Barios® Plus 5mg+12.5mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije.

Lek Barios Plus, 5 mg + 12,5 mg, je fiksna kombinacija koja je indikovana za lečenje pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska sa 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida koji se istovremeno uzimaju.

Doziranje

Odrasli

Lek Barios Plus, 5 mg + 12,5 mg, je indikovan kod pacijenata čiji se krvni pritisak, dokazano, može adekvatno kontrolisan terapijom sa 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida kada se istovremeno uzimaju. Doza je jedna tableta (5 mg + 12,5 mg) dnevno, najbolje u isto vreme svakog dana.

Tablete se mogu uzimati nezavisno od obroka.

Starije osobe

S obzirom na ograničena iskustva sa pacijentima starijim od 75 godina, neophodan je oprez i ove pacijente treba pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Barios Plus ne smeju koristiti pacijenti sa teškom renalnom insuficijencijom (videti takođe odeljke 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o upotrebi kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili sa oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni. Iz tih razloga je primena leka Barios Plus kod ovih pacijenata, kontraindikovana.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Barios Plus kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nisu dostupni podaci. Zbog toga se ne preporučuje primena leka kod dece i adolescenata.

Način primene Oralna upotreba.

Tablete se mogu uzeti uz obrok.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Preosetljivost na druge lekove derivate sulfonamida (budući da je hidrohlortiazid derivat sulfonamida);

• Insuficijencija jetre ili oštećenje funkcije jetre;

• Anurija, teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 mL/min);

• Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane dekompenzacije koje zahtevaju i.v. inotropnu terapiju;

• Sindrom bolesnog sinusa, uključujući sinoatrijalni blok;

• AV blok, II i III stepena (bez pejsmejkera);

• Bradikardija (srčana frekvencija < 60 otkucaja/min pre početka terapije);

• Hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg);

• Teški poremećaji periferne cirkulacije;

• Bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi;

• Nelečeni feohromocitom;

• Metabolička acidoza;

• Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija i simptomatska hiperurikemija.

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, kao što je navedeno u nastavku, se odnose i na fiksnu kombinaciju leka Barios Plus (videti odeljak 4.8).

Nebivolol

Sledeća upozorenja i mere opreza se odnose na beta adrenergičke antagoniste uopšte:

Anestezija:

Nastavak lečenja beta blokatorima smanjuje rizik od aritmija tokom uvođenja u anesteziju i intubacije. Ako se prekida primena beta blokatora tokom preoperativne pripreme pacijenta, primenu beta adrenergičkog antagoniste bi trebalo prekinuti najmanje 24 sata pre operacije.

Potreban je oprez kod primene određenih anestetika koji uzrokuju depresiju miokarda. Pacijenti se mogu zaštiti od vagalnih reakcija intravenskom primenom atropina.

Kardiovaskularni sistem:

Po pravilu, beta adrenergičke anatagoniste ne treba primenjivati kod pacijenata sa nelečenom kongestivnom srčanom insuficijencijom (KSI), osim ako je njihovo stanje stabilno.

Kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, terapiju beta adrenergičkim anatagonistima treba postepeno ukidati, tokom 1-2 nedelje. Ako je potrebno, terapiju drugim lekom bi trebalo započeti u isto vreme da bi se sprečilo pogoršanje angine pektoris.

Beta adrenergički anatagonisti mogu indukovati bradikardiju: ako je srčana frekvencija manja od 50-55 otkucaja/min u miru i/ili pacijenti imaju simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu leka bi trebalo smanjiti.

Beta adrenergičke anatagoniste treba koristiti sa oprezom kod:

• pacijenata sa poremećajem periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest ili sindrom, intermitentne klaudikacije) s obzirom na to da može doći do pogoršanja ovih oboljenja;

• pacijenata sa AV blokom I stepena s obzirom na to da beta-blokatori negativno utiču na vreme sprovođenja;

• pacijenata sa Prinzmetalovom anginom, zbog nesmetane vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane alfa receptorima: beta adrenergički anatagonisti mogu povećati učestalost i trajanje anginoznih napada.

Kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima I klase, kao i sa antihipertenzivima sa centralnim dejstvom se, po pravilu, ne preporučuje (za detaljnije objašnjenje videti odeljak 4.5).

Metabolizam i endokrini sistem:

Nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze kod dijabetičara. Ipak je potreban oprez kod ove grupe pacijenata, s obzirom na to da nebivolol može maskirati određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).

Beta adrenergički antagonisti mogu maskirati simptome tahikardije kod hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.

