Pradaxa® 150mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Pradaxa 150mg
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više faktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ 2); dijabetes melitus; hipertenzija.
Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih.
Doziranje
Lek Pradaxa kapsule se mogu primeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu progutati cele kapsule.
Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu telesne mase i starosne dobi deteta.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba ( DVT/PE)
Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikacijama DVT i PE prikazane su u tabeli 1.
Tabela 1: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE
| Preporučena doza | |
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih osoba sa NVAF s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF) | 300 mg dabigatraneteksilata uzetog u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno |
| Lečenje DVT i PE te prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE) | 300 mg dabigatraneteksilata uzetog u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana |
| Preporučeno sniženje doze | |
| Pacijetni starosti ≥ 80 godina | dnevna doza dabigatraneteksilata od 220 mg uzetog u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno |
| Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil | |
| Razmotriti sniženje doze | |
| Pacijenti između 75-80 godina | dnevnu dozu dabigatraneteksilata od 300 mg ili220 mg treba odabrati na osnovu individualne procene rizika od tromboembolije i krvarenja |
| Pacijenti s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) | |
| Pacijenti s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom | |
| Drugi pacijenti pod povećanim rizikom od krvarenja |
Kod DVT/PE, preporučena primena dabigatraneteksilata 220 mg uzetog u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.
U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom lekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih s atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.
Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
-
Funkciju bubrega treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
- Funkciju bubrega treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova).
Dodatni uslovi za pacijente sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom i pacijente starije od 75 godina:
- Tokom terapije dabigatraneteksilatom bubrežnu funkciju treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi bubrežna funkcija mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova).
Metoda koja se koristi za procenu bubrežne funkcije (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault.
Trajanje primene
Trajanje primene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 2.
Tabela 2: Trajanje upotrebe u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE
| Indikacija | Trajanje primene |
| Prevencija MU i SE kod AF | Terapija treba da bude dugotrajna. |
| DVT/PE | Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama nakon pažljive procene koristi lečenja u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).Kratko trajanje terapije (najmanje 3 meseca) treba odrediti na osnovu prolaznih faktora rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje treba odrediti prema trajnim faktorima rizika ili da li se radi o idiopatskoj DVT ili PE. |
Propuštena doza
Propuštena doza se i dalje može uzeti do 6 časova pre vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova, propuštenu dozu treba sasvim preskočiti.
Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da se nadoknadi propuštena.
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta sa lekarom. Pacijentima treba reći da se jave nadležnom lekaru ako se pojave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Promena terapije
Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 časova po uzimanju poslednje doze pre prelaza sa leka dabigatraneteksilat na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).
Prelaz sa parenteralnog antikoagulansa na dabigatraneteksilat:
Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu druge terapije, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH) (videti odeljak 4.5).
Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste Vitamina K (VKA):
Podesiti vreme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledeći način:
-
CrCL ≥ 50 mL/min, početi VKA 3 dana pre obustave dabigatraneteksilata
-
CrCL ≥ 30-<50 mL/min, početi VKA 2 dana pre obustave dabigatraneteksilata
S obzirom da dabigatraneteksilat može povisiti INR vrednosti, INR će bolje odražavati dejstvo VKA najmanje 2 dana nakon prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.
Prelaz sa VKA na dabigatraneteksilat:
Primena VKA se prekida. Dabigatraneteksilat se može dati čim vrednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.
Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji.
Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)
Kateterska ablacija može se sprovesti kod pacijenata koji se leče dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan.
Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati (videti odeljak 5.1).
Perkutana koronarna intervencija (PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)
Pacijenti s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu da primaju lek Pradaxa u kombinaciji s antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe
Za prilagođavanje doze u ovoj populaciji videti napred navedenu tabelu 1.
Pacijenti sa rizikom od krvarenja
Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba pažljivo klinički pratiti (radi uočavanja znakova krvarenja ili anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući lekar po proceni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti tabelu 1 gore). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usled prekomernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja, preporučuje se da se snižena dnevna doza od 220 mg uzima u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički značajnog krvarenja, terapiju treba prekinuti.
Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom treba razmotriti sniženje doze zbog povećanog rizika od obilnog gastrointestinalnog krvarenja (videti tabelu 1 gore i odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50- ≤ 80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je isto 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan.
Međutim, kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na 220 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.
Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom
Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se dabigatraneteksilat uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).
Preporučuje se sniženje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 4.5). U ovom slučaju, dabigatraneteksilat i verapamil treba da se uzimaju istovremeno.
Telesna masa
Nije neophodno nikakvo podešavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa < 50 kg (videti odeljak 4.4).
Pol
Nije neophodno nikakvo podešavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.
Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.
Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i životnoj dobi pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 3. U skladu sa napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema telesnoj masi i starosnoj dobi.
Za kombinacije telesne mase i starosne dobi koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 3: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovoj starosnoj dobi u godinama
| Kombinacija telesna masa/starosna dob | Jednokratna doza u mg | Ukupna dnevna doza u mg | |
| Telesna masa u kg | Starosna dob u godinama | ||
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75 | 150 |
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185 | 370 |
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:
300 mg: dve kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili
jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg
220 mg: dve kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg
150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili dve kapsule od 75 mg
Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije
Pre započinjanja terapije potrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primenom Schwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procenu kreatinina).
Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 potrebno je da primaju dozu prema tabeli 3.
Tokom terapije potrebno je proceniti bubrežnu funkciju u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istovremene primene određenih lekova, itd.).
Trajanje primene
Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Propuštena doza dabigatraneteksilata može se još uvek uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.
Nikada se ne sme uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente ili njihove negovatelje je potrebno savetovati da se obrate ordinirajućem lekaru ako pacijent razvije gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Prelazak na drugi lek
Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se da se čeka 12 sati nakon poslednje doze, pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).
Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (videti odeljak 4.5).
Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):
Pacijenti bi trebalo da započnu terapiju sa VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilat. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.
Prelazak sa terapije VKA na dabigatraneteksilat:
Primena VKA treba da se obustavi. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0.
Način primene
Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu.
Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba da se progutaju kao cele sa dovoljnom količinom vode, kako bi se omogućilo da lakše dospeju do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6)
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslih.
