Rosuxan® 20mg+100mg kapsula, tvrda

Lek Rosuxan je indikovan za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u odovarajućim dozama (dostupnim i u kombinaciji sa fiksnim dozama).

Doziranje Odrasli

Preporučena doza leka Rosuxan je jedna kapsula dnevno.

Lek Rosuxan kao fiksna kombinacija, nije pogodan za inicijalnu terapiju.

Pre prelaska na lek Rosuxan potrebno je da su pacijenti kontrolisani stabilnim dozama monkomponentnih lekova primenjenih istovremeno. Doziranje leka Rosuxan, mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih

komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ukoliko se iz bilo kog razloga (npr. novodijagnostifikovana bolest, promena stanja pacijenta ili usled interakcije leka) zahteva promena u doziranju za bilo koju aktivnu supstancu fiksne kombinacije, potrebno je promene uvesti pomoću lekova koji u svom sastavu sadrže pojedinačnu komponentu.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindikovana je primena svih doza leka Rosuxan (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre kontraindikovana je primena svih doza leka Rosuxan.

Nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost zabeležena je kod pacijenata Child-Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2.). Kod tih pacijenata se mora proceniti stanje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4.). Nema iskustva sa primenom rosuvastatina kod pacijenata sa Child-Pugh skorom > 9 .

Primena leka Rosuxan je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod pacijenata Azijata (videti odeljak 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kada god je moguće, potrebno je razmotriti primenu drugih lekova i, ako je neophodno, razmotriti privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primena ovih lekova sa rosuvastatinom neizbežna, mora se pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije, te prilagođavanje doziranja rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Veće doze acetilsalicilne kiseline umanjuju dejstva rosuvastatina, te je potrebno izbegavati primenu dodatnih lekova koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije rosuvastatina i acetilsalicilne kiseline kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Rosuvastatin/acetilsalicilana kiselina se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene Oralna primena.

Lek Rosuxan se uzima jednom dnevno, u bilo koje doba dana, preporuka u isto vreme svakog dana, sa hranom. Kapsulu, tvrdu progutati celu, sa vodom, ne žvakati.

Povezane sa rosuvastatinom:

• preosetljivost na rosuvastatin;

• aktivno oboljenje jetre uključujući i neobjašnjivo, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu kao ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (engl. uper limit of normal, ULN);

• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min);

• miopatija;

• kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sa sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidi odeljak 4.5);

• istovremeno lečenje ciklosporinom;

• trudnoća i dojenje, i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

  Povezane sa acetilsalicilnom kiselinom:

• preosetljivost na acetilsalicilnu kiselinu;

• preosetljivost na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL); pacijenti sa astmom, rinitisom i polipima u nosu; pacijenti sa postojećom mastocitozom, kod kojih primena acetilsalicilne kiseline može izazvati teške reakcije preosetljivosti (uključujući cirkulatorni šok sa naletima crvenila, hipotenziju, tahikardiju i povraćanje);

• aktivan peptički ulkus ili ponovljene pojave peptičkog ulkusa u anamnezi i/ili gastrointestinalna krvarenja ili druge vrste krvarenja, npr. cerebrovaskularno krvarenje;

• hemoragijska dijateza, poremećaji koagulacije, kao što su hemofilija i trombocitopenija;

• teško oštećenje funkcije bubrega;

• teško oštećenje funkcije jetre;

• teška dekompezovana srčana insuficijencija;

• primena metotreksata u dozi > 15 mg/nedeljno (videti odeljak 4.5.);

• doze > 100 mg acetilsalicilne kiseline/dan tokom trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.6).

  Povezane sa lekom Rosuxan:

• preosetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1;

  Lek Rosuxan sadrži sojino ulje (lecitin). U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje, ne koristiti ovaj lek.

Rosuvastatin

Utica na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, je uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih većim dozama rosuvastatina, a posebno dozom od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i povremena. Proteinurija nije bila znak akutne ili progresivne bolesti bubrega (videti odeljak 4.8). Učestalost prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza, zabeleženi su kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20 mg. Zabeleženi su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja vrednosti kreatin kinaze, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane kod početnog merenja (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5 – 7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrednosti kreatin kinaze više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije:

Lek Rosuxan, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba koristiti sa oprezom kod pacijenta sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize, zbog rosuvastatina kao komponente.

