Lek Thaladef je indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao posledica čestih transfuzija krvi (≥ 7 ml/kg/mesec koncentrovanih eritrocita) kod pacijenata sa beta talasemijom major, uzrasta od 6 godina i starijih.

Lek Thaladef je takođe indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao posledica transfuzija krvi kada je terapija deferoksaminom kontraindikovana ili neadekvatna u sledećim grupama pacijenata:

• kod pedijatrijskih pacijenata sa beta talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posledica čestih transfuzija krvi (≥ 7 ml/kg/mesec koncentrovanih eritrocita) uzrasta od 2 do 5 godina,

• kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa beta talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posledica povremenih transfuzija krvi (< 7 ml/kg/mesec koncentrovanih eritrocita) uzrasta od 2 godine i starijih,

• kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa drugim anemijama uzrasta od 2 godine i starijih.

  Lek Thaladef je takođe indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje zahteva helacionu terapiju, kada je terapija deferoksaminom kontraindikovana ili neadekvatna, kod pacijenata uzrasta od 10 godina i starijih sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzije.

Terapiju lekom Thaladef bi trebalo da započne i vodi lekar sa iskustvom u lečenju hroničnog preopterećenja gvožđem.

Doziranje

Preopterećenje gvožđem koje je posledica transfuzija krvi

Preporučuje se da se terapija započne posle transfuzije od oko 20 jedinica koncentrovanih eritrocita (JKE), što je oko 100 ml/kg ili onda kada se, na osnovu kliničkog pregleda, dobije dokaz o postojanju hroničnog preopterećenja gvožđem (npr. feritin u serumu > 1000 mikrograma/L). Doze (u mg/kg) se moraju izračunati i zaokružiti na najbliži ceo broj koji se poklapa sa jačinom tablete.

Cilj terapije helacijom gvožđa je da se ukloni količina gvožđa primljena transfuzijom i ukoliko je to potrebno da se smanji postojeće opterećenje gvožđem.

Potreban je oprez tokom helacione terapije kako bi se smanjio rizik od prekomerne helacije kod svih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji sadrže deferasiroks dostupni su na tržištu u obliku film tableta i disperzibilnih tableta pod različitim zaštićenim nazivima. Zbog različitih farmakokinetičkih profila, potrebna je 30% niža doza deferasiroks film tableta u poređenju sa deferasiroks disperzibilnim tabletama (videti odeljak 5.1).

Tabela 1 Preporučene doze za preopterećenje gvožđem koje je posledica transfuzija krvi

Film tablete Transfuzije Feritin u serumu

Početna doza 14 mg/kg/dan Posle 20 jedinica (oko 100 ml/kg) koncentrovanih eritrocita

ili > 1000 mikrograma/l

Alternativna početna doza

21 mg/kg/dan > 14 ml/kg/mesečno jedinica koncentrovanih eritrocita (približno > 4 jedinice/mesečno za odrasle)

7 mg/kg/dan < 7 ml/kg/mesečno jedinica koncentrovanih eritrocita (približno < 2 jedinice/mesečno za odrasle)

Za pacijente koji su dobro kontrolisani

Jedna trećina doze deferoksamina

deferoksaminom

Praćenje Mesečno

Ciljni opseg 500-1000

mikrograma/l

Koraci prilagođavanja (svakih

3-6 meseci)

Povećanje > 2500

mikrograma/l

3,5-7 mg/kg/dan

Do 28 mg/kg/dan

Smanjenje

3,5-7 mg/kg/dan < 2500

mikrograma/l

Kod pacijenata sa dozom

>21 mg/kg/dan

Kada je cilj postignut ^500-1000

mikrograma/l

Maksimalna

doza Razmotriti obustavu terapije

28 mg/kg/dan

< 500

mikrograma/l

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza leka Thaladef, film tablete je 14 mg/kg telesne mase.

Primena početne dnevne doze od 21 mg/kg deferasiroks film tableta se može razmotriti kod pacijenata kojima je potrebno smanjiti povišenu koncentraciju gvožđa u telu i koji takođe primaju više od 14 ml/kg/mesec koncentrovanih eritrocita (približno > 4 jedinice/mesec za odrasle).

