Fasindor® 50mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fasindor 50mg
Гастроинтестинални тумори строме, тј. гастроинтестинални стромални тумори (GIST енгл. Gastrointestinal stromal tumour)
Лек Fasindor је индикован за лечење неоперабилних и/или метастатских малигних гастроинтестиналних тумора строме (GIST) код одраслих пацијената након неуспешног лечења иматинибом, због резистенције или интолеранције.
Метастатски карциноми бубрежних ћелија (MRCC енгл. Metastatic renal cell carcinoma )
Лек Fasindor је индикован за лечење узнапредовалог/метастатског карцинома бубрежних ћелија (МRCC) код одраслих пацијената.
Неуроендокрини тумори панкреаса ((pNET) енлг. Pancreatic neuroendocrine tumours)
Лек Fasindor је индикован за лечење неоперабилних или метастатских, добро диференцираних неуроендокриних тумора панкреаса (pNET) код одраслих пацијената са прогресијом болести.
Терапију леком Fasindor треба да започне лекар који има искуства у примени цитотоксичних лекова.
Дозирање
Препоручена доза лека Fasindor за лечење GIST и МRCC је орална доза од 50 mg која се узима једном дневно, током четири узастопне недеље, након чега следи двонедељни период одмора (режим 4/2), да би се постигао комплетни циклус од 6 недеља.
Препоручена доза лека Fasindor за лечење pNET је орална доза од 37,5 mg која се узима једном дневно, без планираног периода одмора.
Подешавање доза
Безбедност и подношљивост
За лечење GIST и МRCC прилагођавање дозирања се може постићи дозама од по 12,5 mg на основу индивидуалне безбедности и подношљивости. Дневна доза не треба да буде већа од 75 mg, нити мања од 25 mg.
За лечење pNET, прилагођавање дозирања се може постићи дозама од по 12,5 mg на основу индивидуалне безбедности и подношљивости. Највећа доза примењена у pNET студији фазе 3 износила је 50 mg дневно.
Узимајући у обзир индивидуалну безбедност и подношљивост могући су прекиди дозирања.
Инхибитори/индуктори CYP3А4
Треба избегавати истовремену примену сунитиниба са снажним индукторима CYP3А4 као што је рифампицин (видети одељке 4.4 и 4.5). Уколико то није могуће, можда ће бити потребно да се доза сунитиниба повећава постепено у дозама од по 12,5 mg (до 87,5 mg дневно за лечење GIST и МRCC или 62,5 mg дневно за лечење pNET) на основу пажљивог праћења подношљивости лека.
Треба избегавати истовремену примену сунитиниба са снажним инхибиторима CYP3А4, као што је кетоконазол (видети одељке 4.4 и 4.5). Уколико то није могуће, можда ће бити потребно да се доза сунитиниба смањи на минималну дозу од 37,5 mg дневно за лечење GIST и МRCC или 25 mg дневно за лечење pNET на основу пажљивог праћења подношљивости лека.
Треба размотрити избор другог лека за истовремену примену који је без или са минималним потенцијалом за индукцију или инхибицију CYP3А4.
Посебне популације
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Fasindor код пацијената млађих од 18 година није утврђена.
Тренутно доступни подаци су описани у одељцима 4.8, 5.1 и 5.2, међутим није могуће дати препоруку о дозирању.
Старији пацијенти
Приближно једна трећина укупног броја пацијената у клиничким студијама који су примали сунитиниб била је старости 65 година или старији. Није запажена значајна разлика у безбедности или ефикасности лека између млађих и старијих пацијената.
Оштећење функције јетре
Не препоручује се прилагођавање почетне дозе сунитиниба када се примењује код пацијената са благим или умереним оштећењем функције јетре (Child-Pugh класа А и Б). Сунитиниб није испитиван код особа са тешким оштећењем функције јетре (Child-Pugh класа Ц), па се из тог разлога његова примена код ових пацијената не препоручује (видети одељак 5.2).
Оштећење функције бубрега
Није потребно прилагођавање почетне дозе сунитиниба када се примењује код пацијената са оштећењем функције бубрега (од благог до тешког), или код пацијената у терминалној фази бубрежне болести (енгл. End-Stage Renal Disease, ESRD) који су на хемодијализи. Даље прилагођавање дозе треба да се базира на индивидуалној безбедности и подношљивости (видети одељак 5.2).
Начин примене
Лек Fasindor је намењен за оралну употребу. Може се узети са храном или без ње.
Уколико се пропусти једна доза, пацијент не треба да узме додатну дозу лека. Пацијент треба да узме уобичајену, прописану дозу следећег дана.
Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
Истовремену примену са снажним индукторима CYP3А4 треба избегавати, зато што могу смањити концентрацију сунитиниба у плазми (видети одељке 4.2 и 4.5).
Истовремену примену са снажним инхибиторима CYP3А4 треба избегавати, зато што могу повећати концентрацију сунитиниба у плазми (видети одељке 4.2 и 4.5).
Поремећаји коже и ткива
Пацијенте треба упозорити да током лечења сунитинибом може доћи до депигментације косе или коже. Други могући дерматолошки ефекти обухватају сувоћу коже, задебљање или пуцање коже, пликове или осип на длановима и табанима.
Горе наведене реакције нису кумулативне, обично су реверзибилне и генерално нису резултирале прекидом лечења. Пријављивани су случајеви гангренозне пиодермије који су углавном реверзибилни након прекида терапије сунитинибом. Пријављене су и тешке кожне реакције, укључујући случајеве мултиформног еритема (ЕМ), случајеве који указују на Stevens-Johnson-ов синдром (SJS) и токсичну епидермалну некролизу (ТЕN), од којих су неке биле са смртним исходом. Уколико су присутни знаци и симптоми SJS, ТЕN или ЕМ (као што је прогресивни кожни осип са пликовима или лезије мукозе), терапију сунитинибом треба обуставити. Уколико се потврди дијагноза SJS или ТЕN, терапија сунитинибом се не сме поново започињати. У неким случајевима у којима се сумњало на ЕМ, пацијенти су подносили поновно увођење сунитиниба у терапију у нижој дози након повлачења реакције; неки од ових пацијената су истовремено примали терапију кортикостероидима или антихистаминицима (видети одељак 4.8).
Хеморагија и крварење тумора
Хеморагијски догађаји, од којих су неки били са смртним исходом, забележени у клиничким студијама и током постмаркетиншког праћења, укључили су хеморагије гастроинтестиналног, респираторног и уринарног тракта, као и церебралне хеморагије (видети одељак 4.8).
Рутинска процена хеморагијских догађаја треба да укључи комплетну крвну слику и физикални преглед.
Епистакса је најчешћа хеморагијска нежељена реакција услед примене лека, а описана је код отприлике половине пацијената са солидним туморима који су имали хеморагијске догађаје. Неки од ових случајева су били тешки, али веома ретко са смртним исходом.
Забележени су и случајеви крварења тумора, понекад повезани са некрозом тумора; неки од ових хеморагијских догађаја су били са смртним исходом.
Хеморагије тумора могу настати изненада, а када су у питању тумори плућа, могу се манифестовати као тешка и по живот угрожавајућа хемоптизија или плућна хеморагија. Случајеви хеморагије плућа, од којих су неки имали смртни исход, забележени су у клиничким испитивањима и пријављени током постмаркетиншког праћења код пацијената који су лечени сунитинибом за МRCC, GIST и карцином плућа. Лек Fasindor није одобрен за примену код пацијената са карциномом плућа.
Код пацијената који су истовремено на терапији антикоагулансима (нпр. варфарин, аценокумарол) треба периодично одређивати комплетну крвну слику (тромбоците), факторе коагулације (PT/INR) и извршити физикални преглед.
Гастроинтестинални поремећаји
Дијареја, наузеја/повраћање, абдоминални бол, диспепсија и стоматитис/бол у устима су најчешће пријављиванe гастроинтестиналне нежељене реакције; такође је пријављена појава езофагитиса (видети одељак 4.8).
Супортивна терапија гастроинтестиналних нежељених реакција које захтевају лечење обухвата примену лекова антиеметичког дејства, антидијароике или антациде.
Озбиљне, понекад гастроинтестиналне компликације са смртним исходом, укључујући гастроинтестиналну перфорацију забележене су код пацијената са интраабдоминалним малигнитетима, који су узимали сунитиниб.
Хипертензија
Током терапије сунитинибом пријављена је хипертензија, укључујући тешку хипертензију (>200 mmHg за систолни или 110 mmHg за дијастолни притисак). Пацијенте треба испитати, а ако се хипертензија потврди, треба их лечити на одговарајући начин. Препоручује се привремено обустављање лека код пацијената са тешком хипертензијом која се не може контролисати лековима. Лечење се поново започиње онда када је постигнута одговарајућа контрола хипертензије (видети одељак 4.8).
Хематолошки поремећаји
Пријављено је смањење апсолутног броја неутрофила и смањење броја тромбоцита повезано са применом сунитиниба (видети одељак 4.8). Горе наведени догађаји нису били кумулативни, обично су били реверзибилни, а генерално нису довели до обустављања примене лека. Ниједан од ових догађаја у студијама фазе 3 није био фаталан, али ретки хематолошки догађаји са смртним исходом, укључујући крварење повезано са тромбоцитопенијом и инфекције узроковане неутропенијом, забележени су током постмаркетиншког праћења лека.
Појава анемије је уочена како у раној тако и у касној фази лечења сунитинибом.
Комплетна крвна слика треба да се уради на почетку сваког терапијског циклуса лечења код пацијената који примају сунитиниб (видети одељак 4.8).
Кардиолошки поремећаји
Кардиоваскуларни догађаји, укључујући срчану инсуфицијенцију, кардиомиопатију, смањење ејекционе фракције леве коморе испод доње границе нормалних вредности, миокардитис, миокардиjалну исхемију и инфаркт миокарда, од којих су неки случајеви имали фатални исход, забележени су код пацијената на терапији сунитинибом. Ови подаци указују да сунитиниб повећава ризик од кардиомиопатије. Нису идентификовани додатни фактори ризика кардиомиопатије изазванe сунитинибом код пацијената на терапији овим леком, осим ефекта специфичног за сам лек.
Сунитиниб треба примењивати са опрезом код пацијената који имају ризик за развој ових догађаја или који имају наведене догађаје у анамнези (видети одељак 4.8).
Пацијенти који су имали срчане догађаје у току 12 месеци пре започињања терапије сунитинибом, као што су инфаркт миокарда (укључујући тешку/нестабилну ангину пекторис), бајпас графтове коронарних артерија/периферних артерија, симптоматску конгестивну срчану инсуфицијенцију, цереброваскуларне догађаје или пролазни исхемијски напад, или плућну емболију, били су искључени из свих клиничких студија са сунитинибом. Није познато да ли су пацијенти који имају неки од ових пропратних поремећаја изложени већем ризику за развој дисфункције леве коморе повезане са сунитинибом.
Лекарима се препоручује да процене ризик у односу на потенцијалну корист лечења сунитинибом. Пацијенте треба пажљиво пратити да би се открили клинички знаци и симптоми конгестивне срчане инсуфицијенције током терапије сунитинибом, посебно код пацијената са кардиолошким факторима ризика и/или пацијентима са болешћу коронарних артерија у анамнези. Процена базалне LVEF, као и њено повремено мерење треба узети у обзир код пацијената који узимају сунитиниб. Код пацијената без кардиолошких фактора ризика, треба размотрити мерење базалне ејекционе фракције.