Respiratorni sistem:

Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, potreban je oprez kod primene beta adrenergičkih antagonista s obzirom na to da se može pogoršati bronhospazam.

Ostala upozorenja:

Pacijenti sa psorijazom u anamnezi mogu da uzimaju beta adrenergičke antagoniste samo posle pažljive procene.

Beta adrenergički antagonisti mogu povećati osetljivost na alergene i težinu anafilaktičkih reakcija. Hidrohlortiazid

Oštećenje bubrežne funkcije:

Potpuna korist od tiazidnih diuretika se može postići samo ako je funkcija bubrega nije oštećena. Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, tiazidi mogu povećati azotemiju. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može se razviti kumulativni efekat ove supstance. Ukoliko postane evidentno progresivno oštećenje funkcije bubrega, što se vidi po povećanju neproteinskog azota, neophodno je pažljivo ponovo proceniti neophodnost terapije, uz razmatranje prekida terapije diureticima.

Metabolički i endokrini efekat:

Terapija tiazidima može da naruši toleranciju glukoze. Može biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih antidijabetika (videti odeljak 4.5). Tokom terapije tiazidima se može ispoljiti latentni diabetes melitus.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima. Terapija tiazidima može dovesti do hiperurikemije i/ili gihta kod nekih pacijenata.

Elektrolitni disbalans:

Kod svih pacijenata koji primaju diuretike bi trebalo povremeno određivati koncentraciju elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti ili elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohlorična alkaloza). Znaci koji upozoravaju na poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bolovi i grčevi u mišićima, mišićni zamor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointerstinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje.

Rizik od hipokalemije je najveći kod: pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata koji imaju obilnu diurezu, kod pacijenata koji oralno unose neadekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kortikosteroide ili ACTH (videti odeljak 4.5). Pacijenti sa sindromom produženog QT intervala, bilo kongenitalnim ili jatrogenim, su posebno u velikom riziku od hipokalemije. Hipokalemija povećava kardiotoksičnost glikozida digitalisa i rizik od srčanih aritmija. Kod pacijenata koji su pod rizikom od hipokalemije, je potrebno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma u plazmi, počevši nedelju dana od započinjanja terapije.

Kod edematoznih pacijenata, tokom toplog vremena, može nastati diluciona hiponatremija. Deficit hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i mogu uzrokovati prolazno i blago povećanje koncentracije kalcijuma u serumu, a pri odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Registrovana hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Pre sprovođenja testova za ispitivanje funkcije paratiroidne žlezde trebalo bi prekinuti terapiju tiazidima.

Pokazano je da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezijuma urinom, što može da dovede do hipomagnezemije.

Lupus eirtematosus:

Prijavljeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa, nakon upotrebe tiazida.

Antidoping testovi:

Hidrohlortiazid, koji se nalazi u ovom leku, može izazvati pozitivne rezultate na antidoping testovima.

Ostalo:

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenta sa ili bez alergije ili bronhijalne astme u anamnezi.

U retkim slučajevima su prijavljene reakcije fotosenzitivnosti prilikom upotrebe tiazidnih diuretika (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcije fotosenzitivnosti nastanu tokom terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko se nastavak terapije smatra neophodnim, preporučuje se zaštita izloženih delova kože od sunca ili veštačkih izvora UVA zraka.

Proteinski vezan jod:

Tiazidi mogu da smanje vezivanje joda za proteine u serumu, bez znakova poremećaja tiroidne funkcije.

Efuzija horoidee, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla:

Hidrohlortiazid, kao derivat sulfonamida, može izazvati idiosinkratsku reakciju, što dovodi do efuzije horoidee sa smanjenjem u vidnom polju, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka terapije. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primene hidrohlortiazida što je pre moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško lečenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.

Nemelanomski karcinom kože:

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (videti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Binevol Plus i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme propisivati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlortiazida.

Kombinacija nebivolol/hidrohlortiazid

Pored upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, sledeća upozorenja važe za lek Barios Plus:

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije:

Nebivolol

Sledeće interakcije se generalno odnose na beta-adrenergičke antagoniste.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Antiaritmici I klase (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): može biti povećan uticaj na vreme AV sprovođenja i povećan negativni inotropni efekat

(videti odeljak 4.4).

Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i/ili diltiazema: negativan uticaj na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primena verapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima može dovesti do teške hipotenzije i AV bloka (videti odeljak 4.4).