Primena početne dnevne doze od 7 mg/kg se može razmotriti kod pacijenata kojima nije potrebno smanjenje koncentracije gvožđa u telu i koji takođe primaju manje od 7 ml/kg/mesec koncentrovanih eritrocita (približno < 2 jedinice/mesec za odrasle). Odgovor pacijenta na terapiju se mora pratiti i trebalo bi razmotriti povećanje doze ako nije postignuta zadovoljavajuća efikasnost (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata koji su dobro kontrolisani deferoksaminom, za početnu dozu leka Thaladef film tableta može se razmotriti trećina doze deferoksamina izražena numerički (npr. pacijenti koji primaju 40 mg/kg/dan deferoksamina tokom 5 dana u nedelji (ili ekvivalentno tome) mogli bi da budu prevedeni na početnu dnevnu dozu leka Thaladef film tablete od 14 mg/kg/dan). Kada se ovo postigne u dnevnoj dozi manjoj od 14 mg/kg telesne mase, mora se pratiti odgovor pacijenta na terapiju i treba razmotriti povećanje doze ako nije postignuta zadovoljavajuća efikasnost (videti odeljak 5.1).

Prilagođavanje doze

Preporučuje se da se koncentracije feritina u serumu određuju svakog meseca i da se, ako je potrebno, doza leka Thaladef prilagođava na svakih 3 do 6 meseci, na osnovu trenda promene koncentracije feritina u serumu. Prilagođavanje doze može biti postepeno, u koracima od 3,5 mg/kg do 7 mg/kg, a najvažnije je da se prilagodi odgovoru svakog pacijenta ponaosob, kao i terapijskom cilju (održavanje ili smanjenje opterećenja gvožđem). Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola sa dozama od 21 mg/kg (npr. koncentracije feritina u serumu su stalno iznad 2500 mikrograma/l i koje ne pokazuju opadajući trend tokom vremena), mogu se razmotriti doze do 28 mg/kg. Trenutno su ograničeni dostupni podaci o efikasnosti i bezbednosti dugotrajne primene leka Thaladef disperzibilnih tableta u dozama iznad 30 mg/kg (264 pacijenata je praćeno prosečno 1 godinu nakon povećanja doze). Ako je postignuta veoma slaba kontrola hemosideroze sa dozama do 21 mg/kg i daljim povećanjem doze (do maksimalnih 28 mg/kg) se ne postigne zadovoljavajuća kontrola, trebalo bi razmotriti izmenu terapije. Ako se ne postigne zadovoljavajuća kontrola sa dozama iznad 21 mg/kg, terapiju ne treba nastavljati tako visokim dozama i kada god je moguće, treba

razmotriti izmenu terapije. Ne preporučuje se primena doza iznad 28 mg/kg, jer sa primenom ovih doza postoje samo ograničena iskustva (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata koji su lečeni dozama većim od 21 mg/kg, treba razmotriti smanjivanje doze u koracima od 3,5 mg/kg do 7 mg/kg, kada je postignuta kontrola (npr. koncentracije feritina u serumu su stalno ispod 2500 mikrograma/l i pokazuju opadajući trend tokom vremena). Kod pacijenata kod kojih je postignuta ciljna koncentracija feritina u serumu (obično između 500 i 1000 mikrograma/l), treba razmotriti smanjivanje doze u koracima od 3,5 mg/kg do 7 mg/kg da bi se održao ciljni opseg koncentracije feritina u serumu i da bi se smanjio rizik od prekomerne helacije. Ukoliko koncentracija feritina u serumu konstantno pada ispod 500 mikrograma/l, treba razmotriti mogućnost obustavljanja terapije (videti odeljak 4.4).

Talasemijski sindromi koji ne zavise od transfuzija krvi

Helacionu terapiju treba započeti samo kada postoji dokaz preopterećenja gvožđem (koncentracija gvožđa u jetri [engl. liver iron concentration, LIC] ≥ 5 mg Fe/g suvog tkiva jetre ili je koncentracija feritina u serumu konstantno preko 800 mikrograma/l). LIC je metoda koja se preferira kod određivanja preopterećenja gvožđem i treba je primeniti kad god je to moguće. Potreban je oprez tokom helacione terapije kako bi se smanjio rizik od prekomerne helacije kod svih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji sadrže deferasiroks dostupni su na tržištu u obliku film tableta i disperzibilnih tableta pod različitim zaštićenim nazivima. Zbog različitih farmakokinetičkih profila, potrebna je 30% niža doza deferasiroks film tableta u poređenju sa deferasiroks disperzibilnim tabletama (videti odeljak 5.1).

Tabela 2 Preporučene doze za talasemijske sindrome koji ne zavise od transfuzija krvi

Maksimalna doza

14 mg/kg/dan

Za odrasle

7 mg/kg/dan Za pedijatrijske pacijente

7 mg/kg/dan Za odrasle i za pedijatrijske pacijente

Nije procenjeno i

≤ 2000

mikrograma/l

Obustava terapije

< 3 mg Fe/g suvog tkiva jetre

ili < 300 mikrograma/l

Ponovno Ne preporučuje se

započinjanje terapije

*LIC (engl. liver iron concentration) je preferirana metoda za određivanje prepoterećenja gvožđem.