U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega;

• hipotireoidizam;

• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja;

• mišićna toksičnost pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibratom u anamnezi;

• zloupotreba alkohola;

• starije životno doba, preko 70 godina;

• okolnosti u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2);

• istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata, rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije:

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba odrediti vrednosti kreatin kinaze i prekinuti terapiju ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su vrednosti kreatin kinaze povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti kreatin kinaze vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, u najmanjim dozama uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti kreatin kinaze kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (engl. Immune- Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana slabošću proksimalnih mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno primali rosuvastatin uz prateću terapiju. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije jeste zabeležena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Prema tome se ne preporučuje istovremena primena kombinacije rosuvastatina/acetilsalicilatne kiseline i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od dodatnih promena vrednosti lipida pri kombinovanoj primeni leka Rosuxan sa fibratima ili niacinom u odnosu na moguće rizike pri primeni takvih kombinacija (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Rosuxan se ne sme primenjivati istovremeno sa fusidinskom kiselinom za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom.

Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno primali kombinaciju fusidinske kiseline i statina (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže savet lekara ukoliko se jave simptomi mišićne slabosti, bola u mišićima ili osetljivost mišića. Lečenje statinima može se nastaviti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim slučajevima, gde sistemsku upotrebu fusidinske kiseline treba produžiti, npr. kod lečenja teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Rosuxan i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Lek Rosuxan se ne sme koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj insuficijencije bubrega usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Uticaj na funkciju jetre

Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, lek Rosuxan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju lekom Rosuxan ili smanjiti dozu.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije lekom Rosuxan.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja vrednosti lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom lečenja nekih statina, posebno kod dugotrajnih terapija (videti odeljak 4.8). Simptomi uključuju: dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak telesne mase i povećana telesna temperatura). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lekovi iz grupe statina mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata, sa rizikom za razvoj dijabetesa u budućnosti, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze u krvi natašte ≥5,6 mmol/L, indeks telesne mase>30 kg/m², povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (engl. body mass index- indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti prema Tanerovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je bila ograničena na period od dve godine. Nakon dve godine terapije tokom ispitivanja, nije uočen uticaj terapije na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti koji su primali rosuvastatin tokom 52 nedelje, povećanje vrednosti kreatin kinaze (više od 10 puta od gornje granice normalnih vrednosti) i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti su zabeleženi mnogo češće u odnosu na nalaze dobijene u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Teške neželjene reakcije kože

Teške neželjene reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (eng. Drug reaction with eozinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod primene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba savetovati o znakovima i simptomima teških reakcija kože, te ih pažljivo pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na ove reakcije, lečenje rosuvastatinom treba odmah prekinuti i razmotriti primenu druge terapije.

Ako se kod pacijenta pri primeni rosuvastatina ispolji ozbiljna reakcija poput SJS-a ili DRESS-a, terapiju lekom Rosuxan se kod ovih pacijenata ne sme ni u jednom trenutku ponovo započeti.

Acetilsalicilna kiselina

Ne preporučuje se i generalno treba izbegavati istovremeno lečenje sa antikoagulansima (derivati kumarina, heparin). Ako se istovremena primena ne može izbeći, indikovano je često praćenje vrednosti INR (engl.

International Normalised Ratio, INR), a pacijente treba upozoriti da pažljivo prate znake krvarenja, posebno u gastrointestinalnom traktu.

Potreban je oprez kod pacijenata sa preosetljivošću na druge analgetike/antiinflamatorne lekove/ antireumatike ili druge alergene supstance (videti odeljak 4.3). Neophodno je pažljivo medicinsko praćenje i kod pacijenata sa već postojećim alergijama (npr. kože, pruritus, urtikarija), astmom, polenskom groznicom, otečenom nosnom sluzokožom (polipi u nosu) ili hroničnom respiratornom bolešću.

Pacijenti sa anamnezom gastrointestinalne ulkusne bolesti i/ili gastrointestinalnog krvarenja trebaju izbegavati primenu acetilsalicilne kiseline (jer može uzrokovati iritaciju sluzokože želuca i krvarenje).

Potreban je oprez kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (budući da se acetilsalicilna kiselina metaboliše uglavnom putem jetre, videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenta sa oštećenjem kardiovaskularne cirkulacije (npr bolest krvnih sudova bubrega, kongestivna srčana insuficijencija, smanjenje volumena volumena, veliki operativni zahtevi, sepsa, ili veliki hemoragijski događaji), kod kojih acetilsalicilna kiselina može dodatno povećati rizik od oštećenja funkcije bubrega i akutne insuficijencije bubrega.