Antihipertenzivi sa centralnim dejstvom (klonidin, gvanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): Istovremena upotreba antihipertenziva sa centralnim dejstvom može pogoršati srčanu insuficijenciju tako što smanjuje centralni simpatički tonus (smanjenje srčane frekvencije i minutnog volumena, vazodilatacija) (videti odeljak 4.4.). Nagli prekid terapije antihipertenzivima sa centralnim delovanjem, posebno pre prekida terapije beta blokatorima, može povećati rizik od pojave povratne (engl. rebound) hipertenzije.

Kombinacije koje treba primenjivati uz oprez:

Antiaritmici III klase (amjodaron): može biti pojačan uticaj na vreme AV sprovođenja.

Anestetici – isparljivi halogenidi: istovremena upotreba beta adrenergičkih antagonista i anestetika može oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.4). Opšte pravilo je da treba izbegavati naglu obustavu terapije beta blokatorima. Anesteziolog mora biti obavešten kada je pacijent na terapiji lekom Barios Plus.

Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, istovremena primena može maskirati određene simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).

Baklofen (mišićni relaksans), amifostin (antineoplastik): budući da istovremena primena sa antihipertenzivima može intenzivirati smanjenje krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih lekova treba na odgovarajući način prilagoditi.

Kombinacije koje treba prethodno razmotriti:

Glikozidi digitalisa: istovremena primena može dovesti do produžavanja vremena AV sprovođenja. Kliničke studije nisu pokazale bilo koji klinički dokaz interakcije. Nebivolol ne utiče na kinetiku digoksina.

Blokatori kalcijumski kanala tipa dihidropiridina (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): Istovremena upotreba može povećati rizik od hipotenzije. Ne može se isključiti povećan rizik od daljeg pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i fenotiazini): istovremena upotreba može povećati hipotenzivni efekat beta blokatora (aditivni efekat).

Nesterodni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): ne utiču na hipotenzivni efekat nebivolola.

Simpatikomimetici: istovremena upotreba može sprečiti efekte beta adrenergičkih antagonista. Beta adrenergički antagonisti mogu dovesti do nesmetane alfa adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa dvojakim alfa- i beta adreneričkim efektom (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog bloka).

Hidrohlortiazid

Moguće interakcije vezane za hidrohlortiazid:

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum: tiazidi smanjuju renalni klirens litijuma i dovode do povećanog rizika od toksičnosti litijuma ukoliko se koristi u kombinaciji sa hidrohlortiazidom. Zato se upotreba leka Barios Plus sa litijumom ne proporučuje. Ukoliko se takva kombinacija pokaže kao neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Lekovi koji deluju na koncentraciju kalijuma: efekat gubitka kalijuma, posredovan hidrohlortiazidom (videti odeljak 4.4) može biti potenciran istovremenom primenom drugih lekova koji dovode do gubitka kalijuma i hipokalemije (npr. ostali diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksalon, penicilin G natrijum ili derivati salicilne kiseline). Istovremena upotreba ovih lekova se ne preporučuje.

Kombinacije kod kojih je neophodan oprez pri primeni:

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): NSAIL (na primer acetilsalicilna kiselina (> 3 g/dnevno), inhibitori COX-2 enzima i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat tiazidnih diretika.

Soli kalcijuma: tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma u serumu zbog smanjene ekskrecije. Ukoliko se moraju propisati suplementi kalcijuma, koncentracija kalcijuma u serumu se mora pratiti i na osnovu toga prilagoditi doza kalcijuma.

Glikozidi digitalisa: tiazidima izazvana hipokalemija ili hipomagnezemija, može da ubrza nastanak aritmija izazvanih digitalisom.

Lekovi na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu: preporučljivo je periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG kada se lek Barios Plus primenjuje sa lekovima na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu (na primer glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa lekovima koji dovode do torsades de points (ventrikularna tahikardija), uključujući neke antiaritmike, budući da je hipokalemija predisponirajući faktor za rezvoj torsades de pointes:

• antiaritmici Ia klase (na primer hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

• antiaritmici III klase (na primer amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);

• neki antipsihotici (na primer tioridazin, hlorpromazin, levomepromezin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol);

• drugi lekovi (na primer bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.);

Nedepolarizujući relaksanti skeletnih mišića (na primer tubokurarin): hidrohlortiazid može potencirati efekat nedepolarizujućih relaksanata skeletnih mišića.

Antidijabetici (oralni antidijabetici i insulin): terapija tiazidima može da utiče na toleranciju glukoze. Može biti potrebno podešavanje doze antidijabetika (videti odeljak 4.4).

Metformin: metformin treba koristi sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze koja može biti izazvana insuficijencijom bubrega koja je povezana sa upotrebom hidrohlortiazida.

