Ropuido® 10mg film tableta

Терапија хиперхолестеролемије

Код одраслих, адолесцената и деце старије од 6 година са примарном хиперхолестеролемијом (тип IIа, укључујући хетерозиготну породичну хиперхолестеролемију) или са мешовитом дислипидемијом (тип IIб) као допуна дијети, у случају када дијететске и друге нефармаколошке мере (нпр. физичка активност, смањење телесне масе) не дају адекватан одговор.

Код одраслих, адолесцената и деце старије од 6 година са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, као допуна дијети и другим врстама терапије за смањење вредности липида (нпр. LDL афереза) или у случају када таква терапија није одговарајућа.

Превенција кардиоваскуларних догађаја

Превенција великих кардиоваскуларних догађаја код пацијената са високим ризиком за развој првог кардиоваскуларног догађаја, као допуна корекцији осталих фактора ризика (видети одељак 5.1).

Пре започињања терапије, пацијент треба да се подвргне стандардној дијети за смањење вредности холестерола која се наставља и током терапије. Доза се прилагођава индивидуално, према циљу терапије и одговору пацијента, у складу са актуелним опште прихваћеним смерницама.

Лек Ropuido се може примењивати у било које доба дана, уз храну или без ње.

Терапија хиперхолестеролемије

Препоручена почетна доза је 5 mg или 10 mg орално, једном дневно и код пацијената који нису лечени статинима и код пацијената који су пребачени са неког другог инхибитора HMG-CoA редуктазе. При избору почетне дозе треба узети у обзир вредност холестерола код пацијента и будуће кардиоваскуларне ризике, као и потенцијални ризик од нежељених реакција (видети испод).

Уколико је неопходно прилагођавање дозе, повећање дозе до следећег дозног нивоа може да се изврши после 4 недеље од започињања терапије (видети одељак 5.1).

С обзиром на повећану стопу пријављивања нежељених реакција при дози од 40 mg у односу на мање дозе (видети одељак 4.8), повећавање дозе до максималних 40 mg треба размотрити само код пацијената који имају тешку хиперхолестеролемију са високим кардиоваскуларним ризиком (посебно код оних са породичном хиперхолестеролемијом), код којих доза од 20 mg не даје очекиване резултате и код којих је спроведено рутинско праћење (видети одељак 4.4). Када се уводи доза од 40 mg препоручује се надзор лекара специјалисте.

Превенција кардиоваскуларних догађаја

У студији смањења ризика од кардиоваскуларних догађаја, коришћена је доза од 20 mg дневно (видети одељак 5.1).

Педијатријска популација

Терапија овим леком у педијатријској популацији примењује само под надзором лекара специјалисте. Деца и адолесценти узраста од 6 до 17 година (стадијум по Tanner-у < II-V)

Хетерозиготна породична хиперхолестеролемија

Код деце и адолесцената са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом, уобичајена почетна доза је 5 mg дневно.

˗ Код деце узраста од 6 до 9 година са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом уобичајени распон дозе је од 5 до10 mg примењена оралним путем једном дневно. Безбедност и ефикасност доза већих од 10 mg нису испитиване код ове популације.

˗ Код деце узраста од 10 до 17 година са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом уобичајени распон дозе је од 5 до 20 mg примењена оралним путем једном дневно. Безбедност и ефикасност доза већих од 20 mg нису испитиване код ове популације.

Титрирање дозе се врши на основу индивидуалног одговора и подношљивости код педијатријских пацијената, као што је препоручено за примену у педијатријској популацији (видети одељак 4.4). Деца и адолесценти треба да се подвргну стандардној дијети за смањење вредности холестерола пре започињања терапије росувастатином и ту дијету треба наставити и током терапије.

Хомозиготна породична хиперхолестеролемија

Код деце узраста од 6 до 17 година са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, препоручена максимална доза је 20 mg једном дневно.