Ако постоји клинички манифестна конгестивна срчана инсуфицијенција, препоручује се прекид терапије сунитинибом. Примену лека треба обуставити и/или смањити дозу код пацијената без клинички манифестне конгестивне срчане инсуфицијенције, али код којих је ејекциона фракција
<50% и >20% у односу на базалне вредности.
Продужење QТ интервала
Продужење QТ интервала и Torsades de pointes забележени су код пацијената који су били изложени сунитинибу. Продужење QТ интервала може довести до повећаног ризика од настанка вентрикуларних аритмија укључујући Torsades de pointes.
Сунитиниб треба пажљиво примењивати код пацијената са продужењем QТ интервала у анамнези, код пацијената који се лече антиаритмицима или лековима који продужавају QТ интервал, или код пацијената са релевантним претходно-постојећим обољењима срца, брадикардијом или дисбалансом електролита. Истовремену примену сунитиниба са снажним инхибиторима CYP3А4 треба ограничити због могућег повећања концентрације сунитиниба у плазми (видети одељке 4.2, 4.5 и 4.8).
Венски тромбоемболијски догађаји
Венски тромбоемболијски догађаји повезани са терапијом сунитинибом забележени су код пацијената који су примали сунитиниб, укључујући дубоку венску тромбозу и плућну емболију (видети оделајк 4.8). Током постмаркетиншког праћења забележани су случајеви плућне емболије са смртним исходом.
Артеријски тромбоемболијски догађаји
Случајеви артеријских тромбоемболијских догађаја (АТД), понекад са смртним исходом, пријављени су код пацијената лечених сунитинибом. Догађаји који су се јављали са највећом учесталошћу обухватали су: цереброваскуларне догађаје, пролазни исхемијски напад и церебрални инфаркт. Фактори ризика повезани са АТД, уз основно малигно обољење и старост ≥ 65 година, укључили су хипертензију, дијабетес мелитус и претходно тромбоемболијско обољење.
Анеуризме и дисекције артерије
Примена инхибитора VEGF (васкуларни ендотелни фактор раста) пута код пацијената са хипертензијом или без ње може подстакнути стварање анеуризама и/или дисекција артерије. Пре почетка терапије сунитинибом, овај ризик треба пажљиво размотрити код пацијената са факторима ризика као што су хипертензија или анеуризма у анамнези.
Тромботичка микроангиопатија (ТМА)
Ако дође до појаве хемолитичке анемије, тромбоцитопеније, замора, флуктуирајућих неуролошких манифестација, оштећења бубрега и повишене телесне температуре, потребно је узети у обзир дијагнозу ТМА, укључујући тромботичку тромбоцитопенијску пурпуру (ТТП) и хемолитички уремијски синдром (ХУС), који понекад доводи до бубрежне инсуфицијенције или смртног исхода. Код пацијената код којих се развије ТМА, примену сунитиниба треба обуставити и хитно започети терапију. Након обуставе примене сунитиниба забележено је повлачење симптома ТМА (видети одељак 4.8).
Тиреоидна дисфункција
Лабораторијско мерење базалних вредности тиреоидне функције се препоручује код свих пацијената. Пацијенти са постојећим хипотиреоидизмом или хипертиреоидизмом треба да се лече према важећим медицинским стандардима као и пре започињања терапије сунитинибом. Током терапије сунитинибом потребно је спроводити рутинско праћење тиреоидне функције на свака 3 месеца. Додатно, пацијенте треба пажљиво пратити како би се уочили знаци и симптоми тиреоидне дисфункције док су на терапији сунитинибом, а код пацијената код којих се јаве знаци и/или симптоми који указују на тиреоидну дисфункцију треба извршити лабораторијске анализе тиреоидне функције уколико је клинички индиковано. Пацијенте код којих се развије тиреоидна дисфункција треба лечити према важећим медицинским стандардима.
Забележено је да се хипотиреоидизам јавља како у ранијој фази, тако и касније у току терапије сунитинибом (видети одељак 4.8).
Панкреатитис
Повишење активности серумских липаза и амилаза запажено је код пацијената са разним солидним туморима који су били на терапији сунитинибом. Повишење активности липазе било је пролазно и генерално није било праћено знацима или симптомима панкреатитиса код особа са разним типовима солидних тумора (видети одељак 4.8).
Забележени су и случајеви озбиљних панкреатичних догађаја, од којих неки са фаталним исходом. Ако су симптоми панкреатитиса присутни, пацијентима треба обуставити давање сунитиниба и пружити одговарајућу супортивну терапију.
Хепатотоксичност
Хепатотоксичност је забележена код пацијената лечених сунитинибом. Случајеви инсуфицијенције јетре, неки са смртним исходом, забележени су код <1% пацијената са солидним туморима који су лечени сунитинибом. Потребно је праћење функционалних тестова јетре (аланин трансаминаза [АLT], аспартат трансаминаза [АSТ], ниво билирубина) пре започињања терапије, током сваког терапијског циклуса и онда када је клинички индиковано. Уколико су присутни знаци или симптоми инсуфицијенције јетре, потребно је прекинути терапију сунитинибом и предузети одговарајуће супортивне мере (видети одељак 4.8).
Бубрежна функција
Пријављени су случајеви оштећења функције бубрега, смањене функције и/или акутне инсуфицијенције бубрега, у неким случајевима са смртним исходом (видети одељак 4.8).
Фактори ризика повезани са смањеном функцијом/инсуфицијенцијом бубрега, код пацијената на терапији сунитинибом, укључивали су, уз постојећи карцином бубрежних ћелија, старост; дијабетес мелитус; постојеће бубрежно оштећење; срчану инсуфицијенцију; хипертензију; сепсу; дехидратацију/хиповолемију и рабдомиолизу.
Безбедност континуиране примене сунитиниба код пацијената са умереном или тешком протеинуријом није систематски испитивана.
Пријављени су случајеви протеинурије и ретки случајеви нефротског синдрома. Препоручује се лабораторијска анализа урина пре започињања терапије, а пацијенте треба пратити да не би дошло до развоја или погоршања протеинурије. Треба прекинути примену сунитиниба код пацијената са нефротским синдромом.
Фистула
Уколико дође до стварања фистуле, терапију сунитинибом треба прекинути. Постоје ограничене информације о наставку употребе сунитиниба код пацијената са фистулама (видети одељак 4.8).
Компликације при зарастању рана
Током терапије сунитинибом пријављени су случајеви поремећaja зарастања рана.
Нису спроведена формална клиничка испитивања утицаја сунитиниба на зарастање рана. Привремени прекид терапије сунитинибом препоручује се као мера предострожности код пацијената који се подвргавају великим хируршким захватима. Постоји ограничено клиничко искуство у погледу времена потребног за поновно увођење терапије након великих хируршких
интервенција. Зато, одлука о наставку терапије сунитинибом након великих хируршких интервенција треба да буде заснована на клиничкој процени опоравка након операције.
Остеонекроза вилице
Код пацијената лечених сунитинибом пријављени су случајеви остеонекрозе вилице. Већина случајева забележена је код пацијената који су претходно или истовремено примали терапију бисфосфонатима интравенским путем, за чију примену је остеонекроза познат ризик. Из тог разлога, сунитиниб и бисфосфонате (интравенски) треба примењивати са опрезом, било да се примењују истовремено или један за другим.
Инвазивне стоматолошке процедуре такође су идентификоване као фактор ризика. Пре започињања терапије сунитинибом треба спровести стоматолошки преглед и одговарајуће превентивне стоматолошке мере. Уколико је могуће, инванзивне стоматолошке процедуре треба избегавати код пацијената који су недавно примали или примају бисфосфонате интравенским путем (видети одељак 4.8).
Преосетљивост/ангиоедем
Уколико због преосетљивости дође до појаве ангиоедема треба прекинути терапију сунитинибом и пружити стандардну медицинску негу (видети одељак 4.8).
Конвулзије
У клиничким студијама сунитиниба, као и током постмаркетиншког праћења, забележена је појава конвулзија. Пацијенти са конвулзијама и знацима/симптомима који одговарају постериорном реверзибилном синдрому леукоенцефалопатије (енгл. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), као што су хипертензија, главобоља, смањена будност, промењене менталне функције и губитак вида, укључујући и кортикално слепило, треба да се контролишу лековима, укључујући и лечење хипертензије. Препоручује се привремено обустављање терапије сунитинибом; после поправљања стања, терапија може поново почети на основу мишљења лекара (видети одељак 4.8).
Синдром лизе тумора (eнгл. tumour lysis syndrome, TLS)
Случајеви TLS, понекад са фаталним исходом, ретко су описани у клиничким испитивањима и забележени су током постмаркетиншког праћења код пацијената који су лечени сунитинибом. Фактори ризика за TLS обухватају велико оптерећење тумором, постојећу хроничну бубрежну инсуфицијенцију, олигурију, дехидратацију, хипотензију и кисели урин. Ове пацијенте треба пажљиво пратити и лечити уколико је клинички индиковано, а треба размотрити и профилактичку хидратацију.
Инфекције
Забележене су озбиљне инфекције, са или без неутропеније, укључујући и случајеве са смртним исходом. Забележени су повремени случајеви некротизирајућег фасциитиса, укључујући перинеум, понекад са фаталним исходом (видети одељак 4.8).
Код пацијената код којих се јави некротизирајући фасциитис, треба прекинути примену сунитиниба и применити одговарајућу терапију.
Хипогликемија
Током лечења сунитинибом пријављено је снижење нивоа глукозе у крви које је у неким случајевима било клинички симптоматско и захтевало хоспитализацију услед губитка свести. У случају симптоматске хипогликемије, потребно је привремено прекинути примену сунитиниба. Нивое глукозе у крви код пацијената са дијабетесом потребно је редовно проверавати како би се
проценило да ли је потребно подесити дозирање лекова против дијабетеса да би се минимизирао ризик од хипогликемије (видети одељак 4.8).
Посебна упозорења о помоћним супстанцама
Лек Fasindor садржи натријум
Овај лек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по таблети, тј. „суштински је без натријума”.
Студије интеракција са другим лековима спроведене су само код одраслих пацијената. Лекови који могу повећати концентрацију сунитиниба у плазми
Ефекти CYP3А4 инхибитора
Истовремена примена појединачне дозе сунитиниба код здравих добровољаца, са снажним инхибитором CYP3А4, кетоконазолом, доводи до повећања максималне концентрације лека у крви (Cmax) за комплекс [сунитиниб + примарни метаболит] за 49%, док је вредност површине испод криве (ПИК0-∞) повећана за 51%.
Примена сунитиниба са снажним инхибиторима CYP3А4 (нпр. ритонавир, итраконазол, еритромицин, кларитромицин, сок од грејпфрута) може да доведе до повећања концентрације сунитиниба у плазми.
Према томе, истовремену примену са снажним инхибиторима CYP3А4 треба избегавати, или треба размотрити примену других лекова без или са минималним потенцијалом за инхибицију CYP3А4.
Ако то није могуће, дозу лека Fasindor треба смањити на минималну дозу од 37,5 mg дневно за лечење GIST и МRCC или на 25 mg дневно за лечење pNET, базирано на пажљивом праћењу подношљивости (видети одељак 4.2).
Ефекти инхибитора протеина резистенције карцинома дојке (енгл. Breast Cancer Resistance Protein – BCRP)
Клинички подаци о интеракцији сунитиниба и инхибитора BCRP су ограничени и могућност ове интеракције се не може искључити (видети одељак 5.2).
Лекови који могу смањити концентрацију сунитиниба у плазми
Ефекти CYP3А4 индуктора
Истовремена примена појединачне дозе сунитиниба код здравих добровољаца, са индуктором CYP3А4, рифампицином, доводи до смањења вредности Cmax за комплекс [сунитиниб + примарни метаболит] за 23%, док је ПИК0-∞ вредност смањена за 46%.