Beta blokatori i diazoksid: tiazidi mogu povećati hiperglikemijski efekat beta blokatora, osim nebivolola i diazoksida.

Presorni amini (na primer noradenalin): efekat presornih amina može biti smanjen.

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol): može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova budući da hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Amantadin: tiazidi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Salicilati: hidrohlortiazid može da poveća toksični efekat velikih doza salicilata na centralni nervni sistem.

Ciklosporin: istovremena primena sa ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: u slučaju dehidratacije izazvane diureticima, povećan je rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno ako se primaju velike doze kontrasta koji sadrže jod. Pacijente treba rehidrirati pre njihove primene.

Moguće interakcije koje se odnose i na nebivolol i na hidrohlortiazid

Kombinacije koje je potrebno prethodno razmotriti:

Drugi antihipertenzivni lekovi: može doći do aditivnog hipotenzivnog efekta ili potenciranja dejstva tokom upotrebe sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Antipsihotici, triciklični antidepresivi, barbiturati, narkotični lekovi i alkohol: istovremena upotreba leka Barios Plus sa ovim lekovima može da pojača hipotenzivni efekat i/ili da dovede do posturalne hipotenzije.

Farmakokinetičke interakcije:

Nebivolol

S obzirom na to da u metabolizmu nebivolola učestvuje izoenzim CYP2D6, istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju ovaj enzim, posebno sa paroksetinom, fluoksetinom, tioridazinom i hinidinom, može dovesti do povećanja koncentracije nebivolola u plazmi što je povezano sa povećanim rizikom od izražene bradikardije i neželjenih dejstava.

Istovremena primena nebivolola sa cimetidinom povećava koncentraciju nebivolola u plazmi, bez promena u kliničkim efektima. Istovremena primena sa ranitidinom nije uticala na farmakokinetiku nebivolola. Moguće je istovremeno propisati terapiju antacidom i nebivololom, uz uslov da se nebivolol uzima uz obrok, a antacid između obroka.

Pri istovremenoj primeni nebivolola sa nikardipinom dolazi do blagog povećanja koncentracija oba leka u plazmi, bez uticaja na klinički efekat. Istovremena primena sa alkoholom, furosemidom ili hidrohlortiazidom ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.

Hidrohlortizid

Resorpcija hidrohlortiazida se smanjuje u prisustvu anjonskih jonoizmenjivačkih smola (na primer

holestiramin i holestipol smole).

Citotoksični agensi: pri istovremenoj upotrebi hidrohlortiazida i citotoksičnih agenasa (na primer ciklofosfamid, fluouracil, metotreksat) može se očekivati povećano toksično dejstvo na koštanu srž (posebno granulocitopenija).

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi leka Barios Plus kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama, odvojeno za obe aktivne supstance, ne daju dovoljno podataka za procenu uticaja kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Nebivolol

Nema dovoljno podataka o upotrebi nebivolola tokom humane trudnoće da bi se odredio njegov moguć štetni efekat. Međutim, nebivolol može imati štetne efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče, što je u skladu sa njegovim farmakološkim dejstvom. Uopšteno, beta blokatori smanjuju placentarnu perfuziju, što može dovesti do zastoja u rastu, intrauterine smrti ploda, abortusa ili prevremenog porođaja. Neželjena dejstva (na primer hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod fetusa i novorođenčeta. Ukoliko je neophodna terapija beta-blokatorima, izbor su beta1-selektivni blokatori.

Nebivolol ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je neophodno. Ukoliko se terapija nebivololom smatra neophodnom, uteroplacentalni protok krvi i fetalni rast se moraju pratiti. U slučaju štetnih efekata na trudnoću ili fetus druge terapijske opcije se moraju uzeti u obzir. Stanje novorođenčeta se mora pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardija se generalno očekuju tokom prva tri dana.

Hidrohlortiazid

Iskustva sa primenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra, su ograničena. Nema dovoljno studija sprovedenih na životinjama.

Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i može izazvati fetalnu i neonatalnu žuticu, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju otoka ili hipertenzije u trudnoći ili preeklampsije, jer može da redukuje volumen plazme kao i da dovede do placentalne hipoperfuzije, bez povoljnog efekta na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica osim u retkim situacijama kada se druge terapije ne mogu koristiti.

Dojenje

Nije poznato da li se nebivolol izlučuje u humano mleko. Studije sprovedene na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mleko. Iako u promenjivom stepenu, većina beta-blokatora, posebno sa lipofilnom komponentom kao što je nebivolol i njegovi aktivni metaboliti, se izlučuju u mleko. Hidrohlortiazid se kod žena izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidi primenjeni u velikim dozama, izazivajući intenzivnu diurezu, mogu da spreče produkciju mleka. Ne preporučuje se upotreba leka Barios Plus tokom dojenja. Ako se lek Barios Plus koristi tokom dojenja, treba koristiti što je moguće manju dozu.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica i zamor kada se uzima antihipertenzivna terapija.