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza leka Thaladef, film tablete kod pacijenata sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzije krvi je 7 mg/kg telesne mase.

Prilagođavanje doze

Preporučuje se da se prati koncentracija feritina u serumu svakog meseca da bi se procenio odgovor pacijenta na terapiju i da bi se smanjio rizik od prekomerne helacije (videti odeljak 4.4). Nakon svakih 3 do 6 meseci terapije, potrebno je razmotriti mogućnost povećanja doze postepeno u koracima od 3,5 mg/kg do 7 mg/kg, ukoliko je LIC ≥ 7 mg Fe/g suvog tkiva jetre ili ukoliko je koncentracija feritina u serumu konstantno preko 2000 mikrograma/l i ne pokazuje opadajući trend tokom vremena, a pacijent dobro podnosi lek. Ne preporučuje se primena doza iznad 14 mg/kg, s obzirom na to da nema iskustva sa primenom ovih doza kod pacijenata sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzije krvi.

Kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata kod kojih koncentracija LIC nije utvrđena i kod kojih je koncentracija feritina u serumu ≤ 2000 mikrograma/l, doza ne sme da pređe 7 mg/kg.

Kod pacijenata kod kojih se doza poveća na > 7 mg/kg, preporučuje se smanjenje doze na 7 mg/kg ili manje kada je LIC < 7 mg Fe/g suvog tkiva jetre ili je koncentracija feritina u serumu ≤ 2000 mikrograma/l.

Prekid lečenja

Nakon što se postigne zadovoljavajuća koncentracija gvožđa u organizmu (LIC < 3 mg Fe/g suvog tkiva jetre ili je koncentracija feritina u serumu < 300 mikrograma/l) lečenje je potrebno prekinuti. Nema dostupnih podataka o ponovljenom lečenju pacijenata kod kojih ponovo dođe do akumulacije gvožđa nakon postizanja zadovoljavajuće koncentracije gvožđa u organizmu, pa se zato ponovno lečenje ne preporučuje.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti (65 godina i više)

Preporuke za doziranje kod starijih pacijenata su iste kao što je opisano u prethodnom delu. U kliničkim studijama, stariji pacijenti su imali češće neželjene reakcije nego mlađi pacijenti (posebno dijareja) i treba ih pažljivo pratiti zbog neželjenih reakcija koje mogu da zahtevaju prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Preopterećenje gvožđem koje je posledica transfuzija krvi:

Preporučene doze za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2 do 17 godina sa preopterećenjem gvožđem koje je posledica transfuzija krvi iste su kao i za odrasle pacijente (videti odeljak 4.2). Preporučuje se praćenje koncentracija feritina u serumu svakog meseca da bi se procenio odgovor pacijenta na terapiju i da bi se smanjio rizik od prekomerne helacije (videti odeljak 4.4). Promene telesne mase pedijatrijskih pacijenata tokom vremena, moraju se uzeti u obzir kada se izračunava doza.

Kod dece uzrasta od 2 do 5 godina sa preopterećenjem gvožđem koje je posledica transfuzije krvi, izloženost leku je niža nego kod odraslih (videti odeljak 5.2). U ovoj uzrasnoj grupi će usled toga, možda biti potrebno primeniti veće doze nego kod odraslih. Ipak, početna doza mora biti ista kao i kod odraslih, a kasnije se individualno titrira.

Talasemijski sindromi koji ne zavise od transfuzija krvi:

Kod pedijatrijske populacije sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzija krvi, doza ne sme biti veća od 7 mg/kg. Kod ovih pacijenata, od velike važnosti je pažljivo praćenje LIC i koncentracije feritina u serumu kako bi se izbegla prekomerna helacija (videti odeljak 4.4). Osim mesečnog određivanja feritina u serumu, LIC je potrebno pratiti svaka tri meseca kada je koncentracija feritina u serumu ≤ 800 mikrograma/l.

Deca od rođenja do 23 meseca:

Bezbednost i efikasnost deferasiroksa kod dece od rođenja do 23 meseca još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Deferasiroks nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i kontraindikovan je kod pacijenata sa procenjenim klirensom kreatinina < 60 ml/min (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Deferasiroks se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), doza treba da bude značajno smanjena sa naknadnim postepenim povećanjem doze do 50% (videti odeljak 4.4 i 5.2) i lek Thaladef se mora oprezno primenjivati kod ovih pacijenata. Kod svih pacijenata potrebno je kontrolisati funkciju jetre pre započinjanja terapije, svake dve nedelje u toku prvog meseca terapije i jednom mesečno nakon toga (videti odeljak 4.4).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Thaladef, film tableta mora da se proguta cela sa malo vode. Pacijenti koji ne mogu da progutaju celu tabletu, mogu da izmrve film tabletu i lek uzmu tako što će celu dozu leka posuti po mekoj hrani npr. jogurt ili sok od jabuke (pire od jabuke). Doza se mora uzeti odmah u celosti i ne sme se čuvati za kasnije.