Препоручена је почетна доза од 5 до 10 mg једном дневно у зависности од узраста, телесне масе и претходне примене статина. Титрацију до максималне дозе од 20 mg једном дневно треба спровести према индивидуалном одговору и толеранцији код педијатријских пацијената, према препорукама за терапију код педијатријске популације (видети одељак 4.4). Пре започињања терапије росувастатином, децу и адолесценте треба ставити на стандардну дијету смањења вредности холестерола; ову дијету треба наставити током терапије росувастатином.

Постоји ограничено искуство са другим дозама, осим са дозом од 20 mg, у овој популацији. Таблета од 40 mg није погодна за употребу код педијатријских пацијената.

Деца млађа од 6 година

Безбедност и ефикасност примене код деце млађе од 6 година нису испитиване. Због тога се примена лека Ropuido не препоручује код деце млађе од 6 година.

Примена код старијих пацијената

Код пацијената старијих од 70 година, препоручена почетна доза је 5 mg (видети одељак 4.4). Није потребно прилагођавање дозе у односу на године.

Дозирање код пацијената са оштећењем функције бубрега

Код пацијената са благим до умереним оштећењем функције бубрега није потребно никакво прилагођавање дозе. Препоручена почетна доза је 5 mg код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина < 60 mL/min). Доза од 40 mg је контраиндикована код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега. Употреба лека Ropuido код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега је контраиндикована у свим дозама (видети одељке 4.3 и 5.2).

Дозирање код пацијената са оштећењем функције јетре

Није било повећања системске изложености росувастатину код пацијената са Child-Pugh скором 7 или мањим.

Међутим, примећена је већа системска изложеност код пацијената са Child-Pugh скором 8 и 9 (видети одељак 5.2). Код ових пацијената потребно је урадити процену функције бубрега (видети одељак 4.4). Не постоје искуства са пацијентима код којих је Child-Pugh скор већи од 9. Лек Ropuido је контраиндикован код пацијената са активним обољењем јетре (видети одељак 4.3).

Раса

Повећана системска изложеност је примећена код пацијената азијског порекла (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.2).

Препоручена почетна доза је 5 mg за пацијенте азијског порекла. Доза од 40 mg је контраиндикована код ових пацијената.

Генетски полиморфизам

Одређени типови генетског полиморфизма могу довести до повећане изложености росувастатину (видети одељак 5.2). Код пацијената за које је познато да имају ове специфичне типове полиморфизма препоручује се мања доза лека Ropuido.

Дозирање код пацијената са предиспонирајућим факторима за развој миопатије

Препоручена почетна доза је 5 mg код пацијената који имају предиспозиције за развој миопатије (видети одељак 4.4).

Доза од 40 mg је контраиндикована код неких од ових пацијената (видети одељак 4.3).

Истовремена примена других лекова

Росувастатин је супстрат различитих транспортних протеина (нпр. OATP1B1 и BCRP). Ризик од миопатије (укључујући рабдомиолизу) је повећан када се лек Ropuido примењује у комбинацији са одређеним лековима који могу да повећају концентрацију росувастатина услед интеракција са транспортним протеинима (нпр. циклоспорин и одређени инхибитори протеаза, укључујући комбинације ритонавира сa атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; видети одељке 4.4 и 4.5). Кад год је могуће треба размотрити примену других лекова и уколико је неопходно, размотрити могућност привременог прекида терапије росувастатином. У ситуацијама када је примена ових лекова у комбинацији са росувастатином неизбежна, треба пажљиво размотрити однос користи и ризика овакве терапије и пажљиво прилагодити дозу росувастатина (видети одељак 4.5).

Лек Ropuido је контраиндикован:

˗ код пацијената који су преосетљиви на росувастатин или на било коју од помоћних супстанци, наведених у одељку 6.1,

˗ код пацијената са активним обољењем јетре, укључујући необјашњиво и перзистентно повећање концентрације трансаминаза у серуму и свако повећање трансаминаза у серуму које прелази троструку вредност горње границе нормалних вредности (GGN),

˗ код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина < 30 mL/min),

˗ код пацијената са миопатијом,

˗ код пацијената који истовремено узимају комбинацију лекова софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (видети одељак 4.5),

˗ код пацијената који истовремено узимају циклоспорин,

˗ током периода трудноће и дојења и код жена у репродуктивном периоду, а које не користе одговарајуће мере контрацепције.

