Esencijalna hipertenzija.

Oralna primena.

Uobičajena doza je jedna film tableta leka Percarnil Combo dnevno kao pojedinačna doza, koju je najbolje je uzeti ujutru, pre obroka. Ukoliko krvni pritisak nije dobro kontrolisan, posle mesec dana doza se može udvostručiti.

Starije osobe (videti odeljak 4.4)

Terapiju bi trebalo započeti uobičajenom dozom, odnosno jednom film tabletom leka Percarnil Combo dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.4)

Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina je manji od 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-60 mL/min), maksimalna doza treba da bude jedna tableta leka Percarnil Combo dnevno.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 mL/min nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje redovnu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.3,4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija:

Lek Percarnil Combo ne treba koristiti kod dece i adolescenata s obzirom da efikasnost i podnošljivost perindoprila, samog ili u kombinaciji, nije ustanovljena u ovim populacijama.

Koje se odnose na perindopril:

• Preosetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor;

• Istorija angioedema (Quincke-ov edem) udružena sa prethodnom primenom ACE inhibitora;

• Hereditarni/idiopatski angioedem;

• Drugo i treće tromesečje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)

• Istovremena primena leka Percarnil Combo sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenom bubrežnom funkcijom (GFR < 60 mL/min/1,73m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

• Istovremena upotreba tokom terapije sakubitrilom/valsartanom. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok ne prođe najmanje 36 sati od primene poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5);

  Koje se odnose na indapamid:

  • Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sulfonamid;

  • Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina je manji od 30 mL/min);

  • Hepatična encefalopatija;

  • Teško oštećenje funkcije jetre;

  • Hipokalemija;

  • Kao opšte pravilo, upotreba ovog leka se ne preporučuje sa ne-antiaritmijskim lekovima koji izazivaju torsades de pointes (videti odeljak 4.5);

  • Dojenje (videti odeljak 4.6);

    Koje se odnose na Percarnil Combo

  • Preosetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u odeljku 6.1).

    Zbog nedovoljno iskustva u terapiji, lek Percarnil Combo ne treba koristiti kod:

  • Pacijenata na dijalizi

  • Pacijenata sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajednička za perindopril i inadapamid

Pri primeni niskih doza kombinacije peridopril/indapamida nije zabeleženo značajno smanjenje neželjenih reakcija na lek u poređenju najnižim odobrenim dozama pojedinačnih komponenti, osim hipokalemije (videti odeljak 4.8). Povećana učestalost idiosinkrazijskih reakcija se ne može isključiti ako je pacijent istovremeno izložen dejstvu dva antihipertenzivna leka koje do tada nije koristio. Da bi se smanjio ovaj rizik, pacijente treba pažljivo pratiti.

Litijum

Istovremena primena litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Koja se odnose na perindopril

Neutropenija/agranulocitoza:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega

i odsustvom drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba davati izuzetno oprezno pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, pacijentima na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije.

Kod nekih od ovih pacijenata su se razvile ozbiljne infekcije koje u nekolicini slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja belih krvnih ćelija a pacijentima treba savetovati da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu temperaturu).

Preosetiljivost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su dobijali inhibitore angiotenzin-konvertjućeg enzima (ACE), uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo kom momentu tokom terapije. U takvim slučajevima terapiju perindoprilom treba momentalno prekinuti i pacijenta pratiti na odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali korisnim u ublažavanju simptoma.

Angioedem udružen sa edemom larinksa može da bude fatalan. Ako se javi otok jezika, glotisa ili larinksa koji može dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primeniti odgovarajuću terapiju, koja obuhvata supkutanu injekciju rastvora epinefrina 1: 1000 (0,3 mL-0,5 mL) i/ili druge mere da bi se obezbedila prohodnost disajnih puteva.

Veća incidenca angioedema je prijavljena kod negroidne populacije koja prima ACE inhibitore u odnosu na druge populacije.

Pacijenti koji su ranije imali angioedem koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima mogu biti izloženi većem riziku od angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javljao bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javljao bez prethodnog angioedema lica, a nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem je dijagnostikovan CT snimanjem abdomena, ultrazvukom ili pri hirurškom zahvatu a simptomi su se povlačili nakon prekida terapije ACE

inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore a javljaju se sa bolom u abdomenu.