Neželjena dejstva su prikazana posebno za svaku aktivnu supstancu:

Nebivolol

Neželjena dejstva, prijavljena nakon primene nebivolola, su najčešće blagog do umerenog intenziteta, a klasifikovana su prema sistemima organa i prema učestalosti.

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena kod primene nekih beta blokatora: halucinacije, psihoza,

konfuzija, hladni/cijanotični ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suve oči, okulo-mukokutana toksičnost tipa praktolola.

Hidrohlortiazid

Neželjena dejstva koja su prijavljena samo za hidrohlortiazid uključuju sledeće:

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Učestalost nepoznata: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, insuficijencija koštane srži.

Poremećaji imunskog sistema:

anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane:

anoreksija, dehidratacija, giht, dijabetes melitus, metabolička alkaloza, hiperurikemija, poremećaj ravnoteže elektrolita (uključujući: hiponatremiju, hipokalemiju, hipomagnezemiju, hipohloremiju, hiperkalcemiju), hiperglikemija, hiperamilazemija.

Psihijatrijski poremećaji:

apatija, stanje konfuzije, depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja.

Poremećaji nervnog sistema:

konvulzije, smanjeni nivoi svesti, koma, glavobolja, vrtoglavica, parestezije, pareza.

Poremećaji oka:

ksantopsija, zamagljen vid, miopija (pogoršanje), smanjena lakrimacija, efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla.

Poremećaji uha i labirinta:

vertigo

Kardiološki poremećaji:

srčane aritmije, palpitacije

Vaskularni poremećaji:

ortostatska hipotenzija, tromboza, embolija, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

respiratorni distres, pneumonitis, intersticijalna bolest pluća, edem pluća, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji:

suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, dijareja, konstipacija, abdominalni bolovi, paralitički ileus, nadimanje, sialoadenitis, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremaćaji:

holestatska žutica, holecistitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

pruritis, crvenilo, urtikarija, reakcije osetljivosti na svetlost, osip, kožni eritemski lupus, nekrotizirajući vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza i multiformni eritem.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

grčevi mišića, mialgija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije bubrega, akutna renalna insuficijencija (povremeno neželjeno dejstvo), intersticijalni nefritis, glukozurija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

astenija, pireksija, umor, žeđ

Ispitivanja:

promene elektrokardiograma, povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti triglicerida.

Opis odabranih neželjenih reakcija:

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema dostupnih podataka o predoziranju nebivololom. Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.

Predoziranje hidrohlortiazidom se povezuje sa gubitkom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacijom uzrokovanom preteranom diurezom. Najčešći znaci i simptomi predoziranja hidrohlortiazidom su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do spazma mišića i/ili potenciranih srčanih aritmija, što je povezano sa istovremenom upotrebom glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Lečenje

U slučaju predoziranja ili preosetljivosti, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom i lečiti u jedinici intezivne nege. Potrebno je pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Često treba proveravati koncentraciju elektrolita i kreatinin u serumu. Resorpciju bilo kakvih ostataka leka u digestivnom traktu moguće je sprečiti gastričnom lavažom i primenom aktivnog uglja i laksativa. Može biti neophodna i veštačka ventilacija. Bradikardiju i izraženu vagalnu reakciju treba lečiti primenom atropina ili metilatropina. Hipotenziju i šok treba lečiti primenom plazme ili plazma ekspandera i, ako je potrebno, kateholaminima. Treba korigovati poremećaj ravnoteže elektrolita. Efekat beta blokatora se može smanjiti primenom spore intravenske infuzije izoprenalin-hidrohlorida, u početnoj dozi od oko 5 mikrograma/minuti ili dobutamin, u početnoj dozi od 2,5 mikrograma/minuti, sve dok se ne postigne očekivani efekat. U slučajevima gde izostaje odgovor na ovu terapiju izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ako ni ovo ne dovede do željenih rezultata, treba

uzeti u obzir i.v. primenu glukagona u dozi 50-100 mikrograma/kg. Ako je potrebno, ponoviti primenu posle sat vremena i, po potrebi, nastaviti sa primenom intravenske infuzije glukagona u dozi od 70 mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih slučajeva bradikardije koja je rezistentna na terapiju, može se ugraditi pejsmejker.