Доза росувастатина од 40 mg је контраиндикована код пацијената са факторима предиспозиције за развој миопатије/рабдомиолизе. Ови фактори су:

˗ умерено оштећење функције бубрега (клиренс креатинина < 60 mL/min),

˗ хипотироидизам,

˗ постојање личне или породичне историје наследних мишићних болести,

˗ ранија појава мишићне токсичности при примени неког од инхибитора HMG-CoA редуктазе или фибрата,

˗ злоупотреба алкохола,

˗ ситуације у којима може доћи до повећања концентрације лека у плазми,

˗ пацијенти азијског порекла,

˗ истовремена употреба фибрата (видети одељке 4.4, 4.5 и 5.2).

Утицај на функцију бубрега

Код пацијената код којих су примењиване веће дозе росувастатина, посебно дозе од 40 mg, уочена je протеинурија, детектована „dipstick“ методом, претежно тубуларног порекла и у већини случајева је била пролазна и периодична. Није доказано да је протеинурија показатељ акутног или прогресивног обољења бубрега (видети одељак 4.8). У постмаркетиншком периоду, стопа пријављивања озбиљних нежељених догађаја повезаних са реналним системом је већа при дози од 40 mg. Потребно је размотрити процену функције бубрега током рутинског праћења пацијената који су на терапији росувастатином дозом од 40 mg.

Утицај на скелетне мишиће

Код пацијената код којих је примењиван росувастатин у било којим дозама, нарочито у дозама > 20 mg пријављен је утицај на скелетне мишиће, нпр. миалгија, миопатија и ретко, рабдомиолиза. Пријављени су веома ретки случајеви рабдомиолизе при примени езетимиба у комбинацији са инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Фармакодинамска интеракција се не може искључити и саветује се опрез при истовременој примени ових лекова (видети одељак 4.5).

Као и код других инхибитора HMG-CoA редуктазе у постмаркетиншком периоду, стопа пријављивања рабдомиолизе повезане са применом росувастатина је већа при дози од 40 mg.

Мерење вредности креатин киназе

Мерење вредности креатин киназе (CK) се не препоручује након напорне физичке активности или у присуству неког другог фактора који може довести до повећања вредности CK, што може довести до погрешног тумачења резултата. Уколико су вредности CK значајно повећане на почетку (више од пет пута од горње границе нормалних вредности), овај параметар треба проверити након 5-7 дана да би се потврдили резултати. Уколико се потврди да су вредности CK веће од пет пута од горње границе нормалних вредности, не треба започињати терапију.

Пре терапије

Росувастатин, као и друге инхибиторе HMG-CoA редуктазе, треба примењивати са опрезом код пацијената са предиспонирајућим факторима за појаву миопатије/рабдомиолизе. У ове факторе спадају:

˗ оштећење функције бубрега,

˗ хипотиреоидизам,

˗ лична или породична анамнеза наследних мишићних поремећаја,

˗ претходна историја мишићне токсичности при примени неких других инхибитора HMG-CoA редуктазе или фибрата,

˗ злоупотреба алкохола,

˗ пацијенти старијег животног доба преко 70 година,

˗ ситуације у којима може доћи до повећања концентрације лека у плазми (видети одељке 4.2, 4.5 и 5.2),

˗ истовремена употреба фибрата.

Код ових пацијената, потребно је да се ризик терапије сагледа у односу на могућу корист и препоручује се клиничко праћење. Уколико су вредности CK значајно повећане пре увођења терапије (више од пет пута од горње границе нормалних вредности), онда терапију не треба ни започињати.