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok ne prođe 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može da dovede do povećanog rizika od angioedema (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez smanjene respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Treba biti oprezan kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već dobijaju neki ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitivizacije:

Postoje izolovani izveštaji o pacijentima kod kojih su se javile anafilaktoidne reakcije koje ugrožavaju život dok su primali ACE inhibitore tokom desenzitizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod alergičnih pacijenata koji su podvrgnuti desenzitizaciji a treba ih izbegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu izbeći privremenim prekidom primene ACE inhibitora najmanje 24 sata pre tretmana kod pacijenata kojima su potrebni i ACE inhibitori i desenzitizacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja LDL aferezi:

Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustina (LDL-afereze) dekstran sulfatom, retko su se javljale anafilaktoidne reakcije koje ugrožavaju život. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim prekidom terapije ACE-inhibitorom pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi visoko propusnim membranama (npr. AN 69®) koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijaliznih membrana ili druge klase antihipertenziva.

Diuretici koji štede kalijum, kalijumove soli:

Kombinacija perindoprila sa diureticima koji štede kalijum i kalijumovim solima se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trudnoća i dojenje:

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom u daljem lečenju, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na terapiju drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorom treba odmah prekinuti kada se utvrdi trudnoća, i ukoliko je neophodno, uvesti terapiju drugim antihipertenzivima (videti odeljke 4.3. i 4.6).

Upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući i akutnu bubrežnu

insuficijenciju). Zbog toga se dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE-inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, treba je sprovoditi pod nadzorom iskusnog specijaliste i uz čestu i pažljivu kontrolu funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Koja se odnose na indapamid

Kada je funkcija jetre smanjena, tiazidni diuretici i tiazidima-srodni diuretici mogu da izazovu hepatičnu encefalopatiju. Ako se ona pojavi, primenu diuretika treba odmah prekinuti.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su primali tiazide i tiazidima-srodne diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom primene leka, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se da se površine izložene suncu ili veštačkim UV- zracima zaštite.

Predostrožnosti pri primeni leka Zajedničke za perindopril i indapamid Oštećenje bubrežne funkcije:

U slučajevima teškog oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min) terapija je kontraindikovana.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez prethodnih jasnih bubrežnih lezija i za koje analize krvi pokažu funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti, a eventualno ponovno započeti niskom dozom ili samo jednim aktivnim sastojkom ovog leka.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključuje redovnu kontrolu kalijuma i kreatinina nakon dve nedelje terapije, a zatim na svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Bubrežna insuficijencija je uglavnom beležena kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oštećenjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije.

Ovaj lek se ne preporučuje kod bilateralne stenoze bubrežnih arterija kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita:

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Zato treba sprovesti sistemske testove radi otkrivanja kliničkih znakova deplecije vode i elektrolita, koja može da se javi kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Izražena hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju izotoničnog fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak terapije.

Posle ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti smanjenom dozom ili samo jednim od aktivnih sastojaka ovog leka.

Koncentracija kalijuma:

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kao i kod bilo kog antihipertenziva koji se primenjuje u kombinaciji sa diuretikom, treba redovno kontrolisati koncentracije kalijuma u plazmi.

Koje se odnose na perindopril:

Kašalj:

Suvi kašalj je zabeležen pri primeni ACE inhibitora. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Nastavak terapije se može razmotriti ukoliko propisivanje ACE inhibitora i dalje ima prednost.

Pedijatrijska populacija:

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod dece i adolescenata, samog ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, deplecije vode i elektrolita itd):

Značajna stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron je posebno zapažena za vreme izražene deplecije vode i elektrolita (stroga dijeta sa ograničenim unosom natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su inicijalno imali nizak pritisak, u slučaju stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema ACE inhibitorima može stoga da izazove, naročito nakon prve doze i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju. Povremeno, mada retko, ovaj događaj može biti akutan i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe:

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Inicijalna doza se naknadno prilagođava prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, kako bi se izbeglo iznenadno javljanje hipotenzije.

Pacijenti sa poznatom aterosklerozom:

Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje nižim dozama.