Примена сунитиниба са снажним индукторима CYP3А4 (нпр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитон, или биљни препарати који садрже кантарион (Hypericum perforatum) може довести до смањења концентрације сунитиниба у плазми. Стога, истовремену примену са CYP3А4 индукторима треба избегавати или треба размотрити примену других лекова без или са минималним потенцијалом за индукцију CYP3А4.
Ако то није могуће, дозу лека Fasindor требало би повећати у дозама од по 12,5 mg (до 87,5 mg дневно за лечење GIST и МRCC или 62,5 mg дневно за pNET), базирано на пажљивом праћењу подношљивости (видети одељак 4.2.).
Контрацепција за мушкарце и жене
Репродуктивно способне жене треба саветовати да користе ефективне мере контрацепције и да не затрудне током терапије сунитинибом.
Трудноћа
Не постоје студије о примени сунитиниба код трудница. Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност, укључујући изазивање феталних малформација (видети одељак 5.3). Сунитиниб не треба примењивати током трудноће, као ни код жена које не користе одговарајуће мере контрацепције, уколико потенцијална корист од примене лека не превазилази потенцијални ризик за фетус. Ако се сунитиниб примени током трудноће или ако пацијенткиња затрудни током примене сунитиниба, треба је упозорити на потенцијални ризик за фетус.
Дојење
Сунитиниб и/или његови метаболити излучују се у млеко женки пацова. Не зна се да ли се сунитиниб или његов активни метаболит излучују у млеко дојиља. Пошто се лекови обично излучују у млеко дојиља, као и због потенцијала лека да изазове озбиљна нежељена дејства код одојчади, жене које су на терапији сунитинибом треба да прекину дојење.
Плодност
На основу података из претклиничких испитивања, сматра се да примена сунитиниба може довести до оштећења плодности код мушкараца и жена (видети одељак 5.3).
Лек Fasindor има незнатан утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Пацијенте треба упозорити да могу да имају вртоглавицу током лечења сунитинибом.
Сажетак безбедносног профила
Најозбиљније нежељене реакције повезане са применом сунитиниба, од којих су неке фаталне, су бубрежна инсуфицијенција, срчана инсуфицијенција, плућна емболија, гастроинтестиналне перфорације и хеморагијe (нпр. респираторног тракта, гастроинтестиналнe хеморагије, хеморагија тумора, уринарног тракта и мозга). Најчешће нежељене реакције било ког степена (јавиле су се код пацијената у RCC, GIST и pNET регистрационим испитивањима) укључују смањен апетит, поремећај чула укуса, хипертензију, замор, гастроинтестиналне тегобе (нпр. пролив, мучнина, стоматитис, диспепсија и повраћање), промену боје коже и синдром палмарно-плантарне еритродизестезије. Ови симптоми се могу смањити са наставком терапије.
Током лечења се може развити хипотиреоидизам. Хематолошки поремећаји (нпр. неутропенија, тромбоцитопенија и анемија) су убрајају међу најчешће нежељене реакције.
У догађаје са смртним исходом, уз оне који су наведени претходно у одељку 4.4 или даље у одељку 4.8, за које се сматра да могу бити повезани са сунитинибом спадају: мултисистемско
отказивање органа, дисеминована интраваскуларна коагулација, перитонеална хеморагија, инсуфицијенција надбубрега, пнеумоторакс, шок и изненадна смрт.
Табеларни приказ нежељених реакција
Нежељене реакције које су забележене у скупним подацима од 7115 пацијената са GIST, МRCC и pNET, наведене су у наставку текста, према класи органских система, учесталости и степену озбиљности (NCI-CTCAE). Такође су обухваћене и нежељене реакције које су запажене у клиничким студијама након стављања лека у промет. У свакој групи учесталости, нежељена дејства наведена су према опадајућој озбиљности.
Учесталост испољавања нежељених реакција дефинисана је на следећи начин: веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <1/10), повремено (≥1/1000 до <1/100), ретко (≥1/10000 до <1/1000), веома ретко (< 1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).
Табела 1 - Нежељене реакције забележене у клиничким испитивањима
| Класа система органа | Веома често | Често | Повремено | Ретко | Непознато |
| Инфекције и | Вирусне | Некротизирајућ | |||
| инфестације | инфекцијеа | и фасциитис* | |||
| Респираторне | Бактеријске | ||||
| инфекцијеb* | инфекцијеg | ||||
| Апсцесc* | |||||
| Гљивичне | |||||
| инфекцијеd | |||||
| Инфекције | |||||
| уринарног тракта | |||||
| Инфекције кожее | |||||
| Сепсаf,* | |||||
| Поремећаји крви | Неутропенија | Лимфопенија | Панцитопенија | Tромотичка | |
| и лимфногсистема | ТромбоцитопенијаAнемија | микроангиопати јаh,* | |||
| Леукопенија | |||||
| Поремећаји имунскогсистема | Преосетљивост | Aнгиоедем | |||
| Eндокрини поремећаји | Хипотиреоидизам | Хипертиреоидизам | Tиреоидитис | ||
| Поремећаји метаболизма иисхране | Смањен апетитi | Дехидратација Хипогликемија | Синдром лизе тумора* | ||
| Психијатријскипоремећаји | Несаница | Депресија | |||
| Поремећаји | Вртоглавица | Периферна | Церебрална | Синдром | |
| нервног система | Главобоља | неуропатија | хеморагија* | реверзибилне | |
| Поремећај чула | Парестезија | Цереброваскул | постериорне | ||
| укусаj | Хипоестезија | арни догађај* | енцефалопатије | ||
| Хиперестезија | Пролазни | * | |||
| исхемијски | |||||
| напад |
| Класа системаоргана | Веома често | Често | Повремено | Ретко | Непознато |
| Поремећаји ока | Периорбитални едемЕдем очних капака Повећаналакримација | ||||
| Кардиолошки | Исхемија | Конгестивна | Инсуфицијенци | ||
| поремећаји | миокардаk,* | срчана | ја леве коморе* | ||
| Смањена | инсуфицијенци | Torsade de | |||
| ејекциона | ја | pointes | |||
| фракцијаl | Инфаркт | ||||
| миокардаm,* | |||||
| Срчана | |||||
| инсуфицијенци | |||||
| ја* | |||||
| Кардиомиопати | |||||
| ја* | |||||
| Перикардијалн | |||||
| а ефузија | |||||
| Продужење QT | |||||
| интервала на | |||||
| ЕКG-у | |||||
| Васкуларни | Хипертензија | Дубока венска | Хеморагија | Анеуризме | |
| поремећаји | тромбоза | тумора* | и дисекције | ||
| Налети врућине | артерије* | ||||
| Црвенило | |||||
| Респираторни, | Диспнеа | Плућна | Плућна | ||
| торакални и | Епистакса | емболија* | хеморагија* | ||
| медијастинални | Кашаљ | Плеурална | Респираторна | ||
| поремећаји | ефузија* | инсуфицијенци | |||
| Хемоптиза | ја* | ||||
| Диспнеа у | |||||
| напору | |||||
| Орофарингеални | |||||
| болn | |||||
| Назална | |||||
| конгестија | |||||
| Сувоћа назалног | |||||
| предела |
| Класа системаоргана | Веома често | Често | Повремено | Ретко | Непознато |
| Гастроинтестина лнипоремећаји | Стоматитисо Абдоминални болp Повраћање Дијареја Диспепсија Мучнина Констипација | Гастро- езофагеална рефлуксна болест Дисфагија Гастроинтестина лна хеморагија* Езофагитис* Дистензија у стомаку Нелагодност у стомаку Хеморагија у ректуму Крварење из десни Улцерације у устима Прокталгија Хеилитис Хемороиди ГлосодинијаБол у устима Сувоћа уста Флатуленција Нелагодност у устимаПодригивање | Гастроинтестин ална перфорацијаq,* Панкреатитис Анална фистула Колитисr | ||
| Хепатобилијарни поремећаји | Инсуфицијенци ја јетре* Холециститисr,* Поремећај функцијејетре | Хепатитис | |||
| Поремећаји коже ипоткожног ткива | Промена боје кожеt Синдром палмарно- плантарнееритродизестезије ОсипuПромена боје косе Сувоћа коже | Ексфолијација кожеКожне реакцијеv ЕкцемПликови Еритем Алопеција Акне ПруритусХиперпигменатц ија кожеКожне лезије Хиперкератозе Дерматитис Обољења ноктаw | Eритема мултиформе* Stevens-Johnson синдром* Гангренозна пиодермија Токсична епидермална некролиза* |
| Класа системаоргана | Веома често | Често | Повремено | Ретко | Непознато |
| Поремећаји мишићно- коштаног система и везивногткива | Бол у екстремитетима АртралгијаБол у леђима | Бол у мишићима и костима Спазам мишића Мијалгија Слабост мишића | Oстеонекроза вилице Фистула* | Рабдомиолиза* Mиопатија | |
| Поремећаји бубрега и уринарног система | Бубрежна инсуфицијенција*Акутна бубрежна инсуфицијенција* Хроматурија Протеинурија | Крварење у уринарном тракту | Нефротски синдром | ||
| Општи поремећаји и реакције наместу примене | Инфламација мукозе ЗаморxЕдемy Пирексија | Бол у грудима БолБолест слична грипуЈеза | Успорено зарастање | ||
| Испитивања | Смањење телесне масеСмањење броја белихкрвних зрнаца Повећање вредности липазе Смањење броја тромбоцита Смањење хемоглобина Повећање вредноси амилазеz Повећање вредности аспартат аминотрансфераз еПовећање вредности аланин аминотрансфераз еПовећање вредности креатинина у крвиПовећање крвног | Повећање вредности креатинин фосфокиназе у крви Повећање тиреостимулир ајућегхормона у крви |
| Класа системаоргана | Веома често | Често | Повремено | Ретко | Непознато |
| притиска Повећање мокраћне киселине у крви |
* Укључујући догађаје са смртним исходом Комбиновани су следећи термини:
а Назофарингитис и орални херпес.
b Бронхитис, инфекција доњег респираторног тракта, пнеумонија и инфекција респираторног тракта.
c Апсцес, апсцес екстремитета, анални апсцес, апсцес десни, апсцес јетре, апсцес панкреаса, перинеални апсцес, периректални апсцес, ректални апсцес, субкутани апсцес и апсцес зуба.
d Езофагеална и орална кандидијаза.
е Целулитис и инфекције коже.
f Сепса и септички шок.
g Абдоминални апсцес, абдoминална сепса, дивертикулитис и остеомијелитис.
hТромботичка микроангиопатија, тромботичка тромбоцитопенијска пурпура и хемолитички уремијски синдром.
iАнорексија и ослабљени апетит.
ј Дисгеузија, агеузија и поремећај чула укуса.
kАкутни коронарни синдром, ангина пекторис, нестабилна ангина, оклузија коронарних артерија и исхемија миокарда.
l Смањена/измењена ејекциона фракција.
m Акутни инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и „тихи” инфаркт миокарда.
n Орофарингеални и фаринголарингеални бол.
о Стоматитис и афтозни стоматитис.
p Абдоминални бол, бол у доњем делу абдомена и бол у горњем делу абдомена.
q Гастроинтестинална перфорација и интестинална перфорација.
r Колитис и исхемијски колитис
s Холециститис и акалкулозни холециститис.
t Жута пребојеност коже, дисколорација коже и поремећај пигмента.
u Дерматитис налик на псоријазу, ексфолијативни осип, осип, еритематозни осип, фоликуларни осип, генерализовани осип, макуларни осип, макуло-папуларни осип, папуларни осип и осип са сврабом.
v Кожне реакције и поремећаји коже.
w Обољење нокта и дисколорација.
x Замор и астенија.
y Едем лица, едем и периферни едем.
z Повећане вредности амилаза.