Током терапијe

Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве необјашњиве болове у мишићима, слабост или грчеве мишића, посебно ако су повезани са малаксалошћу или грозницом-повишеном телесном температуром. Код ових пацијената треба контролисати вредности CK и прекинути терапију ако су вредности CK значајно повећане (више од пет пута од горње границе нормалних вредности) или ако су мишићни симптоми тешки и узрокују свакодневне непријатности (чак и ако су вредности CK повишене мање од пет пута од горње границе нормалних вредности). Ако се симптоми повуку и вредности CK врате на нормалу, трба размислити и о поновном започињању терапије росувастатином или алтернативним инхибитором HMG-CoA редуктазе, применом најмањих доза и уз пажљиво праћење. Није неопходно рутинско праћење CK вредности код пацијената без симптома. Забележени су веома ретки извештаји о имунски-посредованој некротизирајућој миопатији (енгл. „immune- mediated necrotising myopathy – IMNM“) за време или након терапије статинима, укључујући росувастатин. IMNM је клинички окарактерисана проксималном мишићном слабошћу и повећаним вредностима креатин киназе у серуму, који се задржавају и након прекида терапије статинима.

У неколико случајева је пријављено да статини могу индуковати или погоршати већ постојећу миастенију гравис или окуларну миастенију гравис (видети одељак 4.8). Примену росувастатина треба прекинути у случају погоршања симптома. Пријављени су рецидиви када је исти или други статин поново примењен.

У клиничким испитивањима није доказан повећан утицај на скелетне мишиће код малог броја пацијената који су примали росувастатин упоредо са другом терапијом. Ипак, примећена је повећана инциденца миозитиса и миопатије код пацијената који су примали друге инхибиторе HMG-CoA редуктазе заједно са дериватима фибринске киселине, као што су гемфиброзил, циклоспорин, никотинска киселина, азолни фунгициди, инхибитори протеазе и макролидни антибиотици. Гемфиброзил повећава ризик од миопатије, ако се примењује истовремено са неким од инхибитора HMG-CoA редуктазе. Због тога се не препоручује истовремено узимање росувастатина и гемфиброзила. Треба пажљиво проценити корист од даљих промена вредности липида услед истовремене примене росувастатина и фибрата или ниацина у односу на могуће ризике које имају такве комбинације. Доза од 40 mg је контраиндикована при истовременој употреби фибрата (видети одељке 4.5 и 4.8).

Росувастатин се не сме примењивати истовремено са системским обликом фусидинске киселине, као ни 7 дана након престанка терапије фусидинском киселином. Код пацијената за које се сматзра да је примена фусидинске киселине неопходна, терапију статинима треба прекинути током трајања терапије фусидинском киселином. Пријављени су случајеви рабдомиолизе код пацијената који су истовремено узимали статине и фусидинску киселину (укључујући и случајеве са смртним исходом) (видети одељак 4.5). Пацијенте треба саветовати да хитно затраже савет лекара у случају појаве било каквих симптома слабости мишића, бола или напетости у мишићима.

Терапија статинима се може поново увести седам дана након примене последње дозе фусидинске киселине.

У посебним околностима у којима је потребно продужити системску примену фусидинске киселине, на пример у терапији тешких инфекција, потребу за истовременом терапијом росувастатином и фусидинском киселином треба појединачно проценити, од случаја до случаја, под строгим медицинским надзором.

Росувастатин не треба примењивати код пацијената са акутним, озбиљним стањем које указује на миопатију или који имају предиспозицију за развој бубрежне инсуфицијенције услед рабдомиолизе (нпр. сепса, хипотензија, веће хируршке интервенције, траума, тешки поремећаји метаболизма, ендокриног система и електролита; или неконтролисани епилептични напади).

Тешке нежељене реакције на кожи

Тешке нежељене реакције на кожи укључујући Stevens-Johnson-ов синдром (SJS) и реакције на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), које могу бити опасне по живот или са смртним

исходом, пријављене су током лечења росувастатином (видети одељак 4.8). Код прописивања лека пацијенте треба обавестити о знацима и симптомима тешких кожних реакција и пажљиво их пратити. Ако се појаве знаци и симптоми који указују на ову реакцију, узимање росувастатина треба одмах прекинути и размотрити други начин лечења.

Ако је пацијент развио озбиљну реакцију попут SJS или DRESS, лечење росувастатином се не сме поново започети код ових пацијената.

Утицај на функцију јетре

Као и све друге инхибиторе HMG-CoA редуктазе, росувастатин треба са опрезом примењивати код пацијената који конзумирају прекомерне количине алкохола и/или имају обољења јетре у анамнези.