Renovaskularna hipertenzija:

Tretman za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored toga, ACE inhibitori mogu da budu korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako je lek Percarnil Combo propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima, malom dozom i uz praćenje bubrežne funkcije i nivoa

kalijuma, budući da se kod nekih pacijenata razvila funkcionalna bubrežna insuficijencija, koja se povukla nakon prekida terapije.

Druge rizične populacije:

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (gradus IV) ili kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontanom tendencijom ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa smanjenom inicijalnom dozom. Terapiju beta-blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Dijabetičari:

Tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, pažljivo treba pratiti vrednosti glikemije.

Etničke razlike:

Kao i drugi inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod osoba negroidne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, verovatno zbog niskih vrednosti renina kod negroidne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurški zahvati/anestezija:

Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima mogu da izazovu hipotenziju tokom anestezije, posebno kada se primenjuje anestetik sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija dugodelujućim ACE inhibitorima, kakav je perindopril, prekine jedan dan pre hirurške intervencije, kada je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore.

Insuficijencija jetre:

Upotreba ACE inhibitora je retko bila udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičnu nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do izrazitog povećanja enzima jetre tokom terapije ACE inhibitorima, treba prekinuti upotrebu ACE inhibitora i te pacijente podvrgnuti odgovarajućem medicinskom praćenju (videti odeljak 4.8).

Kalijum u serumu:

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, zabeležena je povišena koncentracija kalijuma u serumu. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starost (> 70 godina), dijabetes melitus, hipoaldosteronizam, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu.

ACE inhibitori mogu da izazovu hiperkalemiju s obzirom da oni inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega i/ili pacijenata koji uzimaju nadoknade kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol koji je takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol a posebno antagoniste aldosterona i blokatore receptora angiotenzina može da

se javi hiperkalemija. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina treba oprezno koristiti kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore, a nivo kalijuma u serumu i funkciju bubrega treba pratiti (videti odeljak 4.5).

Hiperkalemija može izazvati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ako se istovremena upotreba gore navedenih sredstava smatra odgovarajućom, treba ih koristiti oprezno i uz često praćenje kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Koje se odnose na indapamid:

Balans vode i elektrolita:

Koncentracija natrijuma:

Koncentraciju natrijuma treba testirati pre početka terapije, a zatim u odgovarajućim vremenskim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati smanjenje koncentracije natrijuma, što može imati ozbiljne posledice. Smanjenje koncentracije natrijuma u početku može biti asimptomatsko, pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje i praćenje koncentracije natrijuma kod osoba starije životne dobi i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (videti odeljke 4.8. i 4.9).

Koncentracije kalijuma:

Deplecija kalijuma sa hipokalemijom je glavni rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika-srodnih tiazidima. Rizik od smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L ) treba sprečiti kod nekih visoko rizičnih populacija, kao što su stare i/ili slabo uhranjene osobe , bilo da uzimaju više lekova ili ne, pacijenti sa cirozom, sa edemom i ascitesom, pacijenti koji imaju koronarnu arterijsku bolest i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U takvim slučajevima hipokalemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih glikozida i rizik od pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod ispitanika sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik od tih pojava, bez obzira da li je uzrok kongenitalne ili jatrogene prirode. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koje mogu biti i fatalne.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedelje nakon početka terapije.

Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je korekcija.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-srodni diuretici mogu da smanje izlučivanje kalcijuma urinom i izazovu blago i prolazno povećanje nivoa kalcijuma u plazmi. Izraženo povećanje nivoa kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti do ispitivanja paratiroidne funkcije.

Glukoza u krvi:

Kontrola koncentracije glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je niska koncentracija kalijuma .

Mokraćna kiselina:

Sklonost ka napadu gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Bubrežna funkcija i diuretici:

Tiazidni diuretici i tiazidima-srodni diuretici su potpuno efikasni kada je bubrežna funkcija normalna ili blago oštećena (koncentracija kreatinina niža od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle).