Опис одабраних нежељених реакција
Инфекције и инфестације
Пријављивани су случајеви озбиљних инфекција (са или без неутропеније), укључујући случајеве са фаталним исходом. Случајеви некротизирајућег фасциитиса (укључујући перинеум) су такође забележени, неки са смртним исходом (видети такође одељак 4.4).
Поремећаји крви и лимфног система
Пријављено је смањење апсолутног броја неутрофила степена 3 и степена 4 код 10% односно 1,7% пацијената у GIST студији фазе 3, код 16% односно 1,6% пацијената у МRCC студији фазе 3 и код 13% односно 2,4% пацијената у pNET студији фазе 3. Смањење броја тромбоцита, озбиљности степена 3 и степена 4 забележено је код 3,7% односно 0,4% пацијената у GIST студији фазе 3, код 8,2% односно 1,1% пацијената у МRCC студији фазе 3, као и код 3,7% односно 1,2% пацијената у pNET студији фазе 3 (видети одељак 4.4).
Хеморагијски догађаји су забележени код 18% пацијената који су примали сунитиниб у GIST студији фазе 3, у поређењу са 17% пацијената који су добијали плацебо. Код пацијената који су примали сунитиниб за лечење до тада нелеченог (тзв. "naive”) МRCC, 39% је имало крварење у поређењу са 11% пацијената који су лечени интерфероном-α (INF-α). Седамнаест (4,5%) пацијената који су били лечени сунитинибом према 5 (1,7%) пацијената који су били на INF-α су имали крварења степена 3 или већег. Од пацијената који су примали сунитиниб за лечење МRCC рефракторног на цитокине, 26% имало је крварења. Хеморагијски догађаји, искључујући епистаксу, јавили су се код 21,7% пацијената који су примали сунитиниб у pNET студији фазе 3, у поређењу са 9,85% пацијената који су примали плацебо (видети одељак 4.4).
У клиничким студијама, хеморагије тумора јављале су се код приближно 2% пацијената са GIST.
Поремећаји имунског система
Пријављивани су случајеви реакција преосетљивости, укључујући ангиоедем (видети одељак 4.4).
Ендокрини поремећаји
Хипотиреоидизам је забележен као нежељена реакција код 7 пацијената (4%) који су примали сунитиниб у две студије са МRCC рефракторним на цитокине; код 61 пацијента (16%) који су узимали сунитиниб и код 3 пацијента (<1%) лечених INF-α у студији до тада нелеченог (тзв. "naive") МRCC.
Додатно, елевација ТSH описана је код 4 пацијента са МRCC рефракторним на цитокине (2%). Укупно, 7% пацијената у МRCC популацији имало је било клиничке било лабораторијске доказе о хипотиреоидизму који захтева хитно лечење. Стечени хипотиреоидизам је забележен код 6,2% GIST пацијената који су лечени сунитинибом, у поређењу са 1% пацијената који су добијали плацебо. У pNET студији фазе 3 хипотиреоидизам је забележен код 6 пацијената (7,2%) који су примали сунитиниб и код 1 пацијента (1,2%) који је примао плацебо.
Тиреоидна функција проспективно је праћена у две студије код пацијената са карциномом дојке; сунитиниб није одобрен за лечење карцинома дојке. У једној студији хипотиреоидизам је забележен код 15 (13,6%) пацијената на терапији сунитинибом и 3 (2,9%) пацијента на стандардној терапији. Повећање нивоа ТSH у крви је забележено код 1 (0,9%) пацијента на терапији сунитинибом и ни код једног пацијента на стандардној терапији. Хипертиреоидизам није
забележен код пацијената на терапији сунитинибом, а забележен је код 1 (1,0%) пацијента на стандардној терапији. У другој студији хипотиреоидизам је забележен код укупно 31 (13%) пацијента на терапији сунитинибом и 2 (0,8%) испитаника на терапији капецитабином. Повећање нивоа ТSH у крви је забележено код 12 (5,0%) пацијената на терапији сунитинибом, а ни код једног пацијента на терапији капецитабином. Хипертиреоидизам је забележен код 4 (1,7%) пацијента на терапији сунитинибом и ни код једног пацијента на терапији капецитабином. Смањење нивоа ТSH у крви је забележено код 3 (1,3%) пацијента на терапији сунитинибом, а ни код једног пацијента на терапији капецитабином. Повећање нивоа Т4 је забележено код 2 (0,8%) пацијента на терапији сунитинибом и код 1 (0,4%) пацијента на терапији капецитабином. Повећање нивоа Т3 је забележено код 1 (0,8%) пацијента на терапији сунитинибом, а ни код једног пацијента на терапији капецитабином. Сви догађаји повезани са тиреоидеом су били степена 1-2 (видети одељак 4.4).
Поремећаји метаболизма и исхране
Пријављена је већа стопа инциденце хипогликемијских догађаја код пацијената са pNET у поређењу са пацијентима са МRRC и GIST. Упркос томе, сматра се да већина тих нежељених догађаја у клиничким студијама није повезана са испитиваним лечењем (видети одељак 4.4).
Поремећаји нервног система
У клиничким студијама сунитиниба, као и током постмаркетиншког праћења, забележено је неколико случајева (< 1%), од којих су неки били са фаталним исходом, испитаника који су имали конвулзије и радиолошке доказе синдрома реверзибилне постериорне енцефалопатије (RPLS). Конвулзије су забележене код пацијената са или без радиолошких доказа о метастазама у мозгу (видети одељак 4.4).
Кардиолошки поремећаји
У клиничким студијама, смањење ејекционе фракције леве коморе (LVEF) од ≥20% и испод доње границе нормалних вредности, забележено је код приближно 2% пацијената са GIST који су примали сунитиниб, код 4% пацијената са МRCC рефракторним на цитокине и код 2% пацијената са GIST који су добијали плацебо. Та смањења LVEF изгледа да нису била прогресивна и често се стање поправљало током даљег лечења. У студији код до тада нелеченог (тзв. "naive") МRCC, 27% пацијената који су примали сунитиниб и 15% пацијената који су лечени INF-α имало је вредности LVEF испод доње границе нормалних вредности тог параметра. Код два пацијента (<1%) који су примали сунитиниб постављена је дијагноза конгестивне срчане инсуфицијенције.
Код пацијената са GIST, ‘срчана инсуфицијенција’, ‘конгенстивна срчана инсуфицијенција’ или ‘инсуфицијенција леве коморе’, пријављенe су код 1,2% пацијената који су лечени сунитинибом и код 1% пацијената који су добијали плацебо. У пивоталној GIST студији фазе 3 (N=312) фатални срчани догађаји повезани са терапијом забележени су код 1% пацијената у обе терапијске групе (сунитиниб и плацебо група). У студији фазе 2 код пацијената са МRCC рефракторним на цитокине, код 0,9% пацијената дошло је до појаве фаталног инфаркта миокарда као последице лечења. У студији фазе 3 код до тада нелеченог (тзв. "naive") МRCC, 0,6% пацијената који су лечени INF-α и 0% пацијената који су примали сунитиниб су имали фаталне срчане догађаје. У pNET студији фазе 3 један (1%) пацијент који је примао сунитиниб имао је фаталну инсуфицијенцију срца повезану са терапијом.
Васкуларни поремећаји
Хипертензија
Хипертензија је била врло честа нежељена реакција која је пријављена у клиничким студијама. Дозе сунитиниба биле су смањене или је узимање лека било привремено прекинуто код приближно 2,7% пацијената код којих се појавила хипертензија. Терапија сунитинибом није трајно
прекинута ни код једног од тих пацијената. Тешка хипертензија (>200 mmHg за систолни или 110 mmHg за дијастолни притисак) забележена је код 4,7% пацијената са солидним туморима. Хипертензија је забележена код приближно 33,9% пацијената који су узимали сунитиниб за лечење до тада нелеченог (тзв. "naive") МRCC у поређењу са 3,6% пацијената лечених са INF-α. Тешка хипертензија забележена је код 12% претходно нелечених пацијената који су примали сунитиниб и код <1% пацијената лечених
INF-α. Хипертензија је пријављена код 26,5% пацијената који су примали сунитиниб у pNET студији фазе 3, у поређењу са 4,9% пацијената који су добијали плацебо. Тешка хипертензија је забележена код 10% пацијената са pNET који су примали сунитиниб и код 3% пацијената који су примали плацебо.
Венски тромбоемболијски догађаји
Венски тромбоемболијски догађаји повезани са терапијом сунитинибом забележени су код приближно 1,0% пацијената са солидним туморима који су примали сунитиниб током клиничких студија, укључујући GIST и RCC.
Седам пацијената (3%) који су примали сунитиниб и ни један пацијент који је добијао плацебо у току GIST студије фазе 3 имало је венске тромбоемболијске догађаје; 5 од 7 пацијената имало је дубоку венску тромозу степена 3, а 2 су имала степена 1 или 2. Четири од тих 7 GIST пацијената прекинуло је лечење после прве опсервације дубоке венске тромбозе.
Тринаест пацијената (3%) који су примали сунитиниб у студији фазе 3 са до тада нелеченим (тзв. "naive") МRCC и 4 пацијента (2%) у 2 студије са МRCC рефракторним на цитокине, имало је венске тромбоемболијске догађаје. Девет од тих пацијената имало је плућну емболију, 1 степена 2, а 8 степена 4. Осам пацијената је имало дубоку венску тромбозу: 1 пацијент степена 1, 2 пацијента степена 2, 4 пацијента степена 3 и 1 пацијент степена 4. У студији са МRCC који је био рефракторан на цитокине, 1 пацијент који је имао плућну емболију морао је да прекине лечење.
Током лечења до тада нелеченог (тзв. "naive") МRCC, 6 пацијената (2%) који су лечени INF-α имало је дубоке венске тромбозе: 1 пацијент (< 1%) имао је дубоку венску тромбозу степена 3, а 5 пацијената (1%) имало је плућну емболију, сви степена 4.
У pNET студији фазе 3, венски тромбоемболијски догађаји пријављени су код 1 пацијента (1,2%) у групи која је примала сунитиниб и код 5 пацијената (6,1%) у групи која је добијала плацебо. Два пацијента у групи која је добијала плацебо ималa су дубоку венску тромбозу, један степена 2, а други степена 3.
Није пријављен ниједан случај са смртним исходом у GIST, МRCC и pNET регистрационим студијама. Случајеви са смртним исходом забележени су током постмаркетиншког праћења.
Случајеви плућне емболије забележени су код приближно 3,1% пацијената са GIST и код приближно 1,2% пацијената са МRCC, који су примали сунитиниб у клиничким студијама фазе 3. Код пацијената са pNET који су примали сунитиниб у студији фазе 3, није забележена емболија плућа. Ретки случајеви са фаталним исходом забележени су током постмаркетиншког праћења.
Пацијенти који су имали плућну емболију у претходних 12 месеци били су искључени из клиничких студија са сунитинибом.
Плућни догађаји (нпр. диспнеа, плеурална ефузија, плућна емболија или плућни едем) описани су код приближно 17,8% пацијената са GIST, код приближно 26,7% пацијената са МRCC и код 12% пацијената са pNET који су примали сунитиниб у току клиничких регистрационих студија фазе 3.
Плућни догађаји описани су код приближно 22,2% пацијената са солидним туморима, укључујући GIST и МRCC, који су примали сунитиниб у току клиничких студија.