Препоручује се провера функције јетре пре започињања терапије и 3 месеца након започињања терапије. Уколико су вредности трансаминаза у серуму веће од 3 пута од горње границе нормалних вредности, треба прекинути терапију росувастатином или смањити дозу.

Инциденца пријављених озбиљних хепатичких догађаја у постмаркетиншком периоду (који се углавном манифестују као повећане вредности трансаминаза јетре) је већа при примени дозе од 40 mg.

Код пацијената са секундарном хиперхолестеролемијом изазаваном хипотироидизмом или нефротским синдромом, треба лечити примарну болест пре започињања терапије росувастатином.

Раса

Резултати фармакокинетичких студија су показали да је већа изложеност код припадника азијских народа у поређењу са припадницима беле расе (видети одељке 4.2, 4.3 и 5.2).

Инхибитори протеазе

Приликом истовремене примене росувастатина и инхибитора протеаза у комбинацији са ритонавиром, уочена је повећана системска изложеност росувастатину. Треба пажљиво размотрити корист од смањења вредности липида применом росувастатина код HIV позитивних пацијената који су на терапији инхибиторима протеаза и потенцијала за повећање концентрације росувастатина у плазми приликом започињања терапије и током титрирања дозе росувастатина. Уколико доза росувастатина није пажљиво прилагођена, не препоручује се истовремена употреба са инхибиторима протеазе (видети одељке 4.2 и 4.5).

Интерстицијална болест плућа

Пријављени су ретки случајеви интерстицијалне болести плућа током примене неких статина, посебно током дуготрајне терапије (видети одељак 4.8). Карактеристике ове болести укључују диспнеју, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравственог стања (умор, губитак телесне масе и повишену телесну температуру). Уколико постоји сумња да се код пацијента развила интерстицијална болест плућа, терапију статинима треба прекинути.

Diabetes Mellitus

Неки докази указују да статини као класа лекова повећавају вредности глукозе у крви код неких пацијената, који имају висок ризик од настанака дијабетеса у будућности, и могу довести до таквог нивоа хипергликемије да је потребна одговарајућа терапија. Међутим, редукција васкуларног ризика применом статина превазилази ризик од појаве хипергликемије и зато не треба прекидати терапију статинима. Пацијенте са повећаним ризиком (концентрација глукозе наташте у крви ≥ 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², повећана концентрација триглицерида, хипертензија) треба пратити клинички и биохемијски према националним водичима.

У JUPITER студији, забележена је укупна учесталост diabetes mellitus-а 2,8 % у групи пацијената која је примала росувастатин и 2,3 % у плацебо групи, углавном код пацијената са концентрацијом глукозе наташте од 5,6 до 6,9 mmol/L.

Педијатријска популација

Процена линеарног раста (висина), телесне масе, BMI (engl. body mass index, BMI) и секундарних карактеристика полне зрелости по Tanner-у код педијатријских пацијената узраста између 6 и 17

година који узимају росувастатин је ограничена на период од две године. Након 2 године терапије током студије, није примећен утицај на раст, телесну масу, BMI или полну зрелост (видети одељак 5.1).

У клиничкој студији у којој су деца и адолесценти примали росувастатин током 52 недеље, примећено је да се чешће јављају повишене вредности CK (више од десет пута од горње границе нормалних вредности) и симптоми у мишићима након вежбања или појачане физичке активности у поређењу са резултатима клиничких студија код одраслих (видети одељак 4.8).

Помоћне супстанце

Лек Ropuido садржи лактозу монохидрат. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, потпуним недостатком лактазе или глукозно – галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Дејства истовремено примењених лекова на росувастатин

Инхибитори транспортних протеина: Росувастатин је супстрат одређених транспортних протеина укључујући и транспортни протеин за хепатичко преузимање ОАТPB1 и ефлуксни транспортни протеин BCRP.

Истовремена примена росувастатина са лековима који делују као инхибитори ових транспортних протеина може довести до повећања концентрација росувастатина у плазми и повећања ризика од настанка миопатије (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.5 - Табелу 1).