-
Vrednost eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata
-
Aktivno, klinički značajno krvarenje.
-
Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije krvarenje. Ovo može da uključi ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na
mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, poznato prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.
-
Istovremena terapija drugim antikoagulansima npr. nefrakcionisani heparin (NFH), heparini niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), izuzev u specifičnim okolnostima. To su prevođenja sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).
-
Oštećenje ili oboljenje jetre za koje se smatra da ima uticaj na preživljavanje pacijenta.
-
Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5)
-
Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).
Rizik od krvarenja
Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu inhibicijom agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjeno smanjenje hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska zahteva nalaženje mesta krvarenja.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9).
U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa višim stopama obilnog gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik se beleži kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.
Faktori rizika
U Tabeli 4 sažeti su faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije.
Tabela 4: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od hemoragije.
| Faktori rizika | |
| Farmakodinamski i farmakokinetičkifaktori | Starost ≥ 75 godina |
| Faktori koji povećavaju koncentracije dabigatrana u plazmi | Značajni: |
-
Umereno oštećenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenata (30-50 mL/min CrCL)
| Manje važni:Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih pacijenata | |
| Farmakodinamske interakcije (videti odeljak 4.5) | |
| Bolesti / procedure sa posebnim rizicima od hemoragije |
-
Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videti odeljak 4.5)
-
ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel
-
NSAIL
-
SSRI ili SNRI
-
Ostali agensi koji mogu mogu narušiti hemostazu
-
Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije
-
Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit
-
Skorija biopsija ili velika trauma
-
Bakterijski endokarditis
-
Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks
Podaci za odrasle pacijente težine < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).
Nije ispitana istovremena primena dabigatraneteksilata i P gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).
Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.
Procena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakološkog lečenja (poput NSAIL, inhibitoria agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnog krvarenja iziskuju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 4 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).
Prekid primene dabigatraneteksilata
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).
Ukoliko nastane teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja i razmotriti primenu specifičnog antagoniste, (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Primena inhibitora protonske pumpe
Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Mada terapija ovim lekom u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog efekta, merenje efekta koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.
Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time,dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali i njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).
Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno-pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.
Tabela 5 prikazuje granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).
Tabela 5: Granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.
| Test (vrednost na kraju intervala doziranja) | Indikacija |
| (prevencija MU i SE kod AF i DVT/PE) | |
| dTT [nanogram/mL] | > 200 |
| ECT [x-puta povećane vrednosti iznad normalnevrednosti] | > 3 |
| aPTT [x- puta povećane vrednosti iznadnormalne vrednosti] | > 2 |
| INR | Ne treba raditi |
Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrednosti (GGN) prema lokalnim referentnim vrednostima.
Hirurške i druge intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatraneteksilata.
U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatom. Terapija dabigatraneteksilatom (150 mg dva puta na dan) ne mora da se prekida kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje koagulacije. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje poremećena.
Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure
Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Obustava terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvat/intervencije
Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja može bit povećan. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ukoliko postoji mogućnost, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 časa pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.
U Tabeli 6 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.
Tabela 6: Pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.
| Bubrežna funkcija (CrCL umL/min) | Procenjeno poluvreme eliminacije(sati) | Primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti pre elektivnehirurške procedure | |
| Veliki rizik od krvarenja ili velike hirurške procedure | Standardni rizik | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana pre | 24 sata pre |
| ≥ 50 - < 80 | ~ 15 | 2-3 dana pre | 1-2 dana pre |
| ≥ 30 - < 50 | ~ 18 | 4 dana pre | 2-3 dana pre (> 48 sati) |
Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli 7.
Tabela 7: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente
| Bubrežna funkcija(eGFR u mL/min/1,73 m2) | Prekinuti primenu dabigatrana pre elektivnog hirurškogzahvata |
| >80 | 24 sata pre |
| 50 – 80 | 2 dana pre |
| <50 | Ti pacijenti nisu bili ispitani (videti odeljak 4.3). |
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju očuvanu hemostatsku funkciju.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Dabigatraneteksilat treba ponovo uvoditi posle invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.
Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, pre svega pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti takođe tabelu 4) treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Pacijenti sa velikim rizikom od mortaliteta prilikom hirurških intervencija i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprez prilikom terapije.
Oboljenje funkcije jetre
Pacijenti sa povišenim koncentracijama enzima jetre >2 gornje granice normalne vrednosti (GGN) bili su isključeni iz ključnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga upotreba dabigatraneteksilata ovoj populaciji ne preporučuje. Insuficijencija jetre ili oboljenja jetre koja mogu imati uticaj na preživljavanje su kontraindikacije za primenu. (videti odeljak 4.3).
Interakcije s induktorima P-glikoproteina
Očekuje se da istovremena primena sa induktorima P-glikoproteina dovodi do pada koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Upotreba direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa - lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Infarkt miokarda (IM)
U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, videti odeljak 5.1) ukupna stopa infarkta miokarda (IM) iznosila je 0,82 %/godina za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81%/godina za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 %/godina za varfarin, gde se beleži povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM beležio se u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40 %, i pacijenti sa umerenim poremećajem funkcije bubrega. Štaviše, veći rizik od IM beleži se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK i klopidogrel ili samo klopidogrel.
U tri aktivno kontrolisana DVT/PE ispitivanja faze III, prijavljena je viša stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za pacijente koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).
U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.
Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska VTE)
Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE još uvek nisu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti za pedijatrijske pacijente sa rakom u aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog creva gd je je možda promenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralno.
Interakcije transportnih mehanizama
Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proteina P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima.
Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna sniženja doza (videti odeljke 4.2, 4,3, 4.4 i 5.1).
Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
| P-gp inhibitori | |
| Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) | |
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞, i Cmax vrednosti dabigatrana 2,38 putaodnosno 2,35 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg, i 2,53 puta odnosno |
| 2,49 puta nakon više doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno. | |
| Dronedaron | Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne PIK0-∞,i Cmax vrednosti dabigatrana su se povećavale 2,4 puta, odnosno 2,3 puta nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. |
| Itrakonazol, ciklosporin | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se očekivati sličan efekat kao i sketokonazolom. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Za istovremenu primenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženostdabigatranu i može povećati rizik od krvarenja. |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima sličan inhibitorni efekat na P-glikoprotein kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nijebio klinički ispitivan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim supstratom P-glikoproteina (everolimus) ukazuju da je inhibicija P- glikoproteina sa takrolimusom slabija od one uočene sa jakim P-gpinhibitorima. |
| Potreban oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) | |
| Verapamil | Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povišeni, ali veličina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim otpuštanjem supstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primenom verapamil formulacije sa usporenim otpuštanjem supstance (povećanje Cmax od oko 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom više doza verapamila (povećanje Cmax od otprilike 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta).Nije primećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata posle dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 puta i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. |
| Amjodaron | Kada se dabigatraneteksilat primenjuje zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu menjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima može da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4). |
| Hinidin | Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIKτ,ss i Cmax su bili povećani u proseku za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primene sahinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4). |
| Klaritromicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta. |
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjivala istovremeno s inicijalnom dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećavali su se za 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon ponovljenih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećano izlaganje dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za PIK.Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećavala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada se udarna doza od 180 mg tikagrelora primenjivala 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta i 1,23 puta u poređenju s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja s udarnom dozom se preporučuje za početak primene tikagrelora.Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) s 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata. |
| Posakonazol | Posakonazol takođe donekle inhibira P-glikoprotein, ali nije bio klinički ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
| Induktori P-gp | |
| Istovremenu primenu je potrebno izbegavati. | |
| npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin | Istovremena primena može da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbegavatiPrethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu vršnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana. |
| Inhibitori proteaze kao što je ritonavir | |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| npr. ritonavir i njegovekombinacije s drugim | Deluju na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu biliproučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa |
| inhibitorima proteaze | dabigatraneteksilatom. |
| Supstrati za P-glikoprotein | |
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primeni dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nije bilo promena u izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promena u izloženosti dabigatranu. |
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).
Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) zabeleženo je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4).
NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).
Tabela 9: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita
| NSAIL-i | Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu analgeziju, nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Sa hroničnomupotrebom u RE-LY kliničkom ispitivanju, NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin. |
| Klopidogrel | Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss i mere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss povećani su za oko 30-40 % (videti odeljak4.4). |
| ASK | Istovremeno davanje ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa 81 mg ASK, odnosno za24 % sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.4). |
| NMH | Istovremena upotreba NMH, kao što su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom dnevno40 mg enoksaparin s.c., 24 sata posle poslednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno niže nego po davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza od220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabeležen je po davanju dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom u poređenju sa rizikom posle davanja samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenošenja dejstva (carry-over effect) enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih testovaantikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu se značajnije menjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom. |
Druge interakcije
Tabela 10: Druge interakcije
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) | |
| SSRI-i, SNRI-i | SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u svim ispitivanim grupama ukliničkom ispitivanju RE-LY. |
| Supstance koje utiču na pH želuca | |
| Pantoprazol | Kada se lek Pradaxa primenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK-a dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) su primenjivani zajedno sa lekom Pradaxa u kliničkim ispitivanjima i nije primećen uticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti leka Pradaxa. |
| Ranitidin | Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatom nije imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije dabigatrana. |
Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija bila su sprovedena samo kod odraslih.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije sa lekom Pradaxa. Trudnoća
Podaci o upotrebi leka Pradaxa kod trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.
Lek Pradaxa ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Dojenje
Ne postoje klinički podaci o uticaju dabigatrana na odojčad tokom dojenja. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Pradaxa.
Plodnost
Nema dostupnih podataka za ljude.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na pacijente). Nisu primećena druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara izloženosti u plazmi na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).
Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64 000 pacijenata, od kojih je približno 35 000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom.
Ukupno, 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije DVT/PE imalo je neželjene reakcije.
Najčešće prijavljivani događaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 16,6 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugotrajno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Osim toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti), i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti).
S obzirom da se grupe pacijenata lečenih u tri indikacije ne mogu upoređivati, a događaji krvarenja su raspoređeni u nekoliko klasa sistema organa (engl. system organ class, SOC), sažeti opis obilnih i svih krvarenja je prikazan prema indikaciji, u tabelama 12-15 u nastavku teksta.
Iako retko prijavljivana u kliničkim ispitivanjima, mogu se javiti obilna ili teška krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, opasna po život ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 11 prikazuje neželjene reakcije identifikovane tokom ispitivanja i perioda nakon stavljanja leka u promet za indikacije prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, i u ispitivanjima lečenja DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su
raspoređene prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 11: Neželjene reakcije
| Učestalost | ||
| Klasa sistema organa/Preporučeni termin | Prevencija moždanog udara i SE kod pacijenatasa atrijalnom fibrilacijom | Lečenje DVT/PE i prevencija DVT/PE |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||
| Anemija | Često | Povremeno |
| Smanjenje koncentracije hemoglobina | Povremeno | Nepoznato |
| Trombocitopenija | Povremeno | Retko |
| Smanjenje vrednosti hematokrita | Retko | Nepoznato |
| Neutropenija | Nepoznato | Nepoznato |
| Agranulocitoza | Nepoznato | Nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistema | ||
| Preosetljivost na lek | Povremeno | Povremeno |
| Osip | Povremeno | Povremeno |
| Pruritus | Povremeno | Povremeno |
| Anafilaktička reakcija | Retko | Retko |
| Angioedem | Retko | Retko |
| Urtikarija | Retko | Retko |
| Bronhospazam | Nepoznato | Nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | ||
| Intrakranijalna hemoragija | Povremeno | Retko |
| Vaskularni poremećaji | ||
| Hematom | Povremeno | Povremeno |
| Hemoragija | Povremeno | Povremeno |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||
| Epistaksa | Često | Često |
| Hemoptizija | Povremeno | Povremeno |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||
| Gastrointestinalna hemoragija | Često | Često |
| Abdominalni bol | Često | Povremeno |
| Dijareja | Često | Povremeno |
| Dispepsija | Često | Često |
| Nauzeja | Često | Povremeno |
| Rektalna hemoragija | Povremeno | Često |
| Hemoroidalna hemoragija | Povremeno | Povremeno |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealniulkus | Povremeno | Povremeno |
| Gastroezofagitis | Povremeno | Povremeno |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Povremeno | Povremeno |
| Povraćanje | Povremeno | Povremeno |
| Disfagija | Povremeno | Retko |
| Hepatobilijarni poremećaji | ||
| Poremećena funkcija jetre/poremećeni testovi funkcije jetre | Povremeno | Povremeno |
| Povećane koncentracije alanin-aminotransferaze | Povremeno | Povremeno |
| Povećane vrednosti aspartat-aminotransferaze | Povremeno | Povremeno |
| Povećane vrednostienzima jetre | Retko | Povremeno |
| Hiperbilirubinemija | Retko | Nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Krvarenje na koži | Često | Često |
| Alopecija | Nepoznato | Nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | ||
| Hemartroza | Retko | Povremeno |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | ||
| Genitourološka hemoragija, uključujućihematuriju | Često | Često |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||
| Hemoragija na mestu primene injekcije | Retko | Retko |
| Hemoragija na mestu uvođenja katetera | Retko | Retko |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||
| Traumatska hemoragija | Retko | Povremeno |
| Hemoragija na mestu incizije | Retko | Retko |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (VKA).
Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja.
Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, nesvestica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.
U terapiji sa dabigatraneteksilatom zabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Tabela 12 pokazuje događaje krvarenja svrstane kao obilna, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.
Tabela 12: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.
| Dabigatraneteksilat110 mg dva puta na dan | Dabigatraneteksilat150 mg dva puta na dan | Varfarin | |
| Randomizovani ispitanici | 6015 | 6076 | 6022 |
| Obilno krvarenje | 347 (2,92 %) | 409 (3,40 %) | 426 (3,61 %) |
| Intrakranijalno krvarenje | 27 (0,23 %) | 39 (0,32 %) | 91 (0,77 %) |
| GI krvarenje | 134 (1,13 %) | 192 (1,60 %) | 128 (1,09 %) |
| Fatalno krvarenje | 26 (0,22 %) | 30 (0,25 %) | 42 (0,36 %) |
| Manje krvarenje | 1566 (13,16 %) | 1787 (14,85 %) | 1931 (16,37 %) |
| Bilo koje krvarenje | 1759 (14,78 %) | 1997 (16,60 %) | 2169 (18,39 %) |
Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno manji rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja u poređenju pacijentima koji su dobijali varfarin [p < 0,05]. Obe doze dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno manjom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od obilnih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od obilnih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.
Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod onih sa oštećenjem funkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata izložene povećanom riziku od obilnog krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu je zbog GI krvarenja, koje se obično vidi unutar prvih 3-6 meseci po uvođenju terapije dabigatraneteksilatom.
Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)
Tabela 13 prikazuje događaje povezane sa krvarenjem u integrisanim pivotalnim ispitivanjima, RE- COVER i RE-COVER II, koja ispituju lečenje DVT i PE.
U integrisanim ispitivanjima primarni parametri za procenu bezbednosti obilnog krvarenja, obilnog ili klinički značajnog krvarenja, kao i svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.
Tabela 13 : Događaji povezani sa krvarenjem u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II za procenu lečenja DVT i PE
| Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan | Varfarin | Hazard ratio u odnosu na varfarin (interval pouzdanosti95%) | |
| Pacijenti uključeni u analizubezbednosti | 2456 | 2462 | |
| Događaji obilnog krvarenja | 24 (1,0 %) | 40 (1,6 %) | 0,60 (0,36; 0,99) |
| Intrakranijalno krvarenje | 2 (0,1 %) | 4 (0,2 %) | 0,50 (0,09; 2,74) |
| Obilno GI krvarenje | 10 (0,4 %) | 12 (0,5 %) | 0,83 (0,36; 1,93) |
| Krvarenje opasno po život | 4 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 0,66 (0,19; 2,36) |
| Događaji obilnog krvarenja/klinički značajnog krvarenja | 109 (4,4 %) | 189 (7,7 %) | 0,56 (0,45; 0,71) |
| Svako krvarenje | 354 (14,4 %) | 503 (20,4 %) | 0,67 (0,59; 0,77) |
| Svako GI krvarenje | 70 (2,9 %) | 55 (2,2 %) | 1,27 (0,90; 1,82) |
Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina posle prekida parenteralne terapije (vremenski period isključivo oralnog lečenja). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme lečenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme lečenja varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.
Tabela 14 prikazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju DVT i PE. Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa nivou 5% kod pacijenata koji su dobijali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima koji su primali varfarin.
Tabela 14: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procenu prevencije DVT i PE.
| Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan | Varfarin | Hazard ratio (HR) u odnosu na varfarin (interval pouzdanosti95%) | |
| Lečeni pacijenti | 1430 | 1426 | |
| Događaji obilnog krvarenja | 13 (0,9 %) | 25 (1,8 %) | 0,54 (0,25; 1,16) |
| Intrakranijalno krvarenje | 2 (0,1 %) | 4 (0,3 %) | Ne može se izračunati* |
| Obilno GI krvarenje | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Ne može se izračunati* |
| Krvarenje opasno poživot | 1 (0,1 %) | 3 (0,2 %)) | Ne može se izračunati* |
| Događaj obilnog krvarenja /klinički značajnog krvarenja | 80 (5,6 %) | 145 (10,2 %) | 0,55 ( 0,41; 0,72) |
| Svako krvarenje | 278 (19,4 %) | 373 (26,2 %) | 0,71 (0,61; 0,83) |
| Svako GI krvarenje | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87; 2,20) |
*HR se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju
Tabela 15 prikazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa pacijentima koji su dobijali dabigatraneteksilat.