Ne preporučuje se istovremena primena ove aktivne supstance sa urikozuričnim lekovima kao što su benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon (videti odeljak 4.5).

Acetilsalicilna kiselina se mora koristiti sa oprezom u slučajevima veoma teškog menstrualnog krvarenja. Poželjno je prekinuti primenu acetilsalicilne kiseline pre hirurškog zahvata (uključujući ekstrakciju zuba) zbog rizika od produženog vremena krvarenja ili pogoršanja krvarenja. Trajanje prekida terapije treba odrediti od slučaja do slučaja, ali obično traje jednu nedelju.

Moguća je povezanost između acetilsalicilne kiseline i Rey-evog sindroma kada se primenjuje kod dece. Rey-ov sindrom je veoma retka bolest, koja utiče na mozak i jetru i može biti opasna po život. Lek Rosuxan se ne sme davati deci ili adolescentima sa povišenom telesnom temperaturom, osim ako je to izričito naznačeno od strane lekara i samo ako su druge mere neefikasne (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa teškim oblicima deficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze: acetilsalicilna kiselina može izazvati hemolizu ili hemolitičku anemiju. Faktori koji mogu povećati rizik od hemolize uključuju velike doze, febrilnost ili akutne infekcije.

Kod pacijenata sa teškim oblicima deficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), acetilsalicilna kiselina može izazvati hemolizu ili hemolitičku anemiju. Faktori koji mogu povećati rizik od hemolize su npr. velike doze, povišena telesna temperature ili akutna infekcija.

Alkohol može povećati rizik od nastanka gastrointestinalnih ulkusa ukoliko se uzima sa acetilsalicilnom kiselinom. Treba upozoriti pacijente na rizik od nastanka gastrointestinalnih ulkusa i krvarenja tokom uzimanja rosuvastatina i acetilsalicilne kiseline sa alkoholom, posebno ako je unos alkohola hroničan ili u velikim količinama

Lek Rosuxan sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,

nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije povezane sa rosuvastatinom

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimanje OATP1B1 i efluksni (efflux) transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatina i ciklosporina, PIK vrednosti rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeleže kod zdravih ispitanika (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze i rosuvastatina može jako povećati izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Tako je u farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog leka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/ 100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja vrednosti PIK, te približno sedmostrukog povećanja koncentracije Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog podešavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5-Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje dovode do smanjenja koncentracije lipida doza od 1 g/dan ili veće) povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Do toga verovatno dolazi zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kada se primenjuju kao monoterapija.

Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između leka Rosuxan i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremeno davanje rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene leka Rosuxan. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citohroma P450: Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uzrokovati insuficijenciju bubrega te može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja vrednosti kreatin fosfokinaze pa i rabdomiolize.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba podesiti dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednost PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba podesiti tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost

prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ako se primeti da lek povećava vrednost PIK rosuvastatina manje od dva puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako se doza rosuvastatina povećava preko 20 mg.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti Vitamina K: Kao što je slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje rosuvastatina na veću dozu kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja INR-a. Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se određuje doza kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o mogućoj interakciji kod žena koje su istovremeno uzimale rosuvastatin i hormonsku supstitucionu terapiju, zato se sličan efekat ne može isključiti. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena u kliničkim ispitivanjima, i dobro je podnošena.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Rizik od nastanka miopatije uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bez obzira da li se radi o farmakodinamičkoj, farmakokinetičkoj ili obe) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, primenu rosuvastatina treba prekinuti za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Interakcije povezane sa acetilsalicilnom kiselinom

Upotreba nekoliko inhibitora agregacije trombocita, tj. acetilsalicilne kiseline, NSAIL, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, povećava rizik od krvarenja, kao i njihova kombinacija sa heparinom i njegovim derivatima (hirudin, fondaparinuks), oralnim antikoagulansima i tromboliticima. Kliničke i biološke parametre hemostaze treba redovito pratiti kod pacijenata koji će primati trombolitičku terapiju.