Циклоспорин: Током истовремене примене росувастатина и циклоспорина, примећено је да су PIК вредности росувастатина у просеку 7 пута веће него код здравих испитаника (видети Табелу 1). Примена росувастатина је контраиндикована код пацијената на истовременој терапији циклоспорином (видети одељак 4.3). Истовремена примена није утицала на концентрације циклоспорина у плазми.

Инхибитори протеазе: Иако није познат тачан механизам интеракције, истовремена примена са инхибиторима протеазе може значајно да повећа изложеност росувастатину (видети Табелу 1). На пример, у једној фармакокинетичкој студији, истовремена примена 10 mg росувастатина и лека који садржи комбинацију два инхибитора протеазе (300 mg атазанавир/100 mg ритонавир) код здравих добровољаца, је доведена у везу са приближно троструким повећањем вредности PIК-a и седмоструким повећањем вредности C^max росувастатина у стању динамичке равнотеже. Према томе, истовремена примена росувастатина и одређених комбинација инхибитора протеазе, може се размотрити само после пажљивог прилагођавања дозе росувастатина на основу очекиваног повећања изложености росувастатину (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.5 - Табелу 1).

Гемфиброзил и други лекови за смањење концентрације липида: Истовремена примена росувастатина и гемфиброзила доводи до двоструког повећања вредности PIК-a и C^max за росувастатин (видети одељак 4.4).

На основу података из студија специфичних интеракција, не очекује се значајна фармакокинетичка интеракција са фенофибратом; ипак, може доћи до фармакодинамичке интеракције. Гемфиброзил, фенофибрат, остали фибрати и ниацин (никотинска киселина) у дози примењеној за смањење концентрације липида (≥ 1g дневно) повећавају ризик од миопатије када се примењују истовремено са инхибиторима HMG-CoA редуктазе, вероватно зато што они могу да изазову миопатију када се примењују као монотерапија. Доза од 40 mg је контраиндикована код истовремене примене са фибратима (видети одељке 4.3 и 4.4). Код ових пацијената терапију треба започети дозом од 5 mg.

Езетимиб: Истовремена употреба росувастатина у дози од 10 mg и 10 mg езитимиба доводи до повећања вредности PIК-а росувастатина 1,2 пута код особа са хиперхолестеролемијом (видети

Табелу 1). Не може се искључити фармакодинамска интеракција између росувастатина и езeтимиба, у смислу нежељених дејстава (видети одељак 4.4).

Антациди: Истовремена примена росувастатина и суспензије антацида која садржи алуминијум и магнезијум хидроксид доводи до смањења концентрације росувастатина у плазми за приближно 50

%. Ово дејство је ублажено када се антацид узима 2 сата након примене росувастатина. Није испитивана клиничка релевантност ове интеракције.

Еритромицин: Истовремена употреба росувастатина и еритромицина довела је до смањења PIК вредности за 20 % и смањења вредности C^max росувастатина за 30 %. Ова интеракција може бити изазвана повећањем покретљивости црева које изазива еритромицин.

Тикагрелор: Тикагрелор може утицати на излучивање росувастатина путем бубрега, повећавајући ризик од акумулације росувастатина. Иако тачан механизам није познат, у неким је случајевима истовремена примена тикагрелора и росувастатина довела до смањења функције бубрега, повећане концентрације креатин фосфокиназе и рабдомиолизе.

Ензими цитохром P450: Резултати in vitro и in vivo студија показују да росувастатин не инхибира нити индукује цитохром P450 изоензиме. Поред тога, росувастатин се споро метаболише путем ових изоензима. Због тога се не очекују интеракције са лековима које су резултат метаболизма посредованог цитохромом P450. Нису забележене клинички релевантне интеракције између росувастатина и флуконазола (инхибитора CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазола (инхибитора CYP2A6 и CYP3A4).