Гастроинтестинални поремећаји
Панкреатитис је описан повремено (<1%) код пацијената који су примали сунитиниб за GIST или МRCC.
Панкреатитис повезан са применом лека није забележен у pNET студији фазе 3 (видети одељак 4.4).
Фатално гастроинтестинално крварење забележено је код 0,98% пацијената који су добијали плацебо у GIST студији 3 фазе.
Хепатобилијарни поремећаји
Пријављена је дисфункција јетре, која може укључивати поремећај функционалних тестова јетре, хепатитис или инсуфицијенцију јетре (видети одељак 4.4).
Поремећаји коже и поткожног ткива
Пријављивани су случајеви гангренозне пиодермије, који се обично повлаче након прекида терапије сунитинибом (видети такође одељак 4.4).
Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива
Пријављивани су случајеви миопатије и/или рабдомиолизе, понекад са акутном инсуфицијенцијом бубрега. Пацијенти са знацима или симптомима мишићне токсичности требало би да буду лечени стандардном медицинском терапијом за оваква стања (видети одељак 4.4).
Пријављивани су случајеви формирања фистуле, понекад праћени некрозом и регресијом тумора, у неким случајевима са фаталним исходом (видети одељак 4.4).
Случајеви остеонекрозе вилице пријављени су код пацијената лечених сунитинибом, већина њих се јавила код пацијената који су имали идентификоване факторе ризика за појаву остеонекрозе вилице, нарочито изложеност интравенским бисфосфонатима и/или стоматолошко обољење у анамнези које је захтевало инвазивне стоматолошке процедуре (такође видети одељак 4.4).
Испитивања
Подаци из претклиничких (in vitro и in vivo) студија, са дозама већим од препоручених за хуману употребу, указују да сунитиниб има потенцијал да инхибира процес реполаризације срчаног акционог потенцијала (нпр. продужење QТ интервала).
Продужење QТc интервала преко 500 msec забележено је код 0,5% пацијената, а промене у односу на почетне вредности веће од 60 msec забележене су код 1,1% од 450 пацијената са солидним туморима. Оба ова параметра препозната су као потенцијално значајне промене. У концентрацијама отприлике два пута већим од терапијских показано је да сунитиниб продужава интервал QТcF (Fridericia corrected QT интервал).
Продужење QТc интервала испитивано је у клиничкој студији код 24 пацијента, старости 20-87 година, који су имали узнапредовалу малигну болест. Резултати овог испитивања показали су да је сунитиниб имао дејство на QТc интервал (дефинисаног као средња промена подешена за плацебо
>10 msec са горњом границом 90% интервала поузданости [CI] >15 msec) при терапијским концентрацијама (3. дана) коришћењем методе корекције основне вредности истог дана, и при концентрацијама већим од терапијских (9. дана) коришћењем обе методе корекције основних вредности. Ниједан пацијент није имао вредности QТc интервала >500 msec. Иако је дејство на
QТcF интервал забележено 3. дана 24 сата по давању дозе (тј. при терапијским концентрацијама у плазми које се очекују после препоручене почетне дозе од 50 mg) са методом корекције основне вредности истог дана, клинички значај овог налаза није јасан.
Коришћењем свеобухватних серијских ЕKG процена у временским моментима који одговарају изложености терапијским дозама или дозама које су веће од терапијских, ни код једног од пацијената у анализираној популацији и популацији која је требало да се лечи (енгл. intent to treat – ITT) није дошло до продужења QТc интервала које би се сматрало „тешким“ (тј. степена 3 или већег према верзији 3.0 водича Заједничких критеријума за терминологију нежељених реакција (енгл. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).
При терапијским концентрацијама у плазми, максимална средња промена QТcF интервала (Frederica’s correction) у односу на почетне вредности је била 9 msec (90% CI: 15,1 msec). При концентрацијама отприлике два пута већим од терапијских, максимална промена QТcF интервала у односу на почетне вредности износила је 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Моксифлоксацин (400 mg) који је коришћен као позитивна контрола, показао је максималну средњу промену QТcF интервала од 5,6 msec у односу на почетне вредности. Ниједан испитаник није осетио већи утицај на QТc интервал од дефинисаног степеном 2 (верзија 3.0 водича CTCAE) (видети одељак 4.4).
Дугорочна безбедност код МRCC
Дугорочна безбедност примене сунитиниба код пацијената са МRCC анализирана је на основу података из 9 завршених клиничких студија спроведених на 5739 пацијената рефракторних на терапију бевацизумабом и цитокинима где је сунитиниб примењиван као прва линија терапије, од којих је 807 (14%) лечено у периоду ≥ 2 године до 6 година. Код 807 пацијената који су примали дугорочну терапију сунитинибом, већина нежељених реакција повезаних са терапијом (егл. treatment-related adverse events TRAE) иницијално се јавила током првих 6 месеци – годину дана, а затим се њихова учесталост одржавала или смањивала, са изузетком хипотиреоидизма који се постепено појачавао током времена, са новим случајевима забележеним током периода од 6 година. Продужена примена сунитиниба није се могла повезати са новим типовима нежељених реакција проузрокованих терапијом.
Педијатријска популација
Сигурносни профил сунитиниба произашао је из испитивања фазе 1 у којем се испитивало повећање дозе, отвореног испитивања фазе 2, испитивања фазе 1/2 сa једном групом пацијената и из публикација, како је описано у наставку текста.
Испитивање повећања дозе фазе 1 за орални облик сунитиниба спроведено је код 35 пацијената које је обухватало 30 педијатријских пацијената (старости од 3 до 17 година) и 5 млађих одраслих пацијената (старости од 18 до 21 године), са рефракторним солидним туморима, од којих је већина имала примарну дијагнозу тумора на мозгу. Сви учесници у испитивању имали су нежељене реакције на лек; већина њих је била тешка (степен токсичности ≥ 3) и укључивала је кардиолошку токсичност. Најчешће нежељене реакције на лек биле су токсични ефекат на гастроинтестинални тракт (GI токсичност), неутропенија, замор и повишење вредности АLТ. Чини се да је ризик од кардиолошких нежељених реакција на лек био већи код педијатријских пацијената који су претходно били изложени зрачењу срца или антрациклинима у поређењу са оним педијатријским пацијентима без претходне изложености. Код ових педијатријских пацијената без претходне изложености антрациклинима или срчаном зрачењу идентификована је максимална толерисана доза (енгл. maximum tolerated dose MTD) (видети одељак 5.1).
Отворено испитивање фазе 2 спроведено је код 29 пацијената које је обухватало 27 педијатријских пацијената (старости од 3 до 16 година) и 2 млађа одрасла пацијента (старости од 18 до 19 година)
са рекурентним/прогресивним/рефракторним глиомом високог степена (HGG) или епендимомом. У ниједној од група нису забележене нежељене реакције 5. степена. Најчешћи (≥ 10 %) штетни догађаји повезани са лечењем били су смањење броја неутрофила (6 [20,7 %] пацијента) и интракранијално крварење (3 [10,3 %] пацијента).
Испитивање фазе 1/2 сa једном групом пацијената спроведено је код 6 педијатријских пацијената (старости од 13 до 16 година) са узнапредовалим неоперабилним GIST. Најчешће нежељене реакције првенствено 1. или 2. степена тежине биле су дијареја, мучнина, смањење броја леукоцита, неутропенија и главобоља и свака од њих појавила се код 3 (50,0 %) пацијента. Нежељени догађаји 3.-4. степена повезани са лечењем појавили су се код 4 од 6 пацијента (66,7 %) (хипофосфатемија, неутропенија и тромбоцитопенија 3. степена пријављене су свака код 1 пацијента, док је неутропенија 4. степена пријављена код 1 пацијента). У овом испитивању нису пријављени озбиљни нежељени догађаји или нежељене реакције 5. степена. У клиничком испитивању и публикацијама сигурносни профил је био у складу са познатим сигурносним профилом код одраслих.
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Нема специфичног антидота за лечење предозирања сунитинибом, а лечење предозирања треба да се састоји од општих супортивних мера. Ако је индиковано, елиминација нересорбованог лека може се постићи индукцијом повраћања или лаважом желуца. Пријављени су случајеви предозирања; неки случајеви били су повезани са нежељеним реакцијама које су у складу са познатим безбедносним профилом сунитиниба.
Farmakološki podaci - Fasindor 50mg
Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе
АТЦ шифра: L01EX01 Механизам дејства
Сунитиниб инхибира мултипле рецепторе тирозин киназе (РТКs), који су укључени у раст тумора,
неоангиогенезу и метастатску прогресију карцинома. Сунитиниб је идентификован као инхибитор
рецептора за фактор раста пореклом од тромбоцита (PDGFRα и PDGFRβ), рецептора за васкуларни ендотелни фактор раста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора за фактор раста матичних ћелија (КIТ), Fms-сличне тирозинске киназе-3 (FLТ3), рецептора за фактор стимулације колонија (CSF-1R) и рецептора неуротрофног фактора добијеног из глија ћелија (RЕТ). Примарни метаболит има сличну потенцију као и сам сунитиниб, што је показано биохемијским и ћелијским тестовима.
Клиничка ефикасност и безбедност
Клиничка безбедност и ефикасност сунитиниба испитивана је у лечењу пацијената са малигним GIST који су били резистентни на иматиниб (тј. који су имали прогресију болести током или након лечења иматинибом) или који нису подносили иматиниб (тј. код којих је иматиниб испољио значајну токсичност што је искључило његову даљу примену), код пацијената са МRCC и код пацијената оболелих од неоперабилних pNEТ.
Ефикасност се заснивала на времену до прогресије тумора (енгл. Time To Tumour Progression, TTP) и продужењу преживљавања (енгл. Increase in Survival) код GIST пацијената, на преживљавању без прогресије болести (енгл. Progression Free Survival, PFS) и стопи објективног одговора (енгл. Objective Response Rate, ORR) код пацијената са до тада нелеченим (тзв. "naive") МRCC и код пацијената са МRCC рефракторним на цитокине, као и на PFS код pNET.
Гастроинестинални тумори строме
Иницијална, отворена студија, са ескалацијом дозе спроведена је код GIST пацијената после неуспеха лечења иматинибом (медијана максималне дневне дозе 800 mg) услед резистенције или нетолеранције. Деведест и седам (97) пацијената укључено је у студију са применом разних доза и режима дозирања; 55 пацијената примило је 50 mg током препорученог режима лечења у трајању од 4 недеље/2 недеље паузе без лека (режим 4/2).
У овој студији медијана ТТP било је 34,0 седмица (95% CI = 22,0; 46,0).
Рандомизована, плацебо контролисана, двоструко-слепа студија фазе 3, спроведена је код GIST пацијената који нису толерисали иматиниб, или су имали прогресију болести током и после лечења иматинибом (медијана максималне дневне дозе 800 mg). У овој студији, 312 пацијената је рандомизовано (2:1) да добијају сунитиниб 50 mg или плацебо, орално, једанпут дневно по режиму 4/2 до прогресије болести или искључења из студије услед неког другог разлога (207 пацијената било је на терапији сунитинибом, док је 105 пацијената добијало плацебо). Примарни параметар праћења ефикасности студије био је ТТP, дефинисан као време од рандомизације до прве објективне потврде прогресије тумора. У време унапред дефинисане привремене анализе медијана ТТP код пацијената на терапији сунитинибом износила је 28,9 недеља (95% CI= 21,3;34,1), како је процењено од стране истраживача, и 27,3 недеља (95% CI= 16,0;32,1), како је процењено од стране независне рецензије, и била је статистички значајно дужа него ТТP код пацијената који су добијали плацебо и код којих је износила 5,1 недељу (95% CI= 4,4;10,1), процењено од стране истраживача, и 6,4 недеље (95% CI= 4,4;10,0), процењено од стране независне рецензије. Разлика у укупном преживљавању (енгл. Overall Survival, OS) била је статистички повољна за сунитиниб [hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI= 0,290;0,831)]; ризик од смрти је био двапут већи код пацијената који су добијали плацебо у поређењу са пацијентима на терапији сунитинибом.