Kontraindikovane interakcije:

Metotreksat (u dozama >15 mg/nedeljno):

kombinovani lekovi, metotreksat i acetilsalicilna kiselina, povećavaju hematološku toksičnost metotreksata zbog smanjenog renalnog klirensa metotreksata uzrokovanog acetilsalicilnom kiselinom. Kontraindikovana je istovremena primena metotreksata sa lekom Rosuxan (videti odeljak 4.3).

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Urikozurični lekovi (benzbromaron, probenecid i sulfinpirazon): smanjeni uticaj izlučivanja mokraćne kiseline zbog kompeticijskog delovanja u bubrežnim tubulima. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena leka Rosuxan sa urikozuricima (videti odeljak 4.4).

Valproična kiselina: povećana toksičnost valproične kiseline usled istiskivanja sa mesta vezivanja na proteinima.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): povećan rizik od pojave krvarenja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta usled sinergističkog dejstva.

Digoksin: povećanje koncentracije u plazmi. Antidijabetici: povećan rizik od hipoglikemijskog uticaja. Kombinacije koje zahtevaju mere opreza pri primeni:

Diuretici: rizik od akutne insuficijencije bubrega usled smanjene glomerularne filtracije putem smanjene renalne sinteze prostaglandina. Preporučuje se hidracija pacijenata i praćenje funkcije bubrega na početku lečenja. Smanjenje dejstva može biti uzrokovano antagonistima aldosteronskih receptora (spironolakton i kalijum kanrenoat) ili diureticima Henleove petlje (npr. furosemid).

Sistemski glukokortikoidi: istovremena primena steroida (osim hidrokortizona kao supstitucione terapije u Adisonovoj bolesti) - povećan rizik od gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Metotreksat primenjen u dozama manjim od 15 mg nedeljno: kombinovani lekovi, metotreksat i acetilsalicilna kiselina, povećavaju hematološku toksičnost metotreksata zbog smanjenog renalnog klirensa metotreksata uzrokovanog acetilsalicilnom kiselinom. Tokom prvih nedelja primene kombinacije treba jednom nedeljno raditi analize krvi. Potrebno je striktno praćenje, čak iako su prisutna i blaga oštećenja funkcije bubrega, kao i kod starijih osoba.

Metamizol: istovremena primena sa acetilsalicilnom kiselinom može da smanji dejstvo acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita. Zbog toga ovu kombinaciju treba koristiti uz oprez, kod pacijenata koji uzimaju male doze acetilsalicilne kiseline za kardioprotekciju.

Heparin u terapijskim dozama ili kod starijih pacijenata: kada se acetilsalicilna kiselina primenjuje istovremeno sa heparinom u terapijskim dozama ili kod starijih pacijenata, postoji povećan rizik od krvarenja. U slučaju istovremene primene oba leka potrebno je pažljivo pratiti INR, aPTV (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme) i/ili vreme krvarenja.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

Ostali antikoagulansi (derivati kumarina, heparin u preventivnom doziranju), ostali trombocitni antiagreganti i drugi trombolitici: povećani rizik od krvarenja. NSAIL: povećan rizik od krvarenja i oštećenja gastrointestinalne sluzokože i povećanje produženja vremena krvarenja.

Antacidi: antacidi mogu povećati izlučivanje acetilsalicilne kiseline putem bubrega alkalizacijom urina.

Alkohol: dodatno oštećuje sluzokože digestivnog sistema i produžava vreme krvarenja. Eksperimentalni podaci sugerišu da ibuprofen inhibira dejstvo male doze acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita pri istovremenoj primeni sa acetilsalicilnom kiselinom. Međutim, s obzirom na ograničenja ovih podataka i neizvesnosti oko ekstrapolacije podataka ex vivo na kliničku primenu, ne mogu se izneti čvrsti zaključci u vezi sa redovnom primenom ibuprofena. Smatra se da nema klinički relevantnog dejstva kod povremene upotrebe ibuprofena (videti odeljak 5.1).

Primena leka Rosuxan je kontraindikovana u trudnoći i tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Trudnoća

Rosuvastatin

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od koristi terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Acetilsalicilna kiselina

Bezbednost acetilsalicilne kiseline u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj. Podaci epidemioloških studija dovode do zabrinutosti oko povećanog rizika od pobačaja i srčanih malformacija i gastroshize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u periodu rane trudnoće.

Prethodno iskustvo upotrebe acetilsalicilne kiseline kod trudnica u dnevnim dozama između 50 i 150 mg tokom drugog i trećeg trimestra nema znakova tokolize, povećane sklonosti krvarenju ili prevremeno zatvaranje duktus arteriozusa.