Film tablete treba uzeti jednom dnevno, po mogućstvu svakoga dana u isto vreme i mogu se uzeti na prazan stomak ili sa lakim obrokom (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kombinovanje sa drugim helatorima gvožđa, jer bezbednost ovakvih kombinacija nije utvrđena (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa procenjenim klirensom kreatinina < 60 ml/min.

Thaladef, disperzibilnih tableta većih od 30 mg/kg, ne može se isključiti povećani rizik od neželjenih događaja u vezi sa bubrezima kada se doza leka Thaladef, film tableta poveća iznad 21 mg/kg.

Preporučuje se procena kreatinina u serumu dva puta pre započinjanja terapije. Kreatinin u serumu, klirens kreatinina (procenjen prema Cockcroft-Gault-u ili MDRD formuli kod odraslih i Schwartz-ovoj formuli kod dece) i/ili koncentraciju cistatina C u plazmi treba pratiti pre terapije, jednom nedeljno tokom prvog meseca nakon početka terapije ili modifikacije terapije lekom Thaladef (uključujući i zamenu formulacije) i jednom mesečno posle toga. Pacijenti sa ranijim bubrežnim poremećajima i pacijenti koji primaju lekove koji slabe bubrežnu funkciju mogu biti izloženi većem riziku za pojavu komplikacija. Kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja ili povraćanje treba paziti na održavanje adekvatne hidratacije.

Nakon stavljanja leka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze koja se javljala tokom lečenja deferasiroksom. Većina ovih pacijenata je imala oštećenje funkcije bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fankonijev sindrom) ili dijareju, ili stanja kod kojih je poremećaj acido-bazne ravnoteže poznata komplikacija. U ovoj populaciji potrebno je pratiti acido-baznu ravnotežu kako je klinički indikovano. Potrebno je razmotriti prekid terapije lekom Thaladef kod pacijenata kod kojih se javi metabolička acidoza.

Terapija se može ponovo započeti u zavisnosti od individualnih kliničkih okolnosti.

Smanjenje doze ili prekid terapije se takođe može razmotriti ako se pojave abnormalnosti u koncentracijama markera bubrežne tubularne funkcije i/ili ako je klinički indikovano:

Prilagođavanje doze i obustava terapije kod praćenja bubrežne funkcije

Tabela 3

Nakon stavljanja leka u promet, kod pacijenata lečenih deferasiroksom, uglavnom dece, bili su prijavljeni slučajevi teških oblika bubrežne tubulopatije (kao što je Fankonijev sindrom) i insuficijencije bubrega povezani sa promenama svesti u sklopu hiperamonemične encefalopatije. Preporučuje se razmatranje hiperamonemične encefalopatije i merenje koncentracije amonijaka kod pacijenata kod kojih dođe do neobjašnjivih promena mentalnog stanja tokom terapije deferasiroksom.

Kod pacijenata sa kratkim očekivanim vremenom preživljavanja (npr. visokorizični mijelodisplastični sindrom), naročito kada komorbiditeti mogu da povećaju rizik od neželjenih događaja, korist od deferasiroksa može biti ograničena i inferiorna u odnosu na rizik. Kao posledica toga, ne preporučuje se terapija deferasiroksom kod ovih pacijenata.

Neophodan je oprez prilikom primene leka kod starijih pacijenata zbog češće pojave neželjenih reakcija (posebno dijareje).

Podaci o upotrebi kod dece sa talasemijom koja ne zavisi od transfuzija krvi su veoma ograničeni (videti odeljak 5.1). Zato je potrebno pažljivo pratiti terapiju deferasiroksom u pedijatrijskoj populaciji kako bi se otkrile neželjene reakcije i pratilo preopterećenje gvožđem. Osim toga, pre primene leka Thaladef u terapiji dece sa talasemijom koja ne zavisi od transfuzija krvi, kod kojih je došlo do teškog preopterećenja gvožđem, lekar mora biti upoznat sa tim da trenutno nisu poznate posledice dugotrajne izloženosti kod ovih pacijenata.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod pacijenata koji su primali deferasiroks, uključujući decu i adolescente, prijavljene su ulceracije i hemoragije u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. Kod nekih pacijenata zabeležene su multiple ulceracije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su slučajevi ulceracija sa perforacijom digestivnog trakta kao komplikacijom. Takođe su prijavljeni slučajevi gastrointestinalnih hemoragija sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih pacijenata koji su imali uznapredovalo hematološko maligno oboljenje i/ili mali broj trombocita. Lekari i pacijenti treba da budu oprezni zbog znakova i simptoma gastrointestinalnih ulceracija i hemoragija tokom terapije lekom Thaladef. U slučaju gastrointestinalnih ulceracija ili hemoragije, primenu leka Thaladef treba odmah prekinuti i započeti dodatnu procenu i terapiju. Treba biti oprezan kod pacijenata koji uzimaju lek Thaladef u kombinaciji sa lekovima koji imaju ulcerogeni potencijal, kao što su NSAIL, kortikosteroidi ili oralni bisfosfonati, kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju i kod pacijenata sa brojem trombocita ispod 50000/mm³ (50 x 10⁹/l) (videti odeljak 4.5).

Poremećaji kože

U toku terapije lekom Thaladef može se javiti osip po koži. Osip se u većini slučajeva spontano povlači. Ukoliko je neophodno da se terapija obustavi, terapija se može ponovo uvesti kada se osip povuče, ali sa manjim dozama koje bi se postepeno povećavale. U teškim slučajevima lek se ponovo može uvesti u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijom oralnim kortikosteroidima. Zabeležene su teške neželjene reakcije kože uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na bilo koju tešku neželjenu reakciju kože, primenu leka Thaladef treba odmah prekinuti i ne sme se ponovno započeti. Kada se lek propisuje, potrebno je posavetovati pacijente o znacima i simptomima teških neželjenih reakcija kože i pažljivo ih pratiti.

Reakcije preosetljivosti

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih reakcija preosetljivosti (kao što su anafilaksa i angioedem) kod pacijenata koji su lečeni deferasiroksom, sa početkom javljanja reakcije, u većini slučajeva, u toku prvog meseca terapije (videti odeljak 4.8). Ako se javi ova reakcija, terapiju lekom Thaladef treba prekinuti i sprovesti adekvatnu medicinsku intervenciju. Ne sme se ponovo započinjati terapija deferasiroksom kod pacijenata koji su imali reakciju preosetljivosti na lek, zbog rizika od anafilaktičkog šoka (videti odeljak 4.3).

Poremećaji oka i uha

Prijavljivani su poremećaji sluha (oslabljen sluh) i vida (zamućenje sočiva) (videti odeljak 4.8). Ispitivanje sluha i vida (uključujući pregled očnog dna (fundoskopiju)) se preporučuje pre započinjanja terapije i kasnije

u redovnim vremenskim intervalima (na 12 meseci). Ako se poremećaji uoče tokom terapije, treba razmotriti obustavljanje terapije ili smanjenje doze.

Poremećaji krvi

Postoje postmarketinški izveštaji o leukopeniji, trombocitopeniji ili pancitopeniji (ili pogoršanja ovih citopenija) i pogoršanoj anemiji kod pacijenata na terapiji deferasiroksom. Većina ovih pacijenata su imali prethodno hematološke poremećaje koji su često bili povezani sa insuficijencijom koštane srži. Ipak ne može se isključiti uloga leka Thaladef u nastanku ili pogoršanju ovih pojava. Terapiju lekom Thaladef treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se pojavi nerazjašnjena citopenija.

Ostala upozorenja

Preporučuje se praćenje koncentracije feritina u serumu jednom mesečno kako bi se procenio odgovor pacijenta na terapiju i da bi se izbegla prekomerna helacija (videti odeljak 4.2). Preporučuje se smanjenje doze ili praćenje funkcije bubrega i jetre i koncentracije feritina u serumu tokom perioda terapije visokim dozama i kada su koncentracije feritina u serumu blizu ciljnog opsega. Ukoliko se koncentracija feritina u serumu konstantno smanjuje ispod 500 mikrograma/l (kod preopterećenja gvožđem koje je posledica transfuzije krvi) ili ispod 300 mikrograma/l (kod talasemijskih sindroma koji ne zavise od transfuzija krvi), potrebno je razmotriti prekid terapije.

Rezultate testova kreatinina u serumu, feritina i transaminaza u serumu treba beležiti i redovno procenjivati trend ovih vrednosti.

U dve kliničke studije, utvrđeno je da deferasiroks primenjivan tokom 5 godina ne utiče na rast i polni razvoj pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.8). Međutim, potrebne su opšte mere predostrožnosti u vođenju pedijatrijskih pacijenata sa preopterećenjem gvožđem kao posledice transfuzija krvi, u vidu merenja telesne mase, visine i praćenja njihovog polnog razvoja pre terapije i u redovnim vremenskim intervalima (svakih 12 meseci).

Poremećaj funkcije srca je poznata komplikacija teškog preopterećenja gvožđem. Zbog toga se kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lekom Thaladef mora kontrolisati funkcija srca.

Lek Thaladef sadrži laktozu i natrijum

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Bezbednost primene deferasiroksa u kombinaciji sa drugim helatorima gvožđa nije ustanovljena. Zbog toga se ne sme kombinovati sa drugim helatorima gvožđa (videti odeljak 4.3).

Interakcija sa hranom

C^max deferasiroks film tableta je povećan (za 29%) kada se uzimaju zajedno sa hranom koja ima visok sadržaj masti. Lek Thaladef, film tablete može da se uzima ili na prazan stomak ili sa lakim obrokom, po mogućnosti svakog dana u isto vreme (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lekovi koji mogu da smanje sistemsku izloženost leku Thaladef

Metabolizam deferasiroksa zavisi od UGT enzima. U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena deferasiroksa (pojedinačna doza od 30 mg/kg u formulaciji disperzibilne tablete) i snažnog UGT induktora, rifampicina (ponavljana doza od 600 mg/dan) dovela je do smanjenja izloženosti deferasiroksu za 44% (90% CI: 37%-51%). Zbog toga, istovremena primena leka Thaladef i snažnog UGT induktora (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) može dovesti do smanjenja

efikasnosti leka Thaladef. Treba pratiti koncentraciju feritina u serumu kod pacijenta za vreme i posle istovremene primene i prilagođavati dozu leka Thaladef, ukoliko je potrebno.

Holestiramin je značajno smanjio izloženost deferasiroksu u mehanističkoj studiji (engl. mechanistic study) sprovedenoj radi određivanja stepena enterohepatične recirkulacije (engl. mechanistic study) (videti odeljak 5.2).

Interakcija sa midazolamom i drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4

U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena deferasiroks disperzibilnih tableta i midazolama (CYP3A4 probni supstrat) dovela je do smanjenja izloženosti midazolamu za 17% (90% CI: 8% - 26%). U kliničkim okolnostima, ovaj uticaj može da bude jače izražen. Prema tome, zbog mogućeg smanjenja efikasnosti, neophodan je oprez kada se deferasiroks primenjuje istovremeno sa lekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivi, bepridil, ergotamin).

Interakcija sa repaglinidom i drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP2C8

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, prilikom istovremene primene deferasiroksa kao umerenog CYP2C8 inhibitora (30 mg/kg/dnevno, u formulaciji disperzibilne tablete) sa repaglinidom, supstratom CYP2C8, datog u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg, došlo je do povećanja vrednosti AUC repaglinida oko 2,3 puta (90% CI [2,03-2,63]) i C^max oko 1,6 puta (90%CI [1,42-1,84]). S obzirom na to da interakcija nije ustanovljena sa dozama iznad 0,5 mg repaglinida, trebalo bi izbegavati istovremenu primenu deferasiroksa sa repaglinidom. Ako je istovremena primena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti kliničko stanje pacijenta i koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Ne može se isključiti ni interakcija između deferasiroksa i drugih supstrata CYP2C8 kao što je paklitaksel.

Interakcija sa teofilinom i drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP1A2

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, prilikom istovremene primene deferasiroksa kao CYP1A2 inhibitora (ponavljane doze od 30 mg/kg/dan, u formulaciji disperzibilne tablete) i teofilina, supstrata CYP1A2 (pojedinačna doza od 120 mg) došlo je do povećanja vrednosti AUC teofilina za 84% (90% CI: 73% do 95%). Vrednost C^max nakon primene pojedinačne doze nije promenjena, ali povećanje C^max teofilina se očekuje pri hroničnoj primeni leka. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena deferasiroksa i teofilina. Ako se deferasiroks i teofilin koriste istovremeno, treba pratiti koncentraciju teofilina i treba razmotriti smanjenje doze teofilina. Interakcije između deferasiroksa i drugih supstrata CYP1A2 se ne mogu isključiti. Za lekove koji se uglavnom metabolišu preko CYP1A2, a koji imaju uzak terapijski indeks (npr. klozapin, tizanidin), treba primenjivati iste preporuke kao i za teofilin.

Ostale informacije

Istovremena primena deferasiroksa i antacida koji sadrže aluminijum nije zvanično ispitivana. Iako deferasiroks ima manji afinitet za aluminijum nego za gvožđe, ne preporučuje se primena deferasiroks tableta zajedno sa antacidima koji sadrže aluminijum.

Istovremena primena deferasiroksa sa lekovima koji imaju ulcerogeni potencijal, kao što su NSAIL (uključujući velike doze acetilsalicilne kiseline), kortikosteroidi ili oralni bisfosfonati može povećati rizik od gastrointestinalne toksičnosti (videti odeljak 4.4). Istovremena primena deferasiroksa sa antikoagulansima takođe može da poveća rizik od pojave gastrointestinalne hemoragije. Neophodno je pažljivo kliničko praćenje prilikom istovremene primene deferasiroksa sa ovim lekovima.

Istovremena primena deferasiroksa i busulfana imala je za posledicu povećanje izloženosti busulfanu (AUC), ali mehanizam interakcije nije jasan. Ako je moguće, potrebno je proceniti farmakokinetiku (AUC, klirens) test doze busulfana kako bi se omogućilo prilagođavanje doze.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka vezanih za uticaj deferasiroksa na trudnoću. Ispitivanja na životinjama su pokazala izvesnu reproduktivnu toksičnost pri dozama koje su bile toksične za majku (videti odeljak 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Kao mera opreza, ne preporučuje se upotreba leka Thaladef u trudnoći osim ukoliko je to zaista neophodno.

Lek Thaladef može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5). Ženama u reproduktivnom periodu se preporučuje da koriste dodatne ili alternativne nehormonske metode kontracepcije dok uzimaju lek Thaladef.

Dojenje

Studije na životinjama pokazuju da se deferasiroks brzo i u velikoj meri izlučuje u majčino mleko. Nije zapaženo delovanje na potomstvo. Nije poznato da li se deferasiroks izlučuje u majčino mleko. Dojenje se ne preporučuje tokom uzimanja leka Thaladef.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o uticaju na plodnost kod ljudi. Kod životinja, nisu pronađeni neželjeni uticaji na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Deferasiroks ima minimalni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se javi povremena neželjena reakcija kao što je vrtoglavica treba da budu oprezni dok voze ili rukuju mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće reakcije opisane u kliničkim studijama u toku hronične terapije deferasiroks disperzibilnim tabletama kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata obuhvataju poremećaje gastrointestinalnog trakta (uglavnom mučnina, povraćanje, dijareja ili bol u abdomenu) i osip po koži. Dijareja se češće prijavljuje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina i kod starijih pacijenata. Ove reakcije zavise od primenjene doze, uglavnom su blage do umerene, prolazne i u većini slučajeva se povlače iako se nastavi sa terapijom.

Tokom kliničkih studija, dozno zavisni porast koncentracije kreatinina u serumu,javio se kod oko 36% pacijenata, mada je kod većine ostao u normalnom opsegu. Smanjenja u srednjoj vrednosti klirensa kreatinina zabeležena su i kod pedijatrijskih i kod odraslih pacijenata sa beta talasemijom i preopterećenjem gvožđem tokom prve godine terapije, ali postoji dokaz da se ne smanjuje dalje u narednim godinama terapije. Prijavljivana su povećanja vrednosti transaminaza jetre. Preporučuje se pravljenje rasporeda bezbednosnog praćenja parametara bubrega i jetre. Poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja sočiva) su povremeni i takođe se preporučuju godišnji kontrolni pregledi (videti odeljak 4.4).

Teške neželjene reakcije kože na lek (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCAR) uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (engl. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (engl. toxic epidermal necrolysis, TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), zabeležene su tokom upotrebe leka Thaladef (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su rangirane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, redosled neželjenih reakcija dat je prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 5

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznato: Reakcije preosetljivosti (uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem)¹

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato: Metabolička acidoza¹

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: Anksioznost, poremećaj sna

Poremećaji nervnog sistema

Često: Glavobolja

Povremeno: Vrtoglavica

Poremećaji oka

Povremeno: Katarakta, makulopatija

Retko: Optički neuritis

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: Gluvoća

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: Laringealni bol

Gastrointestinalni poremećaji

Često: Dijareja, konstipacija, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, abdominalna distenzija, dispesija

Povremeno: Gastrointestinalna hemoragija, ulkus želuca (uključujući multiple ulkuse), duodenalni ulkus, gastritis

Retko: Ezofagitis

Nepoznato: Gastrointestinalna perforacija¹, akutni pankreatitis¹

Hepatobilijarni poremećaji

Često: Porast vrednosti transaminaza

Povremeno: Hepatitis, holelitijaza

Nepoznato: Insuficijencija jetre^1,2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Osip, svrab

Povremeno: Poremećaj pigmentacije

Retko: Reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)

Nepoznato: Stevens-Johnson-ov sindrom¹, hipersenzitivni vaskulitis¹, urtikarija¹, multiformni eritem¹, alopecija¹, toksična epidermalna nekroliza (TEN)¹

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma često: Porast koncentracije kreatinina u krvi

Često: Proteinurija

Povremeno: Poremećaj renalnih tubula² (stečeni Fankonijev sindrom), glikozurija

Nepoznato: Akutna bubrežna insuficijencija^1,2, tubulointersticijalni nefritis¹, nefrolitijaza¹, bubrežna tubularna nekroza¹

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: Pireksija, edem, zamor

1 Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog iskustva. One su prikupljene iz spontanih prijava za koje nije uvek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću leku.