Након извршене привремене анализе ефикасности и безбедности, по препоруци независног комитета за праћење безбедности и података (енгл. Independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) студија је постала отворена и пацијентима који су добијали плацебо је омогућено да примају сунитиниб.
Укупно 255 пацијената је примило сунитиниб у отвореном делу студије, укључујући 99 пацијената који су у почетку добијали плацебо.
Анализе примарних и секундарних параметара праћења исхода у току отворене фазе студије су потврдиле резултате добијене у време привремене анализе, као што је приказано у табели 2:
Табела 2 - Кратак преглед параметара праћења исхода који се односе на ефикасност код GIST (IТТ популација)
| Двоструко слепа терапијаa | |||||
| Mедијана (95% CI) | Hazard ratio | Терапија у групи након плацебаb | |||
| Параметри праћења исхода | Сунитиниб | Placebo | (95% CI) | p- вредност | |
| Примарни | |||||
| TTP (недеље) | |||||
| Привременаанализа | 27,3 (16,0, 32,1) | 6,4 (4,4, 10,0) | 0,329 (0,233,0,466) | < 0,001 | - |
| Финална анализа | 26,6 (16,0, 32,1) | 6,4 (4,4, 10,0) | 0,339 (0,244,0,472) | < 0,001 | 10,4 (4,3,22,0) |
| Секундарни | |||||
| PFS (недеље)c | |||||
| Привременаанализа | 24,1 (11,1, 28,3) | 6,0 (4,4, 9,9) | 0,333 (0,238,0,467) | < 0,001 | - |
| Финална анализа | 22,9 (10,9, 28,0) | 6,0 (4,4, 9,7) | 0,347 (0,253,0,475) | < 0,001 | - |
| ORR (%)d | |||||
| Привременаанализа | 6,8 (3,7, 11,1) | 0 (-) | NA | 0,006 | - |
| Финална анализа | 6,6 (3,8, 10,5) | 0 (-) | NA | 0,004 | 10,1 (5,0,17,8) |
| OS (недеље)e | |||||
| Привременаанализа | - | - | 0,491 (0,290,0,831) | 0,007 | - |
| Финална анализа | 72,7 (61,3, 83,0) | 64,9 (45,7, 96,0) | 0,876 (0,679,1,129) | 0,306 | - |
Скраћенице: CI=интервал поузданости (енгл. confidence interval); IТТ= планирана популација која је требало да прима терапију (енгл. intent-to-treat); ОRR=стопа објективног одговора (енгл. objective response rate); ОS=укупно преживљавање (енгл. overall survival); PFS=преживљавање без прогресије болести (енгл. progression-free survival); ТТP=време до прогресије тумора (енгл. time-to- tumour progression).
а Резултати двоструко слепе терапије су из IТТ популације и добијени су применом централног радиолошког мерења, како је одговарајуће.
b Резултати ефикасности за 99 испитаника који су прешли са терапије плацебом на терапију сунитинибом након завршетка слепе фазе студије. Тачка преласка на терапију леком је узета као полазна тачка и анализе ефикасности су засноване на процени истраживача.
c Вредности PFS коришћене у привременој анализи су ажуриране у скаду са поново израчунатим оригиналним подацима.
d Резултати за ОRR су приказани као проценат испитаника са потврђеним одговором са 95% интервалом поузданости.
е Медијана није постигнута зато што подаци још нису употпуњени.
Медијана ОS у IТТ популацији је износила, редом, 72,7 недеља и 64,9 недеља (HR 0,876; 95% CI= 0,679; 1,129; p=0,306) за пацијенте који су примали сунитиниб и оне који су добијали плацебо. У овој анализи, група која је примала плацебо укључивала је и оне пацијенте који су рандомизовани да добијају плацебо, а који су након тога примали терапију сунитинибом у отвореном делу испитивања.
Лечење нелеченог "naive" метастатског карцинома бубрежних ћелија
Мултицентрична, интернационална, рандомизована студија фазе 3 испитивала је ефикасност и безбедност сунитиниба у поређењу са терапијом IFN-α код пацијената са до тада нелеченим (тзв. “нnaive”) МRCC. Седам стотина и педесет пацијената рандомизовано је у односу 1:1; они су лечени или сунитинибом у поновљеним циклусима од 6 недеља: циклус се састојао од 4 недеље терапије са 50 mg лека орално, једанпут дневно, а затим је наступила пауза од 2 недеље (режим 4/2) или IFN -α, који је примењиван субкутано у дози од 3 милиона јединица током прве недеље, 6 милиона јединица током друге недеље и 9 милиона јединица треће недеље и надаље, током 3 неузастопна дана сваке недеље.
Медијана трајања терапије износила је 11,1 месец (распон: 0,4; 46,1) за терапију сунитинибом и 4,1 месец (распон: 0,1; 45,6) за терапију са IFN-α. Озбиљни нежељени догађаји повезани са терапијом (енгл. ТRSАЕс – Treatment-related serious adverse events) пријављени су код 23,7% пацијената који су примали сунитиниб и код 6,9% пацијената који су примали IFN-α. Међутим, проценат прекида терапије због нежељених догађаја износио је 20% за сунитиниб и 23% за IFN-α. Прекиди дозирања јавили су се код 202 пацијента (54%) који су примали сунитиниб и код 141 пацијента (39%) који су примали IFN-α. Дозе су смањене код 194 пацијента (52%) који су примали сунитиниб и код 98 пацијената (27%) који су примали IFN-α. Пацијенти су добијали терапију до прогресије болести или до повлачења из испитивања. Примарни параметар праћењa ефикасности било је преживљавање без прогресије болести (PFS). Планирана привремена анализа у току испитивања показала је статистички значајну предност сунитиниба у односу на IFN-α. У овој студији, медијана PFS за групу пацијената лечених сунитинибом била је 47,3 недеље према 22,0 недеље код пацијената лечених IFN-α; hazard ratio био је 0,415 (95% CI= 0,320-0,539, p <0,001).
Други параметри праћења ефикасности укључивали су стопу објективног одговора (енгл. Objective Response Rate, ORR), укупно преживљавање (енгл. Overall Survival, OS) и безбедност. Кључна радиолошка процена (енгл. core radiology assesment) прекинута је након постизања примарног параметра праћењa исхода. Приликом коначне анализе, ОRR утврђен на основу процене истраживача износио је 46% (95% CI: 41%; 51%) за групу која је примала сунитиниб и 12,0% (95% CI: 9%; 16%) за групу која је примала IFN-α (p<0,001)
Терапија сунитинибом повезана је са дужим преживљавањем у поређењу са IFN-α. Медијана ОS износила је 114,6 недеља за групу која је примала сунитиниб (95% CI: 100,1 ; 142,9) и 94,9 недеља за групу која је примала IFN-α (95% CI: 77,7; 117,0), где је hazard ratio износио 0,821 (95% CI: 0,673 – 1,001; p=0,0510, за нестратификовани log-rank тест).
Укупни PFS и ОS, забележени у IТТ популацији, утврђени помоћу кључне радиолошке лабораторијске процене, су сажето изложени у табели 3:
Табела 3 - Преглед параметaрa праћења исхода ефикасности код нелеченог "naive" mRCC (IТТ популација)
| Преглед преживљавања без прогресије болести | Сунитиниб (N = 375) | IFN-D (N = 375) |
| Испитаници код којих није дошло допрогресије болести или смрти [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| Испитаници код којих је дошло до прогресијеболести или смрти [n (%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| PFS (недеље) | ||
| Квартил (95% CI) | ||
| 25% | 22,7 (18,0, 34,0) | 10,0 (7,3, 10,3) |
| 50% | 48,3 (46,4, 58,3) | 22,1 (17,1, 24,0) |
| 75% | 84,3 (72,9, 95,1) | 58,1 (45,6, 82,1) |
| Нестратификована анализа | ||
| Hazard ratio (сунитиниб насупрот IFN-7) | 0,5268 | |
| 95% CI за hazard ratio | (0,4316, 0,6430) | |
| p-вредностa | < 0,0001 | |
| Преглед преживљавања без прогресије болести | Сунитиниб (N = 375) | IFN-D (N = 375) |
| Преглед укупног преживљавања | ||
| Испитаници за које није познато да су умрли[n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| Испитаници за које је забележено да су умрли[n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| OS (недеље) | ||
| Квартил (95% CI) | ||
| 25% | 56,6 (48,7, 68,4) | 41,7 (32,6, 51,6) |
| 50% | 114,6 (100,1, 142,9) | 94,9 (77,7, 117,0) |
| 75% | NA (NA, NA) | NA (NA, NA) |
| Нестратификована анализа | ||
| Hazard ratio (сунитиниб насупрот IFN-7) | 0,8209 | |
| 95% CI за hazard ratio | (0,6730, 1,0013) | |
| p-вредностa | 0,0510 | |
Скраћенице: CI= интервал поузданости (енгл. confidence interval); IFN-α=интерферон-алфа; IТТ=популација која је требало да прима терапију (енгл. intent-to-treat); N= број пацијената; NА= није применљиво (енгл. not applicable); ОS= укупно преживљавање (енгл. overall survival); PFS= преживљавање без прогресије болести (енгл. progression-free survival).
а Из двостраног log-rank теста.
Метастатски карцином бубрега (МRCC) рефракторан на цитокине
Студија фазе 2 са сунитинибом спроведена је на пацијентима који нису реаговали на претходну терапију цитокинима интерлеукином-2 или IFN-α. Шездесет три пацијента примало је почетну дозу од 50 mg сунитиниба орално, једном дневно током 4 узастопне недеље, а затим је терапија обустављена наредне 2 недеље да би се завршио циклус од 6 недеља (режим 4/2). Примарни параметар праћењa ефикасности у овој студији била је стопа објективног одговора (ОRR), заснована на RECIST критеријумима за процену одговора солидних тумора (енгл. RECIST– Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
У овој студији стопа објективног одговора (ОRR) износила је 36,5% (95% CI= 24,7%;49,6%) и медијана ТТP износила је 37,7 недеља (95% CI= 24,0; 46,4).
Потврдна, отворена, мултицентрична студија са испитаницима у једној групи, која је испитивала ефикасност и безбедност сунитиниба, спроведена је код пацијената са МRCC рефракторним на претходну терапију цитокинима. Сто шест (106) пацијената примало је најмање једну дозу лека од 50 mg према режиму 4/2.
Примарни параметар праћења ефикасности у овој студији био је ОRR. Секундарни параметар праћења исхода укључио је ТТP, трајање одговора (енгл. Duration of Response, DR) и ОS.
У овој студији, ОRR је износио 35,8% (95% CI= 26,8%; 47,5%). Медијана DR и ОS још није била постигнута.
Неуроендокрини тумори панкреаса
Подржавајућа, отворена, мултицентрична студија фазе 2 процењивала је ефикасност и безбедност сунитиниба, примењеног као монотерапија у дози од 50 mg дневно према режиму 4/2 код пацијената са неоперабилним pNET. У кохорти са 66 пацијената са тумором острвских ћелија панкреаса, стопа примарног параметра исхода износила је 17%.