U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama acetilsalicilne kiseline (videti odeljak5.3).

Dojenje

Primena leka Rosuxan je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Rosuvastatin

Rosuvastatin se izlučuje u mleko pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Acetilsalicilna kiselina

Male količine acetilsalicilne kiseline i njenih metabolita prelaze u majčino mleko.

Lek Rosuxan može malo ili umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, malo je verovatno da rosuvastatin utiče na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Acetilsalicilna kiselina nema uticaja na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:

1Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva drugih faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi natašte

≥ 5,6 mmol/L, indeks telesne mase > 30 kg/m², povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih dejstava leka je dozno zavisna.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Uticaj na funkciju bubrega: Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata koji su bili lečeni rosuvastatinom. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili „u tragovima“ do ++ (veoma pozitivno) ili više, primećene su kod < 1% pacijenata tokom terapije od 10 mg i 20 mg i kod približno 3% pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“ (pozitivno) primećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i postmarketinško iskustvo nisu otkrili uzročnu povezanost između proteinurije i akutne, odnosno progresivne bolesti bubrega. .

Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, kao što su mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje, prijavljeni su kod pacijenata lečenih svim dozama rosuvastatina, ali posebno dozama većim od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti kreatin kinaze primećeno je kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Ako se vrednosti kreatin kinaze povećaju više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, lečenje rosuvastatinom se treba prekinuti (videti odeljak 4.4.).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, dozno zavisno povećanje vrednosti transaminaza primećeno je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena pri lečenju pojedinim statinima:

• poremećaji seksualne funkcije;

• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijska bolesti pluća, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4.).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih poremećaja bubrega i jetre (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je za dozu od 40 mg.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Rosuvastatin

Do sada je iskustvo sa predoziranjem rosuvastatina ograničeno.

Nema posebnog načina lečenja u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja potrebno je pacijentu pružiti simptomatsko lečenje i po potrebi uvesti suportivne mere lečenja. Potrebno je pratiti parametre funkcije jetre i vrednost kreatin kinaze. Hemodijaliza verovatno ne bi bila od koristi.

Acetilsalicilna kiselina

Ne može se očekivati predoziranje zbog male koncentracije acetilsalicilne kiseline u leku Rosuxan. Međutim, intoksikacija (slučajno predoziranje) kod veoma male dece ili terapijsko predoziranje kod starijih pacijenata mogu se pojaviti.

Sledeći simptomi su povezani sa umerenom intoksikacijom: vrtoglavica, glavobolja, tinitus, konfuzija i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje i bol u želucu).

Uz teške intoksikacije javljaju se ozbiljni poremećaji acido-bazne ravnoteže. Početna hiperventilacija dovodi do respiratorne alkaloze. Nakon toga dolazi do respiratorne acidoze kao rezultata supresivnog delovanja na respiratorni centar. Metabolička acidoza takođe nastaje zbog prisutnosti salicilata. S obzirom na to da se deca, odojčad i mala deca često leče samo u kasnim fazama intoksikacije, obično su već dostigli stadijum acidoze.

Mogući su i sledeći znakovi trovanja: hipertermija i znojenje, što dovodi do dehidracije, nemira, konvulzija, halucinacija i hipoglikemije. Depresija nervnog sistema može dovesti do kome, kardiovaskularnog kolapsa i respiratornog zastoja. Smrtonosna doza acetilsalicilatne kiseline je 25-30 g. Koncentracije salicilata u plazmi iznad 300 mg/l (1,67 mmol/l) ukazuju na intoksikaciju.

TerapijaU slučaju predoziranja, lečenje lekom Rosuxan se treba prekinuti i treba osigurati suportivno i simptomatsko lečenje. Ako je primenjena toksična doza, potreban je prijem u bolnicu. Sa umerenom intoksikacijom može se napraviti pokušaj izazivanja povraćanja; ako to ne uspe, indikovano je ispiranje želuca. Zatim se primenjuju aktivni ugljen (adsorbens) i natrijum sulfat (laksativ). Indikovana je alkalizacija urina (250 mmoL NaHCO3 tokom 3 sata) uz praćenje pH urina. Hemodijaliza je najprikladniji oblik lečenja za tešku intoksikaciju. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti kreatin kinaze.