Tabela 15: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE.
| Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta nadan | Placebo | Hazard ratio (HR) u odnosu na placebo (intervalpouzdanosti 95%) | |
| Lečeni pacijenti | 684 | 659 | |
| Događaji obilnog krvarenja | 2 (0,3 %) | 0 | Ne može se izračunati* |
| Intrakranijalno krvarenje | 0 | 0 | Ne može se izračunati* |
| Obilno GI krvarenje | 2 (0,3%) | 0 | Ne može se izračunati* |
| Krvarenje opasno poživot | 0 | 0 | Ne može se izračunati* |
| Događaj obilnog krvarenja / klinički značajnog krvarenja | 36 (5,3 %) | 13 (2,0 %) | 2,69 (1,43; 5,07) |
| Svako krvarenje | 72 (10,5 %) | 40 (6,1 %) | 1,77 (1,20; 2,61) |
| Svako GI krvarenje | 5 (0,7%) | 2 (0,3%) | 2,38 (0,46; 12,27) |
*HR se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svim lečenjima
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija prijavljivane su veoma retko tokom primene dabigatraneteksilata nakon dobijanja dozvole za lek. Budući da su tokom postmarketinškog praćenja leka neželjene reakcije prijavljene iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Stopa prijavljivanja bila je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata je bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi i u dozama koje su bile prilagođene njihovoj starosnoj dobi i telesnoj masi.
Uopšte, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao kod odraslih.
Kod ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentne VTE pojavile su se neželjene reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 16 prikazuje neželjene reakcije u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena
(≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10 000), nepoznata (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 16: Neželjene reakcije
| Učestalost | |
| SOC / Preporučeni termin | Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kodpedijatrijskih pacijenata |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Anemija | često |
| Pad vrednosti hemoglobina | povremeno |
| Trombocitopenija | često |
| Sniženi hematokrit | povremeno |
| Neutropenija | povremeno |
| Agranulocitoza | nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Preosetljivost na lek | povremeno |
| Osip | često |
| Pruritus | povremeno |
| Anafilaktička reakcija | nepoznato |
| Angioedem | nepoznato |
| Urtikarija | često |
| Bronhospazam | nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Intrakranijalna hemoragija | povremeno |
| Vaskularni poremećaji | |
| Hematom | često |
| Hemoragija | nepoznato |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Epistaksa | često |
| Hemoptizija | povremeno |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Gastrointestinalna hemoragija | povremeno |
| Abdominalni bol | povremeno |
| Dijareja | često |
| Dispepsija | često |
| Nauzeja | često |
| Rektalna hemoragija | povremeno |
| Hemoroidalna hemoragija | nepoznato |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujućiezofagealni ulkus | nepoznato |
| Gastroezofagitis | povremeno |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | često |
| Povraćanje | često |
| Disfagija | povremeno |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Poremećena funkcija jetre /izmenjenitestovi funkcije jetre | nepoznato |
| Povećanje koncentracije alanin-aminotransferaze | povremeno |
| Povećanje nivoa aspartat-aminotransferaze | povremeno |
| Povećenje koncentracije enzima jetre | često |
| Hiperbilirubinemija | povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje iz kože | povremeno |
| Alopecija | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | nepoznato |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Urogenitalna hemoragija, uključujućihematuriju | povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Hemoragija na mestu primene injekcije | nepoznato |
| Hemoragija na mestu uvođenja katetera | nepoznato |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Traumatska hemoragija | povremeno |
| Hemoragija na mestu incizije | nepoznato |
Reakcije krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj obilnog krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događaj klinički relevantnog krvarenja koje nije obilno (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupi najstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta (rođenje do
< 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Obilno ili teško krvarenje, bez obzira na mesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Doze dabigatraneteksilata koje su veće od preporučenih doza izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponavljana dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.
Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza.
Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće potporne terapije, kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema uputstvu propisivača.
Za odrasle pacijente, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. (videti odeljak 4.4).
Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim dejstvima u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl. rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora koagulacije.
Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni lekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja, treba konsultovati hematologa.
Farmakološki podaci - Pradaxa 150mg
Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina
ATC šifra: B01AE07 Mehanizam dejstva
Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizovane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran je snažni, kompetitivni, reverzibilni direktni inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.
S obzirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava konverziju fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamska dejstva
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa na raznim životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (engl. diluted thrombin time, dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracije dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) je test koji je široko dostupan i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Medjutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog dejstva, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.
Generalno, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90. percentil vrednosti dabigatrana pred narednu dozu ili se test koagulacije, kao što je aPTT meri pred narednu dozu (za aPTT prag videti tabelu 5 u odeljku 4.4), smatra se povezanim sa povećanim rizikom od krvarenja.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)
Geometrijska srednja vrednost najviše koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, merena oko 2 sata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/mL, sa opsegom 117 – 275 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska srednja vrednost koncentracije dabigatrana pred narednu dozu, merena ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku 91,0 nanograma/mL, sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).
Kod pacijenata sa NVAF lečenih za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan:
-
90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/mL, mereno pred narednu dozu (10-16 sati nakon prethodne doze),
-
ECT pred narednu dozu (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, sto je odgovaralo primećenih 90. percentila produženja ECT od 103 sekunde,
-
aPTT vrednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pred narednu dozu (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je primećenom 90. percentilu.
Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba
Kod pacijenata koji se leče zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, geometrijska srednja vrednost koncentracije dabigatrana pred narednu dozu, merena unutar 10−16 sati nakon primene doze, pri kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je
59,7 nanograma/mL, sa rasponom od 38,6 – 94,5 nanograma/mL (raspon 25.-75. percentila). Za lečenje DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan,
-
90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi merene pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) bio je oko 146 nanograma/mL
-
ECT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrednošću odnosi se na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi,
-
90. percentil aPTT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta veće u poređenju sa početnom vrednošću.
Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se leče radi prevencije rekurentne DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan.
Klinička efikasnost i bezbednost
Etničko poreklo
Nisu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomizovana procena dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umereni do visoki rizik od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za smanjenje pojave mešovitog parametra praćenja, moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.
U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, srednje uzrasne dobi 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64 % muškaraca, 70% pripadnika bele rase i 16 % azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat sa vremenom u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).
Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i obilnog krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnog krvarenja sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (hazard ratio1,29; p = 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabeležene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuju.