Пивотална, мултицентрична, интернационална, рандомизована, двоструко слепа, плацебо контролисана студија фазе 3 спроведена је код пацијената са неоперабилним pNET применом сунитиниба у монотерапији.
Пацијенти су морали да имају документоване податке о прогресији болести, на основу RECIST критеријума, у оквиру протеклих 12 месеци, и рандомизовани су (1:1) тако да примају или 37,5 mg сунитиниба једном дневно без планираног периода одмора (N=86) или да добијају плацебо (N=85).
Примарни циљ био је поређење PFS код пацијената који су примали сунитиниб у односу на пацијенте који су добијали плацебо. Остали параметри праћења исхода укључивали су ОS, ОRR, исходе пријављене од стране пацијената (енгл. Patient repored Outcomes, PRO) и безбедност.
Демографски подаци између група пацијената који су примали сунитиниб у односу на пацијенте који су добијали плацебо били су слични. Додатно, 49% пацијената који су примали сунитиниб имали су нефункционалне туморе у односу на 52% пацијената који су добијали плацебо, а 92% пацијената у обе групе имало је метастазе на јетри.
Током испитивања била је дозвољена примена аналога соматостатина.
Укупно 66% пацијената који су примали сунитиниб претходно су примали системску терапију, у поређењу са 72% пацијената који су добијали плацебо. Додатно, 24% пацијената који су примали сунитиниб су примали аналоге соматостатина, у поређењу са 22% пацијената који су примали плацебо.
Забележена је клинички значајна предност сунитиниба у поређењу са плацебом у PFS процењеног од стране истраживача. Медијана PFS износила је 11,4 месеца за групу која је примала сунитиниб у поређењу са 5,5 месеци за групу која је примала плацебо [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-вредност= 0,0001]; слични резултати су забележени када су за утврђивање прогресије болести коришћене изведене процене одговора тумора, засноване на примени RECIST критеријума на мерења тумора од стране истраживача, као што је показано у Табели 4. Hazard ratio у корист сунитиниба забележен је у свим подгрупама процењиваних основних карактеристика, укључујући анализу према броју претходних системских терапија.
Укупно 29 пацијената у групи која је примала сунитиниб и 24 пацијента у групи која је добијала плацебо није примало претходну системску терапију; међу овим пацијентима hаzard ratio за PFS износио је 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p= 0,0156. Код укупно 57 пацијената у групи која је примала сунитиниб (укључујући 28 са једном претходном системском терапијом и 29 са две или више претходних системских терапија), као и код 61 пацијента у групи која је добијала плацебо (укључујући 25 са једном претходном системском терапијом и 36 са две или више претходних системских терапија), hazard ratio за PFS износио је 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p= 0,0036.
Анализа осетљивости PFS спроведена је тамо где је прогресија заснована на мерењима тумора која је забележио истраживач и где су сви испитаници прегледани из разлога који немају везе са прекидом испитивања третирани као PFS догађаји. Ова анализа пружила је конзервативну процену терапијског ефекта сунитиниба и подржала је примарну анализу, показујући hazard ratio од 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p= 0,000193. Пивотална pNET студија превремено је прекинута по препоруци независне Комисије за праћење лека, а примарни параметар праћењa исхода је заснован на процени истраживача, и оба су могла да утичу на процену терапијског ефекта.
Да би се искључила пристрасност у процени PFS од стране истраживача, спроведен је слеп, независан, централни преглед снимака. Тај преглед је подржао процене истраживача, као што је приказано у Табели 4.
Табела 4 - Резултати у погледу ефикасности из pNET студије фазе 3
| Параметар ефикасности | Сунитиниб(N= 86) | Плацебо (N =85) | Hazard Ratio(95% CI) | p-вредност |
| Преживљавање без прогресије | 11,4 | 5,5 | 0,418 | 0,0001a |
| [медијана, месеци (95% CI)] према | (7,4, 19,8) | (3,6, 7,4) | (0,263, 0,662) | |
| процени истраживача | ||||
| Преживљавање без прогресије | 12,6 | 5,4 | 0,401 | 0,000066a |
| [медијана, месеци (95% CI)] на | (7,4, 16,9) | (3,5, 6,0) | (0,252, 0,640) | |
| основу изведене процене одговора | ||||
| тумора засноване на примени | ||||
| RECIST на мерења тумора од стране | ||||
| истраживача | ||||
| Преживљавање без прогресије | 12,6 | 5,8 | 0,315 | 0,000015a |
| [медијана, месеци (95% CI)] на | (11,1, 20,6) | (3,8, 7,2) | (0,181, 0,546) | |
| основу слепог, независног, | ||||
| централног прегледа процене тумора | ||||
| Укупно преживљавање [након 5 | 38,6 | 29,1 | 0,730 | 0,0940a |
| година праћења] | (25,6, 56,4) | (16,4, 36,8) | (0,504, 1,057) | |
| [медијана, месеци (95% CI)] | ||||
| Стопа објективног одговора | 9,3 | 0 | NA | 0,0066b |
| [%, (95% CI)] | (3,2, 15,4) |
Скраћенице: CI= интервал поузданости (енгл. confidence interval); N= број пацијената; NА= није применљиво (енгл. not applicable); pNET= неуроендокрини тумори панкреаса (енгл. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST= критеријумима за процену одговора солидних тумора (RECIST – (енгл. response evaluation criteria in solid tumours).
а двострани нестратификовани log-rank тест
b Фишеров тачан тест
Слика 1 - Каплан-Мајерова крива PFS у pNET студији фазе 3
Скраћенице: CI= интервал поузданости (енгл. confidence interval); N= број пацијената; PFS= преживљавање без прогресије болести (енгл. progression- free survival); pNET= неуроендокрини тумори панкреаса (енгл. pancreatic neuroendocrine tumours)
Подаци о ОS нису били потпуни у тренутку затварања студије [20,6 месеци (95% CI: 20,6; није постигнуто) у групи која је примала сунитиниб у поређењу са „није постигнуто” (95% CI: 15,5; није постигнуто) у групи која је добијала плацебо, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p- вредност= 0,0204]. Било је 9 смртних исхода у групи која је примала сунитиниб и 21 смртни исход у групи која је добијала плацебо.
Након прогресије болести, пацијенти су сазнали коју су терапију примали и пацијентима који су примали плацебо понуђено је отворено лечење сунитинибом у одвојеној продуженој студији. Као резултат раног затварања испитивања, преостали пацијенти су сазнали коју су терапију примали и понуђено им је отворено лечење сунитинибом у продуженој студији. Укупно 59 од 85 пацијената (69,4%) из групе која је примала плацебо пребачено је на отворено лечење сунитинибом након прогресије болести или након отварања шифре на завршетку студије. Hazard ratio за укупно преживљавање након 5 година праћења у продуженој студији износио је 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).
Резултати Упитника о квалитету живота Европске организације за истраживање и лечење карцинома (енгл. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire EORTC QLQ-C30) показали су да свеукупни глобални квалитет живота у вези са здрављем и 5 функционалних домена (физички, функционални, когнитивни, емотивни и социјални) одржани код пацијената који су примали терапију сунитинибом у поређењу са плацебом, уз ограничене нежељене симптоматске ефекте.
Мултинационална, мултицентрична, отворена студија фазе 4 са једном групом, која је процењивала ефикасност и безбедност сунитиниба, спроведена је код пацијената са прогресивним, узнапредовалим/метастатским, добро диференцираним, неоперабилним pNET.
Сто шест пацијената (од којих 61 у кохорти претходно нелечених пацијената и 45 у кохорти са више линија терапије) добијали су терапију сунитинибом орално, у дози од 37,5 mg једном дневно, у виду континуираног дневног режима дозирања.
Медијана PFS процењена од стране истраживача износила је 13,2 месеца, како у укупној популацији (95% CI: 10,9; 16,7), тако и у кохорти претходно нелечених пацијената (95% CI: 7,4;
16,8).
Педијатријска популација
Искуство са применом сунитиниба код педијатријских пацијената је ограничено (видети одељак 4.2).
Испитивање повећања дозе фазе 1 за орални облик сунитиниба спроведено је на 35 пацијената, 30 педијатријских пацијената (узраста од 3 до 17 година) и 5 млађих одраслих пацијената (узраста од 18 до 21 године) са рефракторним солидним туморима, од којих је већина имала тумор на мозгу као примарну дијагнозу. Кардиолошка токсичност која ограничава дозу је уочена у првој половини испитивања које је из тог разлога измењено како би се искључили пацијенти који су претходно били изложени потенцијално кардиотоксичним терапијама (укључујући антрациклине) или зрачењу срца. У другом делу испитивања које је укључивало пацијенте са претходном антиканцерском терапијом, али без ризика за појаву кардиолошке токсичности, сунитиниб је углавном био подношљив и клинички се могао примењивати у дози од 15 mg/m2/дан по режиму 4/2. Ни један од испитаника није постигао потпуни одговор или делимични одговор. Стабилна болест је уочена код 6 пацијената (17%). Један пацијент са GIST је укључен у испитивање са дозом 15 mg/m2 без доказа о користи. Уочене нежељене реакције свеукупно су биле сличне онима које су забележене код одраслих (видети одељак 4.8).
Отворена студија фазе 2 спроведена је на 29 пацијената којe су чинили 27 педијатријских пацијената (старости од 3 до 16 година) и 2 млада одрасла пацијента (узраста од 18 до 19 година) са HGG или епендимомом. Студија је затворена у време планиране привремене анализе због немогућности контроле болести. Медијана PFS била је 2,3 месеца у групи са HGG и 2,7 месеца у групи са епендимомом. Медијана укупнoг ОS била је 5,1 месеца у групи са HGG и 12,3 месеца у групи са епендимомом. Најчешћи (≥10%) пријављени нежељени догађаји повезани са лечењем код пацијената у обе групе заједно су смањени број неутрофила (6 пацијената [20,7%]) и интракранијална хеморагија (3 пацијента [10,3%]) (видети одељак 4.8).
Докази из фазе 1/2 студије орално примењеног сунитиниба спроведене на 6 педијатријских пацијената са GIST старости од 13 до 16 година који су примали сунитиниб на листи 4/2, у дозама у распону од 15 mg/m2 дневно до 30 mg/m2 дневно, и доступни објављени подаци (20 педијатријских или младих одраслих пацијената са GIST) указују да је лечење сунитинибом резултирало стабилизацијом болести код 18 од 26 (69,2%) пацијената, било након неуспеха лечења
иматинибом или нетолеранције (16 пацијената са стабилном болешћу од 21), или de novo/после операције (2 пацијента са стабилном болешћу од 5). У студији Фазе 1/2, стабилна болест и напредовање болести забележене су код 3 од 6 пацијената (1 пацијент је добио нео-адјувант, а 1 пацијент адјувант-иматиниб). У истој студији, 4 од 6 пацијената (66,7%) искусили су нежељене догађаје повезане са терапијом степена 3-4 (хипофосфатемија 3. степена, неутропенија и тромбоцитопенија код по 1 пацијента и неутропенија 4. степена код 1 пацијента). Поред тога, публикације су пријавиле следеће нежељене реакције на лек 3. степена које је искусило 5 пацијената: умор (2), гастроинтестиналне нежељене реакције на лек (укључујући дијареју) (2), хематолошке нежељене реакције на лек (укључујући анемију) (2), холециститис (1 ), хипертиреоза
(1) и мукозитис (1).