Интеракције које захтевају прилагођавање дозе росувастатина (видети такође Табелу 1): У ситуацијама када је неопходно применити росувастатин са другим лековима за које је познато да доводе до повећане изложености росувастатину, треба прилагодити дозу росувастатина. Уколико је очекивано повећање изложености вредности (PIK) два и више пута треба започети терапију дозом росувастатина од 5 mg једном дневно. Максималну дневну дозу росувастатина треба прилагодити тако да очекивана изложеност росувастатину не пређе очекивану изложеност приликом примене дозе росувастатина 40 mg без лекова са којима би могао да ступи у интеракцију, на пример: доза од 20 mg росувастатина са гемфиброзилом (повећање 1,9 пута) и доза од 10 mg росувастатина у комбинацији са ритонавир/атазанавир (повећање 3,1 пут).

Ако се примети да лек повећава вредност PIK росувастатина мање од 2 пута, почетну дозу не треба смањивати, али треба бити опрезан ако се доза росувастатина повећа изнад 20 mg.

Следећи лекови/комбинације нису имали клинички значајан утицај на вредности PIК однос росувастатина при истовременој примени: Алеглитазар 0,3 mg 7 дана дозирања; Фенофибрат 67 mg 7 дана дозирања три пута дневно; Флуконазол 200 mg 11 дана једном дневно; Фосампренавир 700 mg/ритонавир 100 mg 8 дана два пута дневно; Кетоконазол 200 mg 7 дана два пута дневно; Рифампин 450 mg 7 дана једном дневно; Силимарин 140 mg 5 дана три пута дневно.

Дејство росувастатина на истовремено примењене лекове

Антагонисти витамина К: Као и са другим инхибиторима HMG-CoA редуктазе, започињање терапије или повећање дозе росувастатина код пацијената који истовремено примају антагонисте витамина К (нпр. варфарин или други кумарински антикоагуланси) може да доведе до повећања интернационалног нормализованог коефицијента (engl. International Normalised Ratio INR). Обустава или смањивање дозе росувастатина може да доведе до смањења вредности INR. У таквим ситуацијама пожељно је праћење вредности INR.

Орални контрацептиви/хормонска супституциона терапија (HRT): Истовремена употреба росувастатина и оралних контрацептива доводи до повећања PIK вредности етинилестрадиола и норгестрела за 26 %, однoсно 34 %. Ове повећане концентрације лекова у плазми треба узети у обзир при избору дозе оралних контрацептива. Нема доступних фармакокинетичких података о пацијентима који истовремено узимају росувастатин и HRT; због тога се не мoгу искључити слична дејства. Ипак, ова комбинација је у великој мери била примењивана код жена у клиничким студијама и подношљивост је била добра.

Други лекови:

Дигоксин: На основу података из специфичних студија интеракција, не очекује се клинички релевантна интеракција са дигоксином.

Фусидинска киселина: Нису спроведене студије интеракције са росувастатином и фусидинском киселином.

Ризик од настанка миопатије (укључујући рабдомиолизу) може бити повећан истовременом системском применом фусидинске киселине са статинима. Механизам ове интеракције (било да је фармакодинамска, фармакокинетска, или обухвата обе) још увек није познат. Пријављени су случајеви рабдомиолизе (укључујући и случајеве са смртним исходом) код пацијената који су узимали ову комбинацију.

Уколико је неопходна системска примена фусидинске киселине, мора се прекинути терапија росувастатином током трајања терапије фусидинском киселином (видети одељак 4.4).

Педијатријска популација:

Студије интеракција спроведене су само код одраслих. Степен интеракција код педијатријске популације није познат.

Примена лека Ropuido је контраиндикована у трудноћи и током периода дојења. Жене у репродуктивном периоду треба да користе одређене контрацептивне мере.

Пошто су холестерол и остали производи биосинтезе холестерола неопходни за развој фетуса, потенцијални ризик од инхибиције HMG-CoA редуктазе је већи од користи терапије током трудноће. Студије на животињама пружају ограничене доказе о репродуктивној токсичности (видети одељак 5.3). Ако пацијенткиња затрудни док је на терапији овим леком, терапију треба одмах прекинути.

Росувастатин се излучује у млеко женки пацова. Нема података о излучивању у мајчино млеко код људи (видети одељак 4.3).

Није спроведено испитивање о утицају росувастатина на способност управљања возилима и руковања машинама.