2 Bili su prijavljeni teški oblici povezani sa promenama svesti u okviru hiperamonemične encefalopatije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Žučni konkrementi i poremećaji žučnih puteva su zabeleženi kod oko 2% pacijenata. Porast vrednosti transaminaza jetre prijavljen je kao neželjena reakcija kod oko 2% pacijenata. Porast transaminaza za više od deset puta u odnosu na normalne vrednosti, koji bi ukazivao na hepatitis, bio je povremen (0,3%). U postmarketinškom iskustvu, insuficijencija jetre, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivana je kod

pacijenata na terapiji deferasiroksom (videti odeljak 4.4). Nakon stavljanja leka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze. Većina ovih pacijenata je imala oštećenje funkcije bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fankonijev sindrom) ili dijareju ili stanja kod kojih je poremećaj acido-bazne ravnoteže poznata komplikacija (videti odeljak 4.4). Slučajevi ozbiljnog akutnog pankreatitisa su zabeleženi bez dokumentovanog postojećeg oboljenja žučnih puteva. Kao i kod terapija drugim helatorima gvožđa, povremeno su bili zapaženi gubitak sluha pri visokim frekvencama i zamućenje sočiva (rana katarakta) kod pacijenata koji su lečeni deferasiroksom (videti odeljak 4.4).

Klirens kreatinina kod preopterećenja gvožđem koje je posledica transfuzija krvi

U retrospektivnoj meta analizi sprovedenoj kod 2102 odrasla i pedijatrijska pacijenta sa beta talasemijom i preopterećenjem gvožđem usled transfuzija krvi lečenih deferasiroks disperzibilnim tabletama u okviru dve randomizovane i četiri otvorene kliničke studije u trajanju do pet godina, primećeno je smanjenje srednje vrednosti klirensa kreatinina za 13,2% kod odraslih pacijenata (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) kod pedijatrijskih pacijenata tokom prve godine terapije. Kod 250 pacijenata koji su praćeni tokom pet godina, nije bilo zabeleženo dalje smanjenje srednjih vrednosti klirensa kreatinina.

Klinička studija kod pacijenata sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzija krvi

U jednogodišnjoj studiji kod pacijenta sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzija krvi i sa preopterećenjem gvožđem (disperzibilne tablete u dozi od 10 mg/kg/dan), najčešći neželjeni događaji povezani sa primenom leka su bili dijareja (9,1%), osip (9,1%) i mučnina (7,3%). Zabeležen je poremećaj vrednosti serumskog kreatinina kod 5,5% pacijenata i klirensa kreatinina kod 1,8% pacijenata. Porast vrednosti transaminaza jetre 2 puta veći od početnih vrednosti i 5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti su zabeleženi kod 1,8% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

U dve kliničke studije, nije zabeležen uticaj na rast i polni razvoj pedijatrijskih pacijenata lečenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina (videti odeljak 4.4).

Dijareja je češće prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina nego kod starijih pacijenata.

Bubrežna tubulopatija je uglavnom prijavljivana kod dece i adolescenata sa beta talasemijom koji su lečeni deferasiroksom. U postmarketinškim izveštajima, visok procenat slučajeva metaboličke acidoze se javio kod dece u sklopu Fankonijevog sindroma.

Prijavljivan je akutni pankreatitis, naročito kod dece i adolescenata. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Rani znaci akutnog predoziranja su digestivne reakcije kao što je abdominalni bol, dijareja, mučnina i povraćanje. Prijavljeni su poremećaji jetre i bubrega uključujući slučajeve povišenih vrednosti enzima jetre i kreatinina sa povratkom na normalne vrednosti po prestanku terapije. Pogrešno primenjena pojedinačna doza od 90 mg/kg dovela je do Fankonijevog sindroma koji se povukao posle terapije.

Ne postoji specifični antidot za deferasiroks. Može biti indikovana standardna procedura za lečenje predoziranja kao i simptomatska terapija, prema medicinskoj potrebi.