pacijenata koji su ušli u nastavak ispitivanja nakon završetka UC-3 (1 godina) i imali dostupne podatke od 96 nedelja, poboljšanja ukupnih rezultata IBDQ i rezultata u domenu IBDQ održana su do 96. nedelje UC-4.

Bezbednosni profil upadacitiniba tokom dugotrajnog lečenja bio je u skladu sa profilom u placebom kontrolisanom periodu.

Crohn-ova bolest

Efikasnost i bezbednost upadacitiniba procenjene su u tri multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3: dva ispitivanja indukcije, CD-1 (U-EXCEED) i CD-2 (U-EXCEL), a nakon njih je sledilo 52-nedeljno ispitivanje terapije održavanja i dugotrajni produžetak ispitivanja CD-3 (U-ENDURE). Koprimarni parametri praćenja bile su klinička remisija i endoskopski odgovor u 12. nedelji u ispitivanjima CD-1 i CD-2 i u 52. nedelji u ispitivanju CD-3.

Uključeni pacijenti su bili životnog doba od 18 do 75 godina, sa umereno do teško aktivnom Crohn-ovom bolešću (CD), definisanom kao prosečna dnevna učestalost veoma mekih ili tečnih stolica (engl. stool frequency, SF) ≥ 4 i/ili prosečan dnevni rezultat ocene bolova u abdomenu (engl. abdominal pain score, APS) ≥ 2 i centralno procenjen jednostavan endoskopski indeks (engl. Simple Endoscopic Score, SES) za Crohn-ovu bolest SES-CD ≥ 6 ili ≥ 4 ako bolest zahvata samo ileus, isključujući komponentu prisustva suženja. Pacijenti sa simptomatskim crevnim strikturama bili su isključeni iz ispitivanja Crohn-ove bolesti.

Ispitivanja indukcije (CD-1 i CD-2)

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, 1021 pacijent (495 odnosno 526 pacijenata) je randomizovan u odnosu 2 : 1 u grupe koje su tokom 12 nedelja primale upadacitinib u dozi od 45 mg jednom dnevno ili placebo.

U ispitivanju CD-1 svi pacijenti su imali neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili lečenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspeh). Od tih pacijenata 61% (301/495) je imalo neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili dve ili više bioloških terapija.

U ispitivanju CD-2, 45% (239/526) pacijenata je imalo neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili lečenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspeh), a 55% (287/526) pacijenata je imalo neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili lečenje konvencionalnim terapijama, ali ne i biološkim terapijama (bez prethodnog biološkog neuspeha).

Na početku ispitivanja CD-1 i CD-2, 34% odnosno 36% pacijenata primalo je kortikosteroide, 7% odnosno 3% imunomodulatore, a 15% odnosno 25% pacijenata je primalo aminosalicilate.

U oba ispitivanja, pacijenti koji su na početku primali kortikosteroide počeli su od 4. nedelje sa režimom postepenog smanjenja kortikosteroida.

Oba ispitivanja uključivala su 12-nedeljno razdoblje produženog lečenja upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno za one pacijente koji su primali upadacitinib u dozi od 45 mg jednom dnevno, ali u

12. nedelji nisu postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS (smanjenje prosečne dnevne učestalosti veoma mekih ili tečnih stolica za ≥ 30% i/ili smanjenje prosečnog dnevnog rezultata APS za ≥ 30%, s tim da nijedna vrednost nije veća od one na početku ispitivanja).

Klinička aktivnost bolesti i simptomi

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. nedelji kliničku remisiju kao koprimarni parametar praćenja u poređenju sa placebom (Tabela 17). Početak efikasnosti nastupio je brzo i postignut je već u 2. nedelji (Tabela 17).

U oba ispitivanja kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg zabeleženo je značajno veće poboljšanje u parametru zamora izmerenim upitnikom FACIT-F u 12. nedelji u odnosu na početak ispitivanja, u poređenju sa onima koji su primali placebo.

Endoskopska procena

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. nedelji endoskopski odgovor kao koprimarni parametar praćenja u poređenju sa placebom (Tabela 17). U ispitivanjima CD-1 i CD-2, veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (14% odnosno 19%) postigao je indeks SES-CD 0 – 2 u poređenju sa placebom (0% odnosno 5%).

Tabela 17. Udeo pacijenata koji su postigli primarne i dodatne parametre praćenja efikasnosti u ispitivanjima indukcije CD-1 i CD-2

Ispitivanje terapije održavanja (CD-3)

Analiza efikasnosti u ispitivanju CD-3 sprovedena je kod 502 pacijenta koji su u 12-nedeljnom indukcionom lečenju upadacitinibom u dozi od 45 mg jednom dnevno postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS. Pacijenti su bili ponovo randomizovani u grupe koje su tokom 52 nedelje primale ili terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg jednom dnevno ili placebo.