Kod starijih osoba vrednost kreatinina u plazmi treba da bude regulisana, uzimajući u obzir starost, telesnu težinu i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

Cl^cr = (140 - godine) x telesna težina / 0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi Parametri: starost izražena u godinama

telesna težina u kg

nivo kreatinina u plazmi: u mikromol/L

Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je adaptirati za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku terapije, izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posledicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla:

Sulfonamidi ili lekovi derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkrazijsku reakciju koja rezultira horoidalnim izlivom sa defektom vidnog polja, prolaznom kratkovidošću i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili očni bol i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka primene leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je da se što pre prekine sa primenom lekova. Možda će biti potrebno razmotriti hitne medicinske ili hiruršketerapije ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati istoriju alergije na sulfonamide ili na penicilin.

Sportisti:

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Pomoćna supstanca (supstance):

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim problemima intolerancije galaktoze, malasporpcije glukoze-galaktoze, potpune deficijencije laktaze ne treba da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj., može se reći da suštinski ne sadrži natrijum.

Zajedničke za perindopril i indapamid:

Istovremena upotreba se ne preporučuje:

Litijum: Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti prijavljeni su tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena upotreba sa tiazidnim diureticima može dodatno povećati koncentracije litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma pri upotrebi sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže neophodnom, treba pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu. (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju:

• Baklofen: Potenciranje antihipertenzivnog dejstva. Kontrola krvnog pritiska i bubrežne funkcije i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je neophodno.

• Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u višim dozama): kada se

  ACE-inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može se smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Istovremena primena, ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenta sa prethodno lošom funkcijom bubrega.

  Ovu kombinaciju treba primenjivati oprezno, posebno kod starijih pacijenata.

  Pacijente treba adekvatno hidrirati i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja istovremene terapije i periodično, nakon toga.

  Istovremena upotreba koja iziskuje izvesnu pažnju:

• Antidepresivi poput imipramina (triciklični), neuroleptici: povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

• Kortikosteroidi, tetrakozaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode izazvano kortikosteroidima).

• Drugi antihipertenzivni lekovi: upotreba drugih antihipertenziva sa kombinacijom perindopril/indapamid može dovesti do dodatnog sniženja krvnog pritiska.

  Koje se odnose na perindopril:

  Istovremena upotreba se ne preporučuje:

• Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, ili zamene za so koje sadrže kalijum

  Iako serumske koncentracije kalijuma obično ostaju u granicama normalnih vrednosti, hipokalemija može da se javi kod nekih pacijenata koji se leče perindoprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kaljuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu da dovedu do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Treba takođe biti pažljiv kada se perindopril daje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) s obzirom da je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Stoga se kombinacija perindoprila sa gore navedenim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je istovremena primena indikovana, treba ih koristiti oprezno uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

  Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju:

• Antidijabetici (insulin, hipoglikemijski sulfonamidi): prijavljeno sa kaptoprilom i enalaprilom.

  Upotreba inhibitora angiotenzin-konvertujućih enzima može da poveća hipoglikemijsko dejstvo kod dijabetičara na terapiji insulinom ili hipoglikemijskim sulfonamidima. Javljanje hipoglikemijskih epizoda je veoma retko (poboljšanje tolerancije glukoze koje za rezultat ima smanjenje potrebe za insulinom).

  Podaci iz kliničkih studija pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

• Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

  Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana s obzirom da to povećava rizik od angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

  Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može da dovede do povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.4).

• Ciklosporin: Hiperkalemija se može javiti tokom istovremene upotrebe ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.

• Heparin: Hiperkalemija se može javiti tokom istovremene upotrebe ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.

  Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju

• Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: Istovremena primena sa ACE inhibitorima može da dovede do povećanja rizika od leukopenije.

• Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivna dejstva određenih anestetika.

• Diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje): prethodna terapija visokim dozama diuretika može dovesti do deplecije volumena i rizika od hipotenzije kada se započinje terapija perindoprilom.

• Zlato: nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko prijavljivane kod pacijenata na terapiji injektibilnim zlatom (natrijum aurotiomalat) i istovremenom terapijom ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

• Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu biti izloženi većem riziku od hipokalemije (videti odeljak 4.4).

  Koje se odnose na indapamid

  Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju:

• Lekovi koji izazivaju torsades de pointes: zbog rizika od hipokalemije, indapamid treba davati oprezno u kombinaciji sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki neuroleptici (hlorpomazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici

  (pimozid); druge supstance kao što je bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskih nivoa kalijuma i korekcija ako je potrebno: praćenje QT intervala.