Ипак, на основу фармакодинамских својстава, није вероватно да росувастатин утиче на ову способност. Током управљања возилима или руковања машинама, треба узети у обзир да током терапије може доћи до појаве вртоглавице.

Нежељене реакције које се јављају услед примене росувастатина су углавном благе и краткотрајне. У контролисаним клиничким испитивањима, код мање од 4 % пацијената лечених росувастатином престало је да узима терапију због нежељених реакција.

Табеларни приказ нежељених дејстава

На основу клиничких података добијених у клиничким студијама и обимног пост-маркетиншког искуства, наредна табела даје преглед профила нежељених реакција росувастатина. Наведене нежељене реакције класификоване су на основу учесталости и класe система органа.

Следећа конвенција је коришћена за класификацију и учесталости нежељених реакција: често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до < 1/100), ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ретко (< 1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).

Табела 2. Нежељене реакције на основу података из клиничких студија и постмаркетиншког искуства

Као и са другим инхибитора HMG-CoA редуктазе, инциденца учесталости нежељених реакција на лек зависи од дозе.

Утицај на функцију бубрега: код пацијената код којих је примењиван росувастатин, забележена је протеинурија, детектована тест траком („dipstik“) методом, претежно тубуларног порекла. Промене вредности протеина у урину од „потпуног одсуства“ или „присуства у траговима“ све до „++“ или више, забележени су код < 1 % пацијената током терапије дозама од 10 mg и 20 mg, и код приближно

3 % пацијената који су били на терапији дозом од 40 mg. Мање повећање вредности од „потпуног одсуства“ или „присуства у траговима“ до „+“, забележено је при дози од 20 mg. У већини случајева, протеинурија се смањује или нестаје спонтано током наставка терапије. Преглед података из клиничких испитивања и постмаркетиншког искуства не указују на повезаност између протеинурије и акутног или прогресивног обољења бубрега.

Код пацијената код којих је примењиван росувастатин, примећена је појава хематурије, а подаци из клиничких студија показују да је ова појава ретка.

Утицај на скелетно-мишићни систем: Утицај на скелетне мишиће, нпр. миалгија, миопатија (укључујући миозитис) и ретко, рабдомиолиза, са или без акутне бубрежне инсуфицијенције, пријављени су код пацијената при примени сваке дозе росувастатина, посебно код доза већих од 20 mg.

Дозно-зависно повећање концентрације CK забележено је код пацијената који примају росувастатин; већина случајева били су благи, без симптома и пролазна. Уколико су вредности CK повећане у почетку (више од пет пута од горње границе нормалних вредности), терапију треба прекинути (видети одељак 4.4).

Утицај на функцију јетре: Као и са другим инхибиторима HMG-CoA редуктазе, бележи се дозно- зависно повећање вредности трансаминаза код малог броја пацијената који узимају росувастатин: већини случајева били су благи, без симптома и пролазни.

Пријављена су следећа нежељена дејства при употреби неких статина:

˗ Сексуална дисфункција.

˗ Ретки случајеви интерстицијалне болести плућа, посебно услед дуготрајне терапије (видети одељак 4.4).

Учесталост пријављивања рабдомиолизе, озбиљних догађаја повезаних са бубрезима и јетром (који се углавном испољавају путем повећаних вредности трансаминаза јетре) већа је при примени дозе од 40 mg.

Педијатријска популација: У једном клиничком испитивању које је трајало 52 недеље, примећено је да се повећање вредности креатин киназе (више од десет пута од горње границе нормалних вредности) и симптоми у мишићима након вежбања и повећане физичке активности чешће јављају код деце и адолесцената него код одраслих (видети одељак 4.4). У сваком другом погледу, безбедносни профил росувастатина код деце и адолесцената је сличан безбедносном профилу код одраслих.

Пријављивање сумњи на нежељене реакције

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Не постоји посебна терапија у случају предозирања. У случају предозирања, пацијенте треба лечити симптоматски и ако је потребно увести и друге супортивне мере. Потребно је пратити фукцију јетре и вредности CK. Мало је вероватно да хемодијализа може бити од користи у овом случају.