Klinička aktivnost bolesti i simptomi

Značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao je u 52. nedelji kliničku remisiju kao koprimarni parametar praćenja u odnosu na placebo (Slika 3, Tabela 18).

Slika 3. Udeo pacijenata koji su postigli kliničku remisiju u ispitivanju terapije održavanja CD-3

Placebo (N = 165)

UPA 15 mg jednom dnevno (N = 169)

UPA 30 mg jednom dnevno (N = 168)

Kod pacijenata koji su primali upadacitinib 30 mg, u 52. nedelji je u poređenju sa placebom zabeleženo značajno veće poboljšanje u proceni umora mereno sa FACIT-F u odnosu na početak ispitivanja.

Tabela 18. Udeo pacijenata koji su u ispitivanju terapije održavanja CD-3 postigli primarne i dodatne parametre praćenja efikasnosti u 52. nedelji

Pacijenti kod kojih u ispitivanjima CD-1 i CD-2 prema rezultatu SF/APS nije postignut klinički odgovor na indukciono lečenje upadacitinibom u 12. nedelji (122 pacijenta), primali su upadacitinib u dozi od 30 mg jednom dnevno dodatnih 12 nedelja. Od tih pacijenata 53% je postiglo klinički odgovor u 24. nedelji. Od pacijenata kod kojih je u razdoblju produženog lečenja postignut odgovor i koji su nastavili da primaju terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg, 25% pacijenata postiglo je kliničku remisiju, a 22% endoskopski odgovor u 52. nedelji.

Endoskopska procena

U ispitivanju CD-3, značajno veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao je endoskopski odgovor kao koprimarni parametar praćenja u 52. nedelji u poređenju sa placebom (Tabela 18). Osim endoskopskih parametara praćenja prikazanih u Tabeli 18, veći udeo pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (11% odnosno 21%) postigao je SES-CD 0 ‒ 2 u poređenju sa placebom (3%) u 52. nedelji. Od pacijenata koji su na početku ispitivanja uzimali steroide, endoskopska remisija bez primene kortikosteroida postignuta je u 52. nedelji u većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (17% odnosno 25%) u poređenju sa placebom (3%).

Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija

Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija uočeno je u većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg (25%) i u značajno većem udelu pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 30 mg (36%) u poređenju sa placebom (15%) u 52. nedelji.

Terapija za brzo ublažavanje simptoma (engl. rescue)

U ispitivanju CD-3, pacijenti kod kojih odgovor nije bio zadovoljavajuć ili se izgubio tokom terapije održavanja bili su pogodni za primenu upadacitiniba u dozi od 30 mg kao terapije za brzo ublažavanje simptoma. Od pacijenata randomizovanih u grupu lečenu upadacitinibom u dozi od 15 mg koji su primali dozu upadacitiniba od 30 mg kao terapiju za ublažavanje simptoma najmanje 12 nedelja, 84% (76/90) pacijenata postiglo je klinički odgovor prema rezultatu SF/APS, a 48% (43/90) kliničku remisiju 12 nedelja nakon započete terapije za hitno ublažavanje simptoma.

Ishodi za kvalitet života povezan sa zdravljem

Pacijenti lečeni upadacitinibom pokazali su u poređenju sa placebom veće poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQOL), merenog ukupnim rezultatom upitnika za procenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornom bolešću creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Poboljšanja su zabeležena u rezultatima sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući umor) i crevni simptomi (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja creva), kao i društveno i emocionalno funkcionisanje. Promene ukupnog rezultata IBDQ u 12. nedelji u odnosu na početak ispitivanja iznosile su za upadacitinib u dozi od 45 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom 46,0 odnosno 21,6 u ispitivanju CD-1 i 46,3 odnosno 24,4 u ispitivanju CD-2. Promene ukupnog rezultata IBDQ u 52. nedelji u odnosu na početnu vrednost iznosile su 59,3 i 64,5 kod pacijenata lečenih upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg jednom dnevno i 46,4 kod pacijenata koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 542 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina sa umerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa randomizovano je u tri globalna ispitivanja faze 3, od kojih je 344 procenjeno u primarnoj analizi. Adolescenti u primarnoj analizi randomizovani su da primaju upadacitinib u dozi od 15 mg (N = 114) ili 30 mg (N = 114) ili odgovarajući placebo (N = 116) u monoterapiji ili u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima. Efikasnost je bila konzistentna između adolescenata i odraslih. Bezbednosni profil kod adolescenata je generalno bio sličan onome kod odraslih, sa dozno-zavisnim povećanjima učestalosti nekih neželjenih događaja, uključujući neutropeniju i herpes zoster. Za obe doze učestalost neutropenije je bila blago povećana kod adolescenata u poređenju sa odraslima. Za obe doze učestalost herpes zostera je bila viša kod odraslih u poređenju sa učestalošću kod adolescenata.