• Lekovi koji snižavaju koncentraciju kalijuma: amfotericin B (i.v. primena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski primenjeni), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: povećan rizik od niske koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Pratiti nivoe kalijuma i korigovati ako je neophodno; posebno treba obratiti pažnju pri upotrebi sa srčanim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.

  Kardiotonični glikozidi: niski nivoi kalijuma pogoduju javljanju toksičnih dejstava kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti nivo kalijuma i EKG, i ako je neophodno, ponovo razmotriti terapiju.

  Kombinacije koje zahtevaju izvesnu pažnju

• Metformin: laktatna acidoza usled primene metformina izazvana mogućom bubrežnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je vrednost kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L (135 mikromola/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromola/L) kod žena.

• Jodirana kontrastna sredstva: u slučajevima dehidracije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranih kontrastnih sredstava. Treba izvršiti rehidraciju pre primene jodiranih jedinjenja.

• Kalcijum (soli): rizik od povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

• Ciklosporin: Rizik od povećanja nivoa kreatinina bez promena koncentracije cirkulišućeg ciklosporina, čak i kada nema deplecije vode i soli.

Trudnoća

S obzirom na dejstva pojedinačnih komponenti ovog kombinovanog leka na trudnoću i dojenje, upotreba leka Percarnil Combo se ne preporučuje tokom prvog tromesečja trudnoće. Primena leka Percarnil Combo je kontraindikovana tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće.

Koje se odnose naperindopril:

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog tromesečja trudnoće (videti odeljak 4.4.). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovan u drugom i trećem tromesečju trudnoće (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog tromesečja trudnoće nisu bili konačni, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije apsolutno neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću, treba da pređu na terapiju drugim antihipertenzivima, čiji je bezbednosni profil ustanovljen za upotrebu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ako je moguće započeti odgovarajuću terapiju.

Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće kod ljudi dovodi do fetotoksičnosti (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnioza, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izlaganja ACE inhibitorima posle drugog tromesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.

Novorođenčad, čije su majke koristile ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Koje se odnose na indapamid :

Produženo izlaganje tiazidima tokom trećeg tromesečja trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta. Štaviše, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi nakon izlaganja neposredno pred porođaj.

Dojenje

Lek Percarnil Combo je kontraindikovan tokom dojenja.

Obzirom da se pri primeni oba leka mogu javiti ozbiljne neželjene reakcije kod odojčadi, treba doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju, uzimajući u obzir značaj ove terapije za majku.

Koje se odnose na perindopril:

S obzirom na to da nema raspoloživih informacija o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, posebno pri dojenju novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Koje se odnose na indapamid:

Indapamid se izlučuje u majčino mleko. Indapamid je blisko povezan sa tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem i čak supresijom laktacije. Može doći do preosetljivosti na sulfonamidske derivate, hipokalemije i nuklearnog ikterusa.

Plodnost:

Pri primeni visokih doza, perindopril može da smanji plodnost kod mužjaka pacova. Uticaj perindoprila ili indapamida na plodnost kod ljudi nije poznat (videti odeljak 5.3)

Koje se odnose na perindopril, indapamid i lek Percarnil Combo

Dve aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u leku Percarnil Combo ne utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao posledica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Primena perindoprila inhibira osovinu renin-angiotenzin-aldosteron i teži da redukuje gubitak kalijuma izazvan indapamidom. Kod 2 % pacijenata na terapiji lekom Percarnil Combo javila se hipokalemija (koncentracija kalijuma <3,4 mmol/L).

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom terapije i klasifikovana prema učestalosti na sledeći način:

Veoma često (≥1/10); česta (≥ 1/100, < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000, < 1/100); retko (≥ 1/10 000, < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Veoma retko:

• Trombocitopenija, leukopenija/neutropenija, agranulocitoza, aplastična anemija, hemolitička anemija.

• Anemija (videti odeljak 4.4) je zabeležena pri primeni inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima u specifičnim okolnostima (pacijenti sa transplantiranim bubregom, pacijenti na hemodijalizi).