Tabele 17-19 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:
Tabela 17: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije (primarni parametar praćenja) tokom ispitivanog perioda u RE-LY
Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan Dabigatraneteksilat150 mg dva puta na dan Varfarin Randomizovani ispitanici 6015 6076 6022 Moždani udar i/ilisistemska embolija Incidencije (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Hazard ratio u odnosu na varfarin (95 % CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) Superiornost po p- vrednosti p=0,2721 p=0,0001 % se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 18: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY
Dabigatraneteksilat110 mg dva puta na dan Dabigatraneteksilat150 mg dva puta na dan Varfarin Randomizovani ispitanici 6015 6076 6022 Moždani udar Incidencije (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Hazard ratio u odnosu navarfarin (95 % CI) 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81) p-vrednost 0,3553 0,0001 Sistemska embolija Incidencije (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Hazard ratio u odnosu navarfarin (95 % CI) 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21) p-vrednost 0,3099 0,1582 Ishemijski moždani udar Incidencije (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Hazard ratio u odnosu navarfarin (95 % CI) 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98) p-vrednost 0,3138 0,0351 Hemoragijski moždani udar Incidencije (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Hazard ratio u odnosu na varfarin (95 % CI) 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) p-vrednost 0,0001 < 0,0001 % se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabela 19: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY.
Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta nadan Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta nadan Varfarin Randomizovani ispitanici 6 015 6 076 6 022 Mortalitet svih uzroka Incidencije (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Hazard ratio u odnosu navarfarin (95 % CI) 0,91 (0,80; 1.03) 0,88 (0,77; 1,00) p-vrednost 0,1308 0,0517 Vaskularni mortalitet Incidencije (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Hazard ratio u odnosu navarfarin (95 % CI) 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) p-vrednost 0,2081 0,0430 % se odnosi na godišnju stopu događaja
Tabele 20-21 pokazuju rezultate efikasnosti i bezbednosti primarnih parametara praćenja u relevantnim podgrupama:
Za primarni parametar praćenja, moždani udar i sistemske embolije, nisu identifikovane podgrupe (tj.uzrast, telesna masa, pol, bubrežna funkcija, etničko poreklo, itd.) sa različitim rizikom u odnosu na varfarin.
Tabela 20: Hazard ratio i 95 % CI za moždani udar/SE po podgrupama
Parametarpraćenja Dabigatraneteksilat 110 mg dva putana dan u poređenju sa varfarinom Dabigatraneteksilat 150 mg dva putana dan u poređenju sa varfarinom Uzrast (godine) < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65 ≤ i < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92) ≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02) CrCL(mL/min) 30 ≤ i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76) 50 ≤ i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12) Kod obilnog krvarenja, kao primarnog parametra bezbednosti, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i uzrasne dobi. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom povećavao se sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena primena antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope događaja obilnih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije efekta lečenja sa podgrupama bubrežne funkcije i skora CHADS2.
Tabela 21: Hazard ratio i 95 % CI za obilna krvarenja po podgrupama
Parametarpraćenja Dabigatraneteksilat 110 mg dva putana dan u poređenju sa varfarinom Dabigatraneteksilat 150 mg dva putana dan u poređenju sa varfarinom Uzrast (godine) < 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65 ≤ i < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76) CrCL(mL/min) 30 ≤ i < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50 ≤ i < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) Primena ASK 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18) Primenaklopidogrela 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48) RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u RE-LY)
Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primenu leka iz ispitivanja u trenutku zaključne posete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slepu dozu dabigatraneteksilata koja im je metodom slučajnog izbora dodeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosek praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49 % pacijenata prvobitno slučajno odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86 % pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.
Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dužu od
6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugotrajni profil bezbednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obe ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nisu primećeni novi podaci u vezi bezbednosti.
Stope ishoda događaja, uključujući obilna krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.
Podaci iz neintervencijskog ispitivanja
Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je lečeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% njih bilo je lečeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine.
Srednja vrednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 meseci. Obilno krvarenje javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Po život opasno krvarenje bilo je zabeleženo kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100 pacijent-godina.
Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata s NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96) kao i s povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju s varfarinom. Za obilno krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 – 1,07).
Ova opažanja u situaciji svakodnevne primene odgovaraju profilu bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.
Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije
Prospektivno, randomizovano, otvoreno, multicentrično, eksplorativno ispitivanje sa slepom centralno vođenom procenom ishoda (RE-CIRCUIT) sprovedeno je kod 704 pacijenata koji su bili na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji. Ispitivanje je upoređivalo neprekidnu primenu terapije dabigatraneteksilata 150 mg dva puta na dan sa neprekidnom primenom terapije varfarina uz prilagođeni INR kod kateterske ablacije paroksizmalne ili perzistentne atrijalne fibrilacije. Od 704 uključenih pacijenata, njih 317 bilo je podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primenom dabigatrana, a njih 318 bilo je
podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije sa neprekidnom primenom varfarina. Svi pacijenti su pre kateterske ablacije bili podvrgnuti transezofagealnoj ehokardiografiji (TEE). Primarni ishod (pojava obilnog krvarenja prema kriterijumima ISTH) pojavio se kod 5 (1,6%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno kod 22 (6,9%) pacijenata u grupi koja je primala varfarin (razlika rizika - 5,3%; 95% CI - 8,4, -2,2; P=0,0009). U grupi koja je primala dabigatraneteksilat nije bilo događaja moždanog udara/sistemske embolije/TIA (kompozitni), a u grupi koja je primala varfarin bio je jedan događaj (TIA) od trenutka ablacije do 8 nedelja nakon ablacije. Ovo eksplorativno ispitivanje pokazalo je da je dabigatraneteksilat bio povezan sa značajnim smanjenjem stope događaja obilnih krvarenja kod ablacije u poređenju sa varfarinom uz prilagođeni INR.
Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) s ugradnjom stenta
Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) sa zaslepljenim ishodom (PROBE) za procenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i aspirin bilo je sprovedeno kod 2725 pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su biloi podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI).
Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (stariji ≥80 godina u svim državama, ≥70 godina za Japan) nasumično su bili dodeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju s varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinovan i uključivao je obilna krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan događaj ne-obilnog krvarenja.
Incidenca primarnog cilja ispitivanja bila je 15,4% (151 pacijent) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 26,9% (264 pacijenata) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P<0,0001 za neinferiornost i P<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenata) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 25,7% (196 pacijenata) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P<0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, događaji obilnog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda) kriterijumima bili su ređi u obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog cilja efikasnosti u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obe udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom.
Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni cilj
u tromboembolijskim događajima kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta.
Lečenje DVTi PE kod odraslih osoba (lečenje DVT/PE)
Efikasnost i bezbednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, ponovljena ispitivanja paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave primarnog cilja koji je predstavljao ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda lečenja u trajanju od 6 meseci.
U integrisanim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 bolesnika, a 5107 ih je lečeno.
Trajanje lečenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.
Ispitivanja su pokazala da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na lečenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).
Tabela 22: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon lečenja iz integrisanih ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II
Dabigatraneteksilat 150 mgdva puta na dan Varfarin Lečeni pacijenti 2553 2554 Rekurentna simptomatska VTEi smrt povezana s VTE 68 ( 2,7 %) 62 ( 2,4 %) Hazard ratio u odnosu na varfarin(interval pouzdanosti 95%) 1,09(0,77; 1,54) Sekundarni ciljevi efikasnosti Rekurentna simptomatska VTEi smrti svih uzroka 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) Interval pouzdanosti 95% 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Simptomatska DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %) Interval pouzdanosti 95% 1,29, 2,35 1,09; 2,08 Simptomatska PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %) Interval pouzdanosti 95% 0,70; 1,54 0,67; 1,49 Smrti povezane sa VTE 4 (0,2 %) 3 (0,1 %) Interval pouzdanosti 95% 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Smrti svih uzroka 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) Interval puzdanosti 95% 1,49; 2,62 1,52; 2,66 Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (prevencija DVT/PE)
Dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja paralelnih grupa sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili lečeni antikoagulantnom terapijom. RE-MEDY, varfarin kontrolisano ispitivanje, je
uključivalo pacijente koji su se već lečili 3 do 12 meseci sa potrebom daljeg antikoagulantnog lečenja, a RE-SONATE, placebo kontrolisano ispitivanje, je uključivalo pacijente koji su se već lečili
6 do 18 meseci antagonistima vitamina K.
Cilj ispitivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost oralnog primenjenog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom lečenju i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo lečeno. Trajanje lečenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 meseci (medijana 534,0 dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bio je 64,9 %.
RE-MEDY je pokazao da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za razliku rizika).
Tabela 23: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post- perioda nakon lečenja iz ispitivanja RE-MEDY
Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta nadan Varfarin Lečeni pacijenti 1430 1426 Rekurentna simptomatska VTE i smrtpovezana sa VTE 26 (1,8 %) 18 (1,3 %) Hazard ratio u odnosu na varfarin(interval pouzdanosti 95%) 144(0,78; 2,64) Granica neinferiornosti 2,85 Pacijenti sa događajem nakon 18 meseci 22 17 Kumulativni rizik nakon 18 meseci (%) 1,7 1,4 Razlika rizika u odnosu na varfarin (%) 0,4 Interval pouzdanosti 95% Granica neinferiornosti 2,8 Sekundarni ciljevi efikasnosti Rekurentna simptomatska VTE i smrti svihuzroka 42 (2,9 %) 36 (2,5 %) Interval pouzdanosti 95 % 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Simptomatska DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Simptomatska PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,34; 1,28 0,11; 0,82 Smrti povezane sa VTE 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Smrti svih uzroka 17 (1,2 %) 19 (1,3 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,69; 1,90 0,80; 2,07 Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6-18 meseci lečenja sa VKA. Cilj lečenja bio je 6 meseci dabigatraneteksilata 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.
Ispitivanje RE-SONATE je pokazalo da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom perioda lečenja
(p<0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osetljivosti primarnog cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.
Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju 12 meseci nakon prekida lečenja. Nakon prekida primene ispitivanog leka efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat dabigatraneteksilata iz početnog lečenja bio zadržan. Nije bio uočen povratni (engl. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % prema 10,7 % u grupi na placebu (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).
Tabela 24: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja perioda po završetku lečenja iz ispitivanja RE-SONATE.
Dabigatraneteksilat 150 mgdva puta na dan Placebo Lečeni pacijenti 681 662 Rekurentna simptomatskaVTE i povezane smrti 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) Hazard ratio u odnosu na placebo (intervalpouzdanosti 95%) 0,08(0,02; 0,25) p-vrednost za superiornost < 0,0001 Sekundarni ciljeviefikasnosti Rekurentna simptomatskaVTE i smrti svih uzroka 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) Interval pouzdanosti 95% 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Simptomatska DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %) Interval pouzdanosti 95% 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Simptomatska PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %) Interval pouzdanosti 95% 0,00; 0,82 1,16; 3,52 Smrti povezane sa VTE 0 (0) 0 (0) Inteval pouzdanosti 95% 0,00; 0,54 0,00; 0,56 Neobjašenjene smrti 0 (0) 2 (0,3 %) Interval pouzdanosti 95% 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Smrti svih uzroka 0 (0) 2 (0,3 %) Interval pouzdanosti 95% 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Kliničke studije prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima
U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilno krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (tj.3. dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika
Evropska Agencija za lekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lekom Pradaxa u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnom terapijom (eng. standard of case SOC) za VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do manje od 18 godina starosti. Studija je bila formulisana kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa paralelnim grupama. Uključeni pacijenti bili su randomizovani prema šemi 2:1 u jednu od grupa sa formulacijom dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) (doze prilagođene starosnoj dobi i telesnoj masi) ili u grupu sa standardnom terapijom koja se sastojala od niskomolekularnog heparina (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili leka fondaparinuks (1 pacijent starosne dobi od 12 godina). Primarni cilj praćenja bio je kompozitni cilj praćenja kod pacijenata sa potpunom razgradnjom tromba, izostankom rekurentne VTE i izostankom smrtnog ishoda povezanih sa VTE. Kriterijumi za isključenje bili su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.
Ukupno je bilo randomizovano 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata su primali standardnu terapiju (1 randomizovani pacijent nije bio na terapiji). 168 pacijenata bilo je starosne dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, i 35 pacijenata bilo je mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8 %) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 38 pacijenata (42,2 %) u grupi sa standardnom terapijom, ispunjavalo je kriterijume kompozitnog cilja (potpuna razgradnja tromba, izostanak rekurentne VTE i izostanak smrtnog ishoda povezane sa VTE).
Odgovarajući nivo razlike pokazao je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Konzistentni rezultati takođe su, generalno, bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u efektu terapije za podgrupe formirane prema starosnoj dobi, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika. Za 3 različite starosne stratifikacije, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarni parametar efikasnosti bili su u grupi dabigatraneteksilata i u grupi sa standardnom terapijom u odnosu 13/22
(59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za pacijente starosne dobi od 2 do < 12 godina, i 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za pacijente starosne dobi od 12 < 18 godina.
Pojava obilnih krvarenja bila je prijavljena za 4 pacijenta (2,3 %) u grupi sa dabigatraneteksilatom i
2 pacijenta (2,2 %) u grupi sa standardnom terapijom. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja obilnog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6 %) u grupi sa dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4 %) u u grupi sa standardnom terapijom imali su pojavu nekog događaja krvarenja, od kojih je većina klasifikovana kao malo krvarenje. Mešoviti parametar praćenja pojave događaja obilnog krvarenja ili klinički značajnog ne-obilnog krvarenja (tokom terapije) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) pacijenata u grupi sa dabigatraneteksilatom i 3 (3,3 %) pacijenta u grupi sa standardnom terapijom.
Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednosti primene dabigatraneteksilat za prevenciju rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do uzrasta mlađi od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Prihvatljivi pacijenti primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prema njihovoj starosnoj dobi (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj njihovoj dobi i telesnoj masi sve dok nisu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju od maksimalno 12 meseci.
Primarni parametar efikasnosti studije uključivao je ponovnu pojavu VTE, događaje obilnog i malog krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i
12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za procenu ishoda.
Ukupno je 214 pacijenata uključeno u studiju; od toga 162 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 1 (u starosnoj dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 2 (u starosnoj dobi od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u starosnoj stratifikaciji 3 (u starosnoj dobi od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4 %) imala su potvrđenu pojavu rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 meseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5 %) unutar prvih 12 meseci. Većina događaja bili su mala krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4 %) javila se potvrđena pojava događaja obilnog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Kod 3 pacijenta (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojava klinički relevantnog ne-obilnog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 meseci.
Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i potpuno konvertuje u dabigatran, koji je aktivan oblik leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u aktivni princip dabigatran je pretežno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primene leka Pradaxa je oko 6,5%.
Nakon oralne primene leka Pradaxa kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše naglim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koja se postiže u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primene.
Resorpcija
Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez maksimalnih visokih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primenjenog leka. U jednoj od studija je primećeno da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primene leka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.
Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne doze i 37% pri stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omotača kapsule. Tako, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude sačuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata, (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Uočena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od ukupnog volumena telesne tečnosti što ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkivu.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima kojima je intravenski primenjena pojedinačna doza radioaktivno obeleženog dabigatrana.
Posle intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procenjeno je da je 6% od primenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% primenjene radioaktivne doze, 168 sati nakon primene doze.
Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udeo svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se detektovati samo uz pomoć visoko osetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 mL/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.
Izlučivanje
Plazma koncentracije dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 23 25.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana posle oralne primene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 mL/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego uočeno kod populacije bez bubrežne insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 23: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenom bubrežnom funkcijom
| Brzina glomerularne filtracije(CrCL,) [mL/min] | Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg)poluvreme eliminacije [h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| ≥ 50 - < 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| ≥ 30 - < 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Osim toga, izloženost dabigatranu (pred narednu dozu i maksimalnoj koncentraciji) bila je procenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.
Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti koncentracije pred narednu dozu od
155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6%) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.
Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ERSD) koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa brzinom protoka krvi od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je imalo za posledicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna brzini protoka krvi do brzine protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.
Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 mL/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL > 50 - < 80 mL/min. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega(CrCL između 30 -
50 mL/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doze, kada su upoređeni sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 mL/min).
Medijana CrCL u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4 mL/min. 21,7 % pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 mL/min) i 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti s blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosečno 1,8 puta odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u odnosu na pacijente sa CrCL > 80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RE-COVER II.
Medijana CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0 mL/min, odnosno 99,7 mL/min, 22,9 % i 22,5 % pacijenata imalo je CrCL > 50-< 80 mL/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.
Stariji pacijenti
Posebne farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje PIK od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mlađim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu potvrđen je u RE-LY studiji, pri čemu su koncentracije pred narednu dozu bile oko 31% veće kod ispitanika ≥ 75 godina, a za oko 22% manje kod ispitanika < 65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Telesna masa
Koncentracije dabigatrana pred narednu dozu su bile 20% manje kod odraslih pacijenata sa telesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 do 100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je bila u kategoriji onih sa telesnom masom ≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Klinički podaci za odrasle pacijente sa telesnom masom < 50 kg su ograničeni.
Pol
Žene sa atrijalnom fibrilacijom su u proseku imale 30% veće koncentracije pred narednu dozu, kao i koncentracije nakon doziranja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).
Etničko poreklo
Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikancima, osobama hispanskog porekla, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu imala je kao ishod izloženost unutar raspona uočenog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu grupne analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, uočene geometrijske srednje vrednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL odnosno 99,1 ng/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450.
To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).
Farmaceutski podaci - Pradaxa 150mg
Sadržaj kapsule: vinska kiselina; akacija; hipromeloza; dimetikon 350; talk;
hidroksipropilceluloza.
Sastav kapsule: Telo kapsule: karaginan; kalijum-hlorid;
titan-dioksid (E171); hipromeloza;
Kapa kapsule karaginan; kalijum-hlorid;
titan-dioksid (E171); hipromeloza;
Indigo carmine
Crno mastilo za štampu:
šelak;
gvožđe(III)-oksid; crni (C.I. 77499); kalijum-hidroksid.
Unutrašnje pakovanje leka je aluminijum/aluminijum perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (60 kapsula, tvrdih), Uputstvo za lek i Kartica sa upozorenjima za pacijenta.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Kada vadite lek Pradaxa kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridržavate sledećih uputstava:
-
Pojedinačni blister je po perforaciji potrebno otkinuti od blister pločice.
-
Odlepiti foliju blistera tako da se može izvaditi kapsula.
-
Ne istiskujte kapsulu, tvrdu kroz foliju.
-
Ne odlepljujte foliju dok Vam ne zatreba lek Pradaxa, kapsula, tvrda.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.