Tabela 19. Rezultati efikasnosti upadacitiniba kod adolescenata u 16. nedelji

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka RINVOQ u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikacijama hroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, psorijazni artritis, spondiloartritis i juvenilni idiopatski artritis), atopijski dermatitis, ulcerozni kolitis i Crohn-ova bolest (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Izloženost upadacitinibu u plazmi proporcionalna je dozi unutar terapijskog raspona doza . Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže se postižu u toku 4 dana uz minimalnu akumulaciju leka nakon višestrukih primena doza jednom dnevno.

Resorpcija

Nakon oralne primene formulacije sa produženim oslobađanjem upadacitiniba, upadacitinib se resorbuje sa medijanom T^max od 2 do 4 sata. Istovremena primena upadacitiniba uz obrok sa velikim sadržajem masti nije imala klinički značajan efekat na izloženosti upadacitinibu (povećanje vrednosti PIK za 29% i C^max za 39% do 60%). U kliničkim studijama, upadacitinib je primenjivan bez obzira na obroke (videti odeljak 4.2). In vitro, upadacitinib je supstrat efluksnih prenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Distribucija

Približno 52% upadacitiniba se vezuje za proteine plazme. Upadacitinib se u sličnoj meri vezuje za plazma i krvne ćelijske komponente, što pokazuje odnos koncentracijeleka u krvi i plazme od 1,0.

Biotransformacija

Metabolizam upadacitiniba se vrši posredstvom CYP3A4 sa potencijalnim manjim doprinosom od strane CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba se pripisuje matičnom molekulu. U ispitivanju radioaktivno obeleženih molekula kod ljudi, 79% ukupne radioaktivnosti u plazmi dolazilo je od nepromenjenog upadacitiniba, dok je 13% ukupne radioaktivnosti u plazmi dolazilo od glavnog metabolita (proizvod monooksidacije praćene glukuronidacijom). Aktivni metaboliti upadacitiniba nisu identifikovani.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne doze [¹⁴C]-upadacitiniba u obliku rastvora sa trenutnim oslobađanjem, upadacitinib se eliminisao pretežno kao nepromenjen matični molekul u urinu (24%) i fecesu (38%). Približno 34% upadacitiniba je eliminisano u vidu metabolita. Srednje vreme terminalnog poluvremena eliminacije se kretalo od 9 do 14 sati.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Vrednost PIK upadacitiniba je bila 18% veća kod ispitanika sa blagim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 60 do 89 mL/min/1,73 m²), 33% veći kod ispitanika sa umerenim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 30 do 59 mL/min/1,73 m²) i 44% veći kod ispitanika sa teškim (procenjena stopa glomerularne filtracije od 15 do 29 mL/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. C^max upadacitiniba je bila slična kod ispitanika sa očuvanom i oštećenom funkcijom bubrega. Blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički relevantan uticaj na izloženost upadacitinibu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Blago (Child Pugh stadijum A) i umereno (Child Pugh stadijum B) oštećenje funkcije jetre nema klinički značajan uticaj na izloženost upadacitinibu. Vrednost PIK upadacitiniba je bila 28% veća kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 24% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. C^max upadacitiniba je ostao nepromenjen kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 43% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. Upadacitinib nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim (Child Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika upadacitiniba još uvek nije procenjena kod pedijatrijskih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Crohn-ovom bolešću (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika upadacitiniba i koncentracije u stanju ravnoteže slične su za odrasle i adolescente uzrasta od 12 do 17 godina sa atopijskim dermatitisom. Doziranje kod adolescentnih pacijenata telesne mase od 30 kg do < 40 kg određeno je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije. Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod adolescenata telesne mase < 40 kg.

Farmakokinetika upadacitiniba kod pedijatrijskih pacijenata (< 12 godina) sa atopijskim dermatitisom nije ustanovljena.

Intrinzični faktori

Uzrast, pol, telesna masa, rasa i etnička pripadnost nisu imale klinički značajan efekat na izloženost upadacitinibu. Farmakokinetika upadacitiniba je konzistentna između pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, gigantocelularnim arteritisom, atopijskim dermatitisom, ulceroznim kolitisom i Crohn-ovom bolešću.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Hipromeloza

Manitol Vinska kiselina

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Polivinilalkohol Makrogol

Talk

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) (samo za jačinu od 15 mg) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) (samo za jačinu od 45 mg)

Nije primenjivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

RINVOQ, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

RINVOQ, 30 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

RINVOQ, 45 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Unutrašnje pakovanje je polivinilhlorid/polietilen/polihlorotrifluoroetilen - aluminijum blister, kalendarski obeležen koji sadrži 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.