  Psihijatrijski poremećaji:

  Povremeno: poremećaji raspoloženja i spavanja. Poremećaji nervnog sistema:

  Često: Parestezija, glavobolja, astenija, omaglica, vrtoglavica.

  Veoma retko: Konfuzija. Nepoznate učestalosti: Sinkopa. Poremećaji oka:

  Često: Poremećaji vida.

  Nepoznate učestalosti: horoidalni izliv, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla. Poremećaji uha i centra za ravnotežu:

  Često: Tinitus.

  Vaskularni poremećaji

  Često: Hipotenzija, bilo ortostatska ili ne (videti odeljak 4.4)

  Nepoznate učestalosti: Raynaudov fenomen Kardiološki poremećaji :

  Veoma retko: aritmija, uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, anginu pektoris i infarkt miokarda, mogući kao posledica izražene hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4).

  Nepoznate učestalosti: torsade de pointes (potencijalno fatalno) (videti odeljke 4.4 i 4.5). Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

  Često: pri primeni inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima prijavljen je suvi kašalj. Za ovaj kašalj je karakteristično perzistiranje tokom terapije i prestanak nakon prekida terapije. Ukoliko postoji ovaj simptom, treba razmotriti jatrogenu etiologiju. Dispneja.

  Povremeno: bronhospazam.

  Veoma retko: eozinofilna pneumonija, rinitis. Gastrointestinalni poremećaji:

  Često: konstipacija, suva usta, mučnina, bol u epigastrijumu, anoreksija, povraćanje, bol u abdomenu, poremećaj ukusa, dispepsija, dijareja.

  Veoma retko: pankreatitis, intestinalni angioedem Hepatobilijarni poremećaji:

  Veoma retko: citolitički ili holestatski hepatitis (videti odeljak 4.4).

  Nepoznate učestalosti: u slučaju hepatične insuficijencije, postoji mogućnost javljanja hepatične encefalopatije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

  Često: Osip, pruritus, makulopapularne erupcije.

  Povremeno:

• Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa, urtikarija (videti odeljak 4.4).

• Reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije.

• Purpura.

  Moguće pogoršanje postojećeg akutnog diseminovanog eritemskog lupusa.

  Retko: pogoršanje psorijaze

  Veoma retko: multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom. Prijavljeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

  Često: Grčevi.

  Poremećaji bubrega i urinarnog trakta:

  Povremeno: Bubrežna insuficijencija.

  Veoma retko: Akutna bubrežna insuficijencija. Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

  Povremeno: Impotencija.

  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

  Često: Astenija.

  Povremeno: Znojenje.

  Ispitivanja:

  Nepoznate učestalosti:

• Produženje QT intervala na elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

• Povećanje glukoze i mokraćne kiseline tokom terapije.

• Blago povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi, koje je reverzibilno po prekidu terapije. Ovo povećanje je češće kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije, pacijenata sa arterijskom hipertenzijom koji se leče diureticima, bubrežne insuficijencije.

• Povišene vrednosti enzima jetre. Poremećaji metabolizma i ishrane:

  Retko: hiperkalcemija.

  Nepoznate učestalosti:

• Deplecija kalijuma sa hipokalemijom, koja je posebno ozbiljna kod određenih populacija koje su izložene većem riziku (videti odeljak 4.4).

• Povećana koncentracija kalijuma, obično prolazna.

• Hiponatremija sa hipovolemijom koja uzrokuje dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najverovatnija neželjena reakcija u slučaju predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, omaglicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može napredovati do anurije (izazvane hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i soli (niska koncentracija natrijuma, niska koncentracija kalijuma).

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom (samo u roku od sat vremena nakon unošenja leka i u slučaju potencijalno ozbiljne intoksikacije) i/ili primenom aktivnog uglja, zatim uspostavljanje balansa vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate u normalu.

Ako se javi izražena hipotenzija, ovo stanje treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom spuštenom na dole. Ako je neophodno, može se dati intravenska infuzija izotonog fiziološkog rastvora ili se može primeniti neka druga metoda za ekspanziju volumena.

Perindoprilat, aktivan oblik perindoprila, može biti dijaliziran (videti odeljak 5.2).