Популациона PK и PK/PD анализа је спроведена са циљем да се екстраполира PK и кључни параметри праћења исхода за безбедност и ефикасност сунитиниба код педијатријских пацијената са GIST (узраста 6-17 година). Ова анализа је заснована на подацима који су прикупљени од одраслих особа са GIST или солидним туморима и педијатријских пацијената са солидним туморима. На основу моделинг анализе, млађи узраст и мања телесна величина нису утицали негативно на безбедност и ефикасност изложености сунитинибу у плазми. На однос користи/ризика за сунитиниб није негативно утицао млађи узраст или мања телесна величина и углавном је зависио од изложености лека у плазми.
Европска агенција за лекове одложила је обавезу предаје резултата испитивања сунитиниба код свих подгрупа педијатријске популације у терапији карцинома бубрега и бубрежне карлице (изузев нефробластома, нефробластоматозе, “clear cell” саркома, мезобластичног нефрома, реналног медуларног карцинома и рабдоидног тумора бубрега) (видети одељак 4.2).
Европска агенција за лекове одложила је обавезу предаје резултата испитивања сунитиниба код свих подгрупа педијатријске популације у терапији гастроентеропанкреасних неуроендокриних тумора (изузев неуробластома, неуроганглиобластома, феохромоцитома) (видети одељак 4.2).
Фармакокинетика сунитиниба испитана је код 135 здравих добровољаца и 266 пацијената са солидним туморима. Фармакокинетички параметри били су слични код испитиваних пацијената са свим типовима солидних тумора и здравих добровољаца.
У опсегу доза сунитиниба од 25 до 100 mg, вредности ПИК и Cmax расту пропорционално примењеној дози. После поновљених дневних доза, сунитиниб се акумулише 3-4 пута, а његов примарни активни метаболит 7-10 пута. Концентрације сунитиниба и његовог примарног активног метаболита у равнотежном стању постижу се за 10 до 14 дана. Четрнаестог дана, комбиноване концентрације сунитиниба и његовог активног метаболита у плазми су 62,9-101 nanograma/mL: то су циљне концентрације, предвиђене на основу претклиничких података, које инхибирају фосфорилацију рецептора in vitro и доводе до стазе тумора/редукције раста тумора у in vivo условима. На примарни активни метаболит отпада 23% до 37% укупне изложености леку. Нису описане значајне промене у фармакокинетици сунитиниба или примарног, активног метаболита после поновљене дневне примене лека или после поновљених циклуса у тестираним дозним режимима.
Ресорпција
После оралне примене сунитиниба, време до постизања максималне концентрације (Cmax) генерално износи 6 до 12 сати (tmax) после примене дозе.
Храна нема утицаја на биолошку расположивост сунитиниба.
Дистрибуција
Везивање сунитиниба и његовог примарног активног метаболита за протеине хумане плазме у in vitro тестовима било је 95% за сунитиниб, односно 90% за његов примарни активни метаболит: везивање није било зависно од концентрације. Привидни волумен дистрибуције (Vd) за сунитиниб био је велики – 2230 литара, што указује на његову дистрибуцију у ткива.
Метаболичке интеракције
Прерачунате in vitro вредности Кi за све тестиране цитохром P450 (CYP) изоформе (CYP1А2, CYP2А6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А4/5 и CYP4А9/11)
указују да је мало вероватно да сунитиниб и његов примарни активни метаболит индукују метаболизам, у било ком клинички релевантном степену, других активних супстанци које се метаболишу помоћу ових набројаних изоензима.
Биотрансформација
Сунитиниб се примарно метаболише помоћу CYP3А4 (изоформе ензима цитохром P450) и том приликом се ствара његов примарни активни метаболит дезетил-сунитиниб, који се даље метаболише помоћу истог изоензима.
Истовремену примену сунитиниба са снажним индукторима или инхибиторима CYP3А4 треба избегавати зато што концентрација сунитиниба у плазми може бити измењена (видети одељке 4.4 и 4.5).
Елиминација
Излучивање је примарно фецесом (61%), док је ренално излучивање непромењеног лека и његових метаболита 16% од примењене дозе. Сунитиниб и његов примарни активни метаболит били су главне супстанце идентификоване у плазми, урину и фецесу. Радиоактивност откривена у обједињеним узорцима плазме износила је 91,5%, док је у урину била 86,4%, а у фецесу 73,8%. Споредни метаболити идентификовани су у урину и фецесу, али генерално узевши, нису откривени у плазми. Тотални орални клиренс био је 34-62 L/h. После оралне примене код здравих добровољаца, полувреме елиминације сунитиниба и његовог примарног активног дезетил метаболита, је приближно 40-60 сати за сунитиниб и 80-110 сати за примарни активни метаболит.
Истовремена примена са лековима који су инхибитори BCRP
In vitro, сунитиниб је супстрат BCRP ефлуксног транспортера. У студији А6181038 истовремена примена гефитиниба, инхибитора BCRP, није довела до клинички значајног ефекта на Cmax и ПИК сунитиниба или укупног лека (сунитиниб + метаболит) (видети одељак 4.5). Ова отворена, мултицентрична студија фазе 1/2 је испитивала безбедност/подношљивост, максималну подношљиву дозу и антитуморску активност сунитиниба у комбинацији са гефитинибом код испитаника са MRCC. Фармакокинетика гефитиниба (250 mg дневно) и сунитиниба (37,5 mg [Кохорт 1, n=4] или 50 mg [Кохорт 2, n=7] дневно током 4 недеље, праћено двонедељним прекидом терапије) када се истовремено примењују процењивана је као секундарни циљ терапије. Промене фармакокинетичких параметара сунитиниба нису биле клинички значајне и нису указивале на лек-лек интеракције. Међутим, како је број испитаника био релативно мали (нпр. N=4+7), а умерено велика варијабилност фармакокинетичких параметара међу пацијентима, потребан је опрез када се интерпретирају фармакокинетичке лек-лек интеракције из ове студије.
Посебне популације
Оштећење функције јетре
Сунитиниб и његов примарни метаболит се углавном метаболишу у јетри. Системска изложеност после једне дозе сунитиниба била је слична код особа са благо до умерено израженим оштећењем функције јетре (Child-Pugh класа А и B) у поређењу са особама који су имале нормалну функцију јетре. Сунитиниб није испитиван код особа са тешким оштећењем функције јетре (Child-Pugh класа C).
У испитивања пацијената са канцером нису били укључени пацијенти код којих су вредности АLT или АSТ биле >2,5 пута од горњих граница нормалних вредности (енгл. upper limit of normal, ULN), или >5,0 пута ULN због метастаза у јетри.
Оштећење функције бубрега
Популациона фармакокинетичка анализа указује да се привидни клиренс (CL/F) сунитиниба не мења са клиренсом креатинина у процењеном опсегу (42-347 mL/min). Системска изложеност након појединачне дозе сунитиниба била је слична код пацијената са тешком инсуфицијенцијом бубрега (CLcr <30 mL/min) у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом бубрега (CLcr>80 mL/min). Иако се сунитиниб и његов примарни метаболит не елиминишу хемодијализом код пацијената у терминалној фази бубрежне болести (ЕSRD), укупна системска изложеност била је смањена за 47% за сунитиниб, односно 31% за његов примарни метаболит, у поређењу са пацијентима са нормалном бубрежном функцијом.
Телесна маса, статус перформанси
Популациона фармакокинетичка анализа демографских података указује да није потребно прилагођавање почетне дозе на основу телесне масе или ЕCOG статуса перформанси (енгл. Eastern Cooperative Oncology Group, ЕCOG).
Пол
Доступни подаци показују да жене могу имати отприлике 30% нижи клиренс (CL/F) сунитиниба него мушкарци: ова разлика не захтева прилагођавање почетне дозе.
Педијатријска популација
Искуство о употреби сунитиниба код педијатријске популације је ограничено (видети одељак 4.2). Завршене су популациона фармакокинетичка анализа за обједињене податке код одраслих пацијената са GIST и солидним туморима и педијатријске пацијенте са солидним туморима. Извршена је постепена моделинг анализа варијабли како би се проценио значај узраста и величине тела (укупна телесна маса или површина тела) као и осталих варијабли за важне фармакокинетичке параметре сунитиниба и његових активних метаболита. Од испитиваних варијабли повезаних са узрастом и величином тела, узраст је био значајнија варијабла за привидни клиренс сунитиниба (што је млађи узраст педијатријских пацијената, нижи је привидни клиренс). Слично, површина тела је била значајна варијабла за привидни клиренс активног метаболита (што је мања површина тела, нижи је привидни клиренс).
Поред тога, на основу интегрисане фармакокинетичке анализе обједињених података из 3 педијатријске студије (2 педијатријске студије солидног тумора и 1 педијатријска GIST студија; узрасти: 6 година до 11 година и 12 година до 17 година), основна телесна површина (BSA) је била значајнa коваријантa према клиренсу сунитиниба и његовог активног метаболита. На основу ове анализе, доза од приближно 20 mg/m2 дневно код педијатријских пацијената, са вредностима BSА између 1,10 и 1,87 m2, очекује се да може да омогући изложеност сунитинибу у плазми и његовом активном метаболиту упоредиву (између 75 и 125% ПИК-а) са оном код одраслих са GIST који су узимали сунитиниб од 50 mg дневно са распоредом 4/2 (ПИК 1233 ng.hr/mL). У педијатријским студијама, почетна доза сунитиниба била је 15 mg/m2 (на основу МТD идентификоване у фази 1 повећања дозе, видети одељак 5.1), која се код педијатријских пацијената са GIST повећала на 22,5
mg/m2, а затим на 30 mg/m2 (не сме прећи укупну дозу од 50 mg/дан) на основу индивидуалне безбедности/подношљивости код пацијента. Даље, према објављеним литературним подацима код педијатријских пацијената са GIST, израчуната почетна доза је била у распону од 16,6 mg/m2 до 36 mg/m2, повећана на дозе до 40,4 mg/m2 (не прелазећи укупну дозу од 50 mg/дан ).
Farmaceutski podaci - Fasindor 50mg
Fasindor, 12,5 mg, капсулe, тврдe
Садржај капсуле:
Повидон К30 LP
Целулоза, микрокристална (102) Кроскармелоза-натријум Магнезијум-стеарат
Омотач капсуле:
Желатин
Титан-диоксид (Е171) Гвожђе-оксид, црвени (Е172) Гвожђе-оксид, жути (Е172)
Мастило за штампу:
Шелак
Титан-диоксид (Е171) Пропиленгликол
Fasindor, 25 mg, капсулe, тврдe
Садржај капсуле:
Повидон К30 LP
Целулоза, микрокристална (102) Кроскармелоза-натријум Магнезијум-стеарат
Омотач капсуле:
Желатин
Титан-диоксид (Е171) Гвожђе-оксид, црвени (Е172) Гвожђе-оксид, жути (Е172) Гвожђе-оксид, црни (Е172)
Мастило за штампу:
Шелак
Титан-диоксид (Е171) Пропиленгликол
Fasindor, 50 mg, капсулe, тврдe
Садржај капсуле:
Повидон К30 LP
Целулоза, микрокристална (102) Кроскармелоза-натријум Магнезијум-стеарат
Омотач капсуле:
Желатин
Титан-диоксид (Е171) Гвожђе-оксид, црвени (Е172) Гвожђе-оксид, жути (Е172) Гвожђе-оксид, црни (Е172)
Мастило за штампу:
Шелак
Гвожђе-оксид, црни (Е172) Пропиленгликол
Чувати у оригиналном паковању, ради заштите од влаге.
Природа и садржај
Унутрашње паковање је oPA/Al/PE/Al блистер дељив на појединачне дозе (7 x 1).
Спољашње паковање је сложива картонска кутија која садржи 4 блистера дељива на појединачне дозе (4 x (7 x 1))-укупно 28 капсула, тврдих и Упутство за лек.