Rufixalo® 10mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Rufixalo 10mg
Превенција венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградње вештачког кука или колена.
Терапија тромбозе дубоких вена (ТДВ) и плућне емболије (ПЕ) и превенција понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије код одраслих особа (видети одељак 4.4 за информације о примени код хемодинамски нестабилних пацијената са плућном емболијом).
Дозирање
Превенција венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградње вештачког кука или колена
Препоручена доза је 10 mg ривароксабана узета орално, једном дневно. Почетну дозу треба узети 6 до 10 сати након хируршке интервенције под условом да је постигнута хемостаза.
Трајање лечења зависи од индивидуалног ризика пацијента за настанак венске тромбоемболије, што је одређено врстом ортопедске хируршке интервенције.
-
Код пацијената подвргнутих великој хируршкој интервенцији уградње вештачког кука препоручено трајање лечења је 5 недеља.
-
Код пацијената подвргнутих великој хируршкој интервенцији уградње вештачког колена препоручено трајање лечења је 2 недеље.
Ако пропусти дозу, пацијент мора одмах узети лек, а затим од следећег дана наставити са узимањем лека једном дневно као и раније.
Терапија тромбозе дубоких вена, терапија плућне емболије и превенција понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије
Препоручена доза за почетак терапије акутне тромбозе дубоких вена или плућне емболије је 15 mg два пута дневно током прве 3 недеље. Затим за наставак лечења и превенцију понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије треба узимати 20 mg једном дневно.
Код пацијената са тромбозом дубоких вена или плућном емболијом, које су последица већег пролазног фактора ризика (тј. недавном великом хируршком интервенцијом или траумом), потребно је размотрити кратко трајање лечења (најмање 3 месеца). Дуже лечење је потребно размотрити код пацијената са провоцираном тромбозом дубоких вена или плућном емболијом које нису повезане са главним пролазним факторима ризика, непровоцираном тромбозом дубоких вена или плућном емболијом или понављајућом тромбозом дубоких вена или плућном емболијом у анамнези.
У случају када је индикована продужена превенција понављајуће тромбозе дубоких вена или плућне емболије (након завршетка терапије тромбозе дубоких вена или плућне емболије у трајању од најмање 6 месеци), препоручена доза је 10 mg једном дневно. Код пацијената код којих се сматра да је ризик од настанка понављајуће тромбозе дубоких вена или плућне емболије велики, као што су они са компликованим коморбидитетима или код којих се понављајућа тромбоза дубоких вена или плућна емболија развила током продужене превенције леком Rufixalo у дози од 10 mg једном дневно, потребно је размотрити узимање лека Rufixalo у дози од 20 mg једном дневно.
Трајање лечења и избор дозе треба прилагодити сваком пацијенту појединачно након пажљиве процене односа користи од лечења и ризика од крварења (видети одељак 4.4).
Временски период Дозирање Укупна дневна доза Лечење и превенција понављајућеТДВ и ПE Од 1. до 21. дана 15 mg два пута дневно 30 mg Од 22. дана надаље 20 mg једном дневно 20 mg Превенција понављајуће ТДВ и ПE Након завршетка лечења ТДВ или ПЕ у трајању од најмање 6месеци 10 mg једном дневно или20 mg једном дневно 10 mgили 20 mg Ако се током фазе терапије са 15 mg два пута дневно (од 1. до 21. дана) пропусти доза, пацијент мора узети лек Rufixalo одмах, како би обезбедио количину од 30 mg лека дневно. У том случају могу се одједном узети две таблете од 15 mg. Од следећег дана, пацијент треба да настави редовно да узима лек у дози од 15 mg два пута дневно, као што је препоручено.
Ако се пропусти доза током фазе терапије када се лек узима једном дневно, пацијент треба да узме лек Rufixalo одмах и следећег дана да настави са узимањем дозе једном дневно, као што је препоручено. Не треба узети 2 дозе у истом дану како би се надокнадила пропуштена доза.
Превођење пацијената са терапије антагонистима витамина К (енгл. Vitamin К аntagonist, VКА) на терапију леком Rufixalo
Код пацијената који су на терапији тромбозе дубоких вена, плућне емболије или узимају лекове за превенцију поновног јављања, треба прекинути лечење антагонистима витамина К и почети лечење леком Rufixalo када је вредност интернационалног нормализованог односа (енгл. International Normalised Ratio, INR) ≤ 2,5.
Када се пацијенти преводе са терапије антагонистима витамина К на лек Rufixalo, вредности интернационалног нормализованог односа (енгл. International Normalised Ratio, INR) могу бити лажно повећане након узимања лека Rufixalo. Вредност INR није одговарајућа мера антикоагулантне активности лека Rufixalo и због тога је не треба користити (видети одељак 4.5).
Превођење пацијената са терапије леком Rufixalo на терапију антагонистима витамина К (VКА) Може доћи до неадекватне антикоагулације током превођења пацијената са лека Rufixalo на VКА. Током сваког превођења на други антикоагуланс треба осигурати континуирану адекватну антикоагулацију. Треба имати на уму да лек Rufixalo може допринети повећању INR вредности.
Ако се пацијенти преводе са лека Rufixalo на VКА, VКА треба применити истовремено док INR не достигне вредност ≥ 2,0. Током прва два дана периода превођења, треба применити стандардно почетно дозирање VКА, након чега следи дозирање VКА у зависности од INR вредности. Док су пацијенти и на терапији леком Rufixalo и на терапији са VКА, INR не треба мерити раније од 24 сата након претходне дозе, али пре следеће дозе лека Rufixalo. Када се примена лека Rufixalo обустави, мерење INR се поуздано може одредити најмање 24 сата након последње дозе (видети одељке 4.5 и 5.2).
Превођење пацијената са терапије парентералним антикоагулансима на терапију леком Rufixalo
За пацијенте који тренутно примају парентерални антикоагуланс, треба прекинути са применом парентералних антикоагуланаса и започети примену лека Rufixalo 0 до 2 сата пре планираног термина за следећу примену парентералног лека (нпр. нискомолекуларног хепарина) или у време прекида континуирано примењиваног парентералног лека (нпр. интравенског нефракционисаног хепарина).
Превођење пацијената са терапије леком Rufixalo на терапију парентералним антикоагулансима Прву дозу парентералног антикоагуланса треба применити у време када би било потребно узети следећу дозу лека Rufixalo.
Посебне групе пацијената
Оштећење функције бубрега
Ограничени клинички подаци за пацијенте са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина 15-29 mL/min) указују да су концентрације ривароксабана у крви ових пацијената значајно повећане. Због тога код ових пацијената лек Rufixalo треба пажљиво користити. Примена се не препоручује код пацијената са клиренсом креатинина <15 mL/min (видети одељке 4.4 и 5.2).
-
За превенцију венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградње вештачког кука или колена, код пацијената са благо (клиренс креатинина од 50 до 80 mL/min) или умерено (клиренс креатинина од 30 до 49 mL/min) оштећеном функцијом бубрега није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).
-
За терапију тромбозе дубоких вена, терапију плућне емболије и превенцију понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије, код пацијената са благо (клиренс креатинина од 50 до 80 mL/min) оштећеном функцијом бубрега није потребно прилагођавање препоручене дозе (видети одељак 5.2).
Код пацијената са умерено (клиренс креатинина 30-49 mL/min) и тешко (клиренс креатинина 15- 29 mL/min) оштећеном функцијом бубрега: пацијенте треба лечити дозом од 15 mg два пута на дан прве 3 недеље. Након тога, препоручена доза је 20 mg једном дневно. Смањење дозе са 20 mg једном дневно на 15 mg једном дневно треба размотрити ако код пацијента процењени ризик од крварења превазилази ризик од понављајуће тромбозе дубоких вена и плућне емболије.
Препорука за примену 15 mg заснива се на фармакокинетичком моделу и није испитивана у овим клиничким условима (видети одељке 4.4, 5.1 и 5.2).
Када је препоручена доза 10 mg једном дневно, није потребно прилагођавање препоручене дозе.
Оштећење функције јетре
Лек Rufixalo је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре повезаним са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења, укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (видети одељке 4.3 и 5.2).
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавати дозу (видети одељак 5.2).
Телесна маса
Није потребно прилагођавати дозу (видети одељак 5.2).
Пол
Није потребно прилагођавати дозу (видети одељак 5.2).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност ривароксабана код деце узраста 0 до 18 година нису установљене. Нема доступних података. Због тога се лек Rufixalo не препоручује за примену код деце млађе од 18 година.
Начин примене
Лек Rufixalo је намењен за оралну употребу.
Таблете се могу узимати уз оброк или независно од њега (видети одељке 4.5 и 5.2).
Уситњавање таблете
Код пацијената који не могу да прогутају целу таблету, таблета лека Rufixalo може да се уситни и помеша са водом или кашом од јабуке, непосредно пре оралне примене лека.
Уситњена таблета такође може бити примењена кроз гастричну сонду (видети одељке 5.2 и 6.6).
Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
Активно клинички значајно крварење.
Лезије или стања са значајним ризиком за појаву великих крварења. Ово може укључивати тренутне или недавне гастроинтестиналне улцерације, присуство малигних неоплазми са великим ризиком од крварења, недавну повреду мозга или кичмене мождине, скорашње хируршке интервенције на мозгу, кичменој мождини или офталмолошке хируршке интервенције, недавну интракранијалну хеморагију, познате или потенцијалне езофагеалне вариксе, артерио-венске малформације, анеуризме крвних судова или веће интраспиналне, односно интрацеребралне васкуларне аномалије.
Истовремена терапија са неким од антикоагулантних лекова, на пример нефракционисаним хепарином, нискомолекуларним хепаринима (еноксапарин, далтепарин, итд.), дериватима хепарина (фондапаринукс, итд.), оралним антикоагулансима (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан итд.) осим у одређеним условима промене антикоагулантне терапије (видети одељак 4.2) или када се нефракционисани хепарин примењује у дозама неопходним за одржавање отвореног централног венског или артеријског катетера (видети одељак 4.5).
Болест јетре удружена са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (видети одељак 5.2).
Трудноћа и дојење (видети одељак 4.6).
Клинички надзор у склопу антикоагулантне праксе се препоручује током читавог периода терапије.
Ризик од крварења
Као и при терапији другим антикоагулансима, код пацијенaта који користе лек Rufixalo треба пажљиво пратити знаке крварења. Препоручује се опрез приликом примене у стањима са
повећаним ризиком од крварења. Примену лека Rufixalo треба прекинути ако се појави озбиљно крварење (видети одељак 4.9).
У клиничким испитивањима су се крварења слузокоже (тј. епистакса, гингивална, гастроинтестинална, генитоуринарна укључујући неуобичајено вагинално или појачано менструално крварење) и анемија чешће јављали током дуготрајне терапије ривароксабаном у поређењу са терапијом антагонистима витамина К. Због тога би поред адекватног клиничког надзора, лабораторијско испитивање хемоглобина/хематокрита могло имати значаја за откривање окултног крварења и процену клиничког значаја видљивог крварења, када се то процени одговарајућим.
Како је детаљније приказано у наставку текста, више подгрупа пацијената има повећан ризик за појаву крварења. Ове пацијенте треба пажљиво пратити ради уочавања знакова и симптома компликација крварења и анемије након започињања терапије (видети одељак 4.8). Код пацијената који примају лек Rufixalo за превенцију венске тромбоемболије након елективне хируршке интервенције уградње вештачког кука или колена, то се може постићи редовним лекарским прегледима пацијената, пажљивим праћењем дренаже хируршке ране, као и повременим мерењем вредности хемоглобина. У случају сваког необјашњивог смањења вредности хемоглобина или крвног притиска потребно је потражити место крварења.
Иако терапија ривароксабаном не захтева рутинско праћење изложености леку, одређивање концентрације ривароксабана калибрисаним квантитативним анти-фактор Xа тестом може бити корисно у изузетним ситуацијама где познавање изложености ривароксабану може помоћи као информација у клиничким одлукама, нпр. приликом предозирања или хитне хируршке интервенције (видети одељке 5.1 и 5.2).
Оштећење функције бубрега
Код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина < 30 mL/min) концентрације ривароксабана у плазми могу бити значајно повећане (у просеку 1,6 пута) што може довести до повећаног ризика од крварења. Лек Rufixalo треба опрезно примењивати код пацијената са клиренсом креатинина 15-29 mL/min. Примена овог лека се не препоручује код пацијената са клиренсом креатинина < 15 mL/min (видети одељке 4.2 и 5.2).
Лек Rufixalo треба користити уз опрез код пацијената са умерено оштећеном функцијом бубрега (клиренс креатинина 30 - 49 mL/min) који истовремено примају друге лекове који повећавају концентрацију ривароксабана у плазми (видети одељак 4.5).
Интеракција са другим лековима
Примена лека Rufixalo се не препоручује код пацијената који истовремено примају азолне антимикотике за системску примену (попут кетоконазола, итраконазола, вориконазола и посаконазола) или инхибиторе ХИВ протеазе (нпр. ритонавир). Ове активне супстанце снажно инхибирају и CYP3А4 и P-gp, те због тога могу клинички значајно повећати концентрације ривароксабана у плазми (у просеку 2,6 пута) што може довести до повећаног ризика од појаве крварења (видети одељак 4.5).
Неопходан је опрез уколико су пацијенти истовремено на терапији лековима који утичу на хемостазу, попут нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИЛ), ацетилсалицилне киселине и инхибитора агрегације тромбоцита или селективних инхибитора преузимања серотонина (енгл. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) и инхибитора преузимања серотонина и норепинефрина (енгл. Serotonin– norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Код пацијената са ризиком за настанак гастроинтестиналних улцерација потребно је размотрити увођење одговарајуће профилактичке терапије (видети одељак 4.5).
Остали фактори ризика за појаву крварења
Као и други антитромботици, ривароксабан се не препоручује пацијенатима који имају повећан ризик од крварења услед поремећаја као што су:
-
конгенитални или стечени поремећаји крварења;
-
тешка неконтролисана артеријска хипертензија;
-
друге гастроинтестиналне болести без активне улцерације које потенцијално могу да доведу до компликација крварења (нпр. запаљенска болест црева, езофагитис, гастритис и гастроезофагеални рефлукс);
-
васкуларна ретинопатија;
-
бронхиектазије или пулмонарно крварење у анамнези.
Пацијенти који болују од малигних болести
Пацијенти са малигном болешћу могу истовремено бити изложени већем ризику од крварења и тромбозе. Индивидуална корист од антитромботичког лечења треба да се одмери у односу на ризик од крварења код пацијената са активним карциномом у зависности од локације тумора, антинеопластичне терапије и стадијума болести. Тумори лоцирани у гастроинтестиналном или геноуринарном тракту су повезани са повећаним ризиком од крварења током терапије ривароксабаном.
Код пацијената са малигним неоплазмама са великим ризиком од крварења, употреба ривароксабана је контраиндикована (видети одељак 4.3).
Пацијенти са вештачким залисцима
Ривароксабан се не сме примењивати за тромбопрофилаксу код пацијената који су недавно подвргнути транскатетерској замени аортног залиска (енгл. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Безбедност и ефикасност ривароксабана нису испитиване код пацијената са вештачким срчаним залисцима; због тога нема података који би потврдили да ривароксабан обезбеђује адекватну антикоагулацију у овој популацији пацијената. Терапија леком Rufixalo се не препоручује код ових пацијената.
Пацијенти са антифосфолипидним синдромом
Директно делујући орални антикоагуланси (енгл. direct acting oral anticoagulants, DOAC), укључујући ривароксабан, не препоручују се пацијентима који у анамнези имају тромбозу, а дијагностикован им је антифосфолипидни синдром. Посебно се не препоручују код пацијената који су троструко позитивни (на лупус антикоагуланс, антикардиолипинска антитиела и анти-бета 2-гликопротеин-I антитиела), код којих би лечење директно делујућим оралним антикоагулансима могло бити повезано сa повећаном стопом понављајућих тромботских догађаја у поређењу са терапијом антагонистима витамина К.
Хируршка интервенција због прелома кука
Нису спроведена интервенцијска клиничка испитивања ради процене ефикасности и безбедности ривароксабана код пацијената подвргнутих хируршкој интервенцији због прелома кука.
Хемодинамски нестабилни пацијенти са плућном емболијом или пацијенти којима су потребне тромболиза или плућна емболектомија
Лек Rufixalo се не препоручује као друга терапијска опција нефракционисаном хепарину код пацијената са плућном емболијом који су хемодинамски нестабилни или би могли бити подвргнути тромболизи или плућној емболектомији јер ефикасност и безбедност ривароксабана нису потврђене у тим клиничким ситуацијама.
Спинална/епидурална анестезија или пункција
Када се изводи неуроаксијална анестезија (спинална/епидурална анестезија) или спинална/епидурална пункција, пацијенти на терапији антитромботицима у циљу превенције тромбоемболијских компликација су под ризиком од стварања епидуралног или спиналног хематома који може довести до дуготрајне или перманентне парализе. Ризик од ових догађаја може се повећати код постоперативне примене сталних епидуралних катетера или истовремене примене лекова који утичу на хемостазу. Ризик се такође може повећати због трауматске или понављане епидуралне или спиналне пункције. Код ових пацијената треба често контролисати појаву знакова и симптома неуролошких оштећења (нпр. утрнулост или слабост ногу, односно поремећаји функције црева или мокраћне бешике). Уколико се примети неуролошки поремећај, неопходно је хитно поставити дијагнозу и спровести терапију. Пре неураксијалне интервенције лекар треба да размотри однос
користи и ризика код пацијената који примају антикоагулансе, односно пацијената који ће примати антикоагулансе у циљу тромбопрофилаксе.
У циљу смањења потенцијалног ризика од крварења повезаног са истовременом применом ривароксабана и неураксијалне (епидурална/спинална) анестезије или спиналне пункције, треба размотрити фармакокинетички профил ривароксабана. Постављање или уклањање епидуралног катетера или лумбалну пункцију је најбоље урадити када се процени да је антикоагулантни ефекат ривароксабана слаб (видети одељак 5.2).
Треба да прође најмање 18 сати после последње примене ривароксабана пре вађења епидуралног катетера. Након вађења катетера, треба да прође најмање 6 сати пре примене следеће дозе ривароксабана.
Уколико дође до трауматске пункције, примена ривароксабана мора се одложити за 24 сата.
Препоруке за дозирање пре и након инвазивних процедура и хируршке интервенције које нису елективна хируршка интервенција уградње вештачког кука или колена
Уколико је потребно спровести инвазивну процедуру или хируршку интервенцију, терапију леком Rufixalo 10 mg, уколико је то могуће, треба прекинути најмање 24 сатa пре интервенције, што мора бити засновано на клиничкој процени лекара.
Ако се процедура не може одложити, треба проценити повећани ризик појаве крварења у односу на хитност интервенције.
Терапију леком Rufixalo треба наставити што пре након инвазивне процедуре или хируршке интервенције под условом да то клиничка ситуација допушта и да је успостављена адекватна хемостаза, која је потврђена од стране лекара (видети одељак 5.2).
Старији пацијенти
Rизик од крварења може бити повећан са годинама старости (видети одељaк 5.2).
Дерматолошке реакције
У току пост-маркетиншког праћења лека, пријављене су озбиљне кожне реакције повезане са применом ривароксабана, укључујући Stevens-Јohnson-ов синдром/токсичну епидермалну некролизу и DRESS синдром (видети одељак 4.8). Пацијенти су изгледа у највећем ризику од појаве ове реакције на почетку терапије: у највећем броју случајева почетак реакција се јавља током првих недеља терапије. Примену ривароксабана треба прекинути при првој појави тешког осипа на кожи (нпр. осипа који се шири, интензиван је и код ког се јављају пликови), или било ког другог симптома преосетљивости удруженог са мукозним лезијама.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством
Лек Rufixalo садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.
Лек Rufixalo садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по дози, тј. суштински је „без натријума“.
Инхибитори CYP3А4 и P-gp транспортера
Истовремена примена ривароксабана са кетоконазолом (у дози од 400 mg, једном дневно), или ритонавиром (у дози од 600 mg, два пута дневно), повећала је 2,6 пута/2,5 пута средњу ПИК вредност ривароксабана, и 1,7 пута/1,6 пута средњу Cmax вредност ривароксабана, са значајним повећањем фармакодинамских ефеката који су могли узроковати повећање ризика од крварења. Због тога се лек Rufixalo не препоручује пацијентима који се истовремено лече азолним антимикотицима за системску примену као што су кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или инхибиторима ХИВ протеазе. Ове активне супстанце су снажни инхибитори како CYP3А4, тако и P-gp транспортера (видети одељак 4.4).
Очекује се да активне супстанце које снажно инхибирају само један од путева елиминације ривароксабана, било CYP3А4 или P-gp транспортера, у мањој мери повећавају концентрације ривароксабана у плазми. Кларитромицин (у дози од 500 mg, два пута дневно), на пример, за који се
сматра да је снажан инхибитор CYP3А4 и умерени инхибитор P-gp транспортера, повећавао је средњу ПИК вредност ривароксабана 1,5 пута, и Cmax ривароксабана 1,4 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са кларитромицином бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената (за пацијенте са оштећењем функције бубрега погледајте одељак 4.4).
Еритромицин (у дози од 500 mg, три пута дневно), који умерено инхибира CYP3А4 и P-gp транспортер, повећавао је средње вредности ПИК и Cmax ривароксабана 1,3 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са еритромицином бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената.
Код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега, примена еритромицина (у дози од 500 mg три пута дневно) је довела до повећања средње ПИК вредности ривароксабана 1,8 пута и повећања Cmax вредности ривароксабана 1,6 пута у поређењу са пацијентима са очуваном функцијом бубрега. Код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега, примена еритромицина је довела до повећања средње ПИК вредности за ривароксабан од 2,0 пута и до повећања вредности Cmax од 1,6 у поређењу са пацијентима са очуваном функцијом бубрега. Ефекат еритриомицина је адитиван ефекту оштећења функције бубрега (видети одељак 4.4).
Флуконазол (у дози од 400 mg, једном дневно) који умерено инхибира CYP3А4, повећао је средњу ПИК вредност 1,4 пута и средњи Cmax 1,3 пута. Мало је вероватно да ће интеракција са флуконазолом бити клинички значајна за већину пацијената, али може бити потенцијално значајна код високо ризичних пацијената (за пацијенте са оштећењем функције бубрега погледајте одељак 4.4).
С обзиром на ограничене доступне клиничке податке за дронедарон, истовремену примену са ривароксабаном треба избегавати.
Антикоагуланси
После истовремене примене еноксапарина (у дози од 40 mg, појединачна доза) са ривароксабаном (у дози од 10 mg, појединачна доза) запажен је адитивни анти-фактор Xа ефекат, без било каквог додатног утицаја на тестове коагулације (PТ, аPТТ). Еноксапарин није утицао на фармакокинетику ривароксабана. Због повећаног ризика од крварења, потребан је опрез уколико се пацијенти истовремено лече било којим другим антикоагулансом (видети одељке 4.3 и 4.4).
НСАИЛ/инхибитори агрегације тромбоцита
Није примећено клинички значајно продужење времена крварења после истовремене примене ривароксабана (у дози од 15 mg) и 500 mg напроксена. Упркос томе, код појединаца, фармакодинамски одговор може бити више изражен.
Нису запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске интеракције када је ривароксабан примењен у комбинацији са 500 mg ацетилсалицилне киселине.
Клопидогрел (ударна доза од 300 mg, а затим доза одржавања од 75 mg) није показао фармакокинетичку интеракцију са ривароксабаном (у дози од 15 mg), али је у једној подгрупи пацијената примећено значајно продужење времена крварења које није корелирало са агрегацијом тромбоцита, вредностима P-селектина или GPIIb/IIIа рецептора.
Потребан је опрез уколико се пацијент истовремено лечи леком из групе НСАИЛ (укључујући ацетилсалицилну киселину) и инхибиторима агрегације тромбоцита, пошто је за ове лекове карактеристично да повећавају ризик од крварења (видети одељак 4.4).
SSRI/SNRI
Као и код других антикоагуланаса, постоји могућност да су пацијенти изложени већем ризику од крварењa приликом истовремене примене ривароксабана са SSRI и SNRI због пријављених ефекта ових лекова на тромбоците. Код истовремене примене SSRI/SNRI и ривароксабана у клиничким испитивањима, примећена је нумерички већа стопа обилних или клинички значајних крварења која нису обилна у свим терапијским групама.
Варфарин
Превођењем пацијената са терапије антагонистом витамина К, варфарином (INR 2,0 до 3,0) на ривароксабан (у дози од 20 mg) или са ривароксабана (у дози од 20 mg) на варфарин (INR 2,0 до 3,0) продужено је протромбинско време/INR (Неопластин) више него адитивно (могу се уочити појединачне INR вредности до 12), док је утицај на аPТТ, инхибицију активности фактора Xа и ендогени тромбин потенцијал био адитиван.
За испитивање фармакодинамских ефеката ривароксабана током периода превођења, могу се користити активност анти-фактора Xа, PiCТ и Heptest јер варфарин није имао утицај на њих. Четвртог дана након последње дозе варфарина, сви тестови (укључујући PТ, аPТТ, инхибицију активности фактора Xа и ЕТP) су одражавали само утицај ривароксабана.
За испитивање фармакодинамских ефеката варфарина током периода превођења, мерење INR се може користити при најмањој постигнутој концентрацији (Ctrough) ривароксабана (24 сата након претходног узимања ривароксабана) јер ривароксабан минимално утиче на тест у том тренутку.
Није запажена било каква фармакокинетичка интеракција између варфарина и ривароксабана.
Индуктори CYP3А4
Истовремена примена ривароксабана и рифампицина, снажног индуктора CYP3А4, смањивала је средњу ПИК вредност ривароксабана за приближно 50%, са паралелним смањивањем његових фармакодинамских ефеката. Истовремена примена ривароксабана са другим снажним индукторима CYP3А4 (нпр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или кантарион) може такође смањити концентрацију ривароксабана у плазми. Због тога, истовремену примену снажних индуктора CYP3А4 треба избегавати, осим уколико пацијент није под сталним праћењем због могуће појаве знакова и симптома тромбозе.
Интеракције са осталим лековима
Нису запажене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамске интеракције при истовременој примени ривароксабана са мидазоламом (супстрат за CYP3А4), дигоксином (супстрат за P-gp транспортер), аторвастатином (супстрат за CYP3А4 и P-gp транспортер) или омепразолом (инхибитор протонске пумпе). Ривароксабан не доводи до индукције нити до инхибиције било ког важнијег изоензима CYP, као што је CYP3А4.
Није примећена клинички значајна интеракција са храном (видети одељак 4.2).
Лабораторијски параметри
Параметри коагулације (нпр. PТ, аPТТ, HepТеsт) мењају се, како се и очекује, због механизма деловања ривароксабана (видети одељак 5.1).
Трудноћа
Безбедност и ефикасност ривароксабана нису установљенe код трудница. Студије спроведене на животињама показале су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Због могуће репродуктивне токсичности, својственог ризика од крварења и података о томе да ривароксабан пролази кроз плаценту, лек Rufixalo је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3).
Жене у репродуктивном периоду треба да избегавају трудноћу током лечења ривароксабаном.
Дојење
Безбедност и ефикасност ривароксабана нису установљенe код дојиља. Подаци добијени из испитивања спроведених на животињама указују да се ривароксабан излучује у млеко. Стога, примена лека Rufixalo је контраиндикована током дојења (видети одељак 4.3). Мора да се донесе одлука да ли ће се прекинути дојење или направити прекид/пауза у терапији.
Плодност
Нису спроведене специфичне студије са ривароксабаном код људи ради процене утицаја на плодност. У једном испитивању плодности спроведеном на мужјацима и женкама пацовима није уочен било какав утицај (видети одељак 5.3).
Лек Rufixalo има мали утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Пријављене су нежељене реакције попут синкопе (учесталост: повремена) и вртоглавице (учесталост: честа) (видети одељак 4.8). Пацијенти код којих се јављају ове нежељене реакције не треба да управљају возилима или рукују машинама.
Сажетак безбедносног профила
Безбедност ривароксабана је процењена у тринаест студија Фазе III (видети Табелу 1).
Укупно 69608 одраслих пацијената у деветнаест студија фазе III и 412 педијатријских пацијената у две студије фазе II и једне студије фазе III било је изложено ривароксабану.
Табела 1: Број пацијената у студијама, укупна дневна доза и максимално трајање терапије у студијама Фазе III код одраслих и педијатријских пацијената
| Индикација | Број пацијената* | Укупна дневна доза | Mаксимално трајањетерапије |
| Превенција венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградњевештачког кука или колена | 6097 | 10 mg | 39 дана |
| Превенција венске тромбоемболије (ВТЕ) код хоспитализованиххроничних пацијената | 3997 | 10 mg | 39 дана |
| Терапија тромбозе дубоких вена (ТДВ), плућне емболије (ПЕ) и превенција њиховог поновногјављања | 6790 | Од 1. до 21. дана: 30 mgОд 22. дана надаље: 20 mg Након најмање 6 месеци: 10 mg или 20 mg | 21 месец |
| Терапија ВТЕ и превенција поновне појаве ВТЕ код новорођенчади и деце млађе од 18 година након увођења стандардне антикоагулантне терапије | 329 | Доза одређена према телесној маси, како би се постигла изложеност као код одраслих особа који су у лечењу ТДВ примали 20 mgривароксабана једном дневном | 12 месеци |
| Превенција можданог удара и системске емболије кодпацијената са невалвуларном атријалном фибрилацијом | 7750 | 20 mg | 41 месец |
| Превенција атеротромботских догађаја код пацијената након акутног коронарног синдрома (АКС) | 10225 | 5 mg или 10 mg примењено истовремено уз АСК или АСК и клопидогрел илитиклопидин | 31 месец |
| Превенција атеротромботских догађаја код пацијената са БКА/БПА | 18244 | 5 mg примењено истовремено уз АСК или10 mg у монотерапији | 47 месеци |
| 3256** | 5 mg примењеноистовремено уз АСК | 42 месеца |
* Пацијенти који су примили најмање једну дозу ривароксабана
** подаци из VOYAGER PAD студије
Најчешће пријављена нежељена дејства код пацијената на терапији ривароксабаном су била крварења (видети одељак 4.4. и „Опис одабраних нежељених дејстава”) (Табела 2). Најчешће пријављена крварења су била епистакса (4,5%) и хеморагије у гастроинтестиналном тракту (3,8%).
Табела 2: Учесталост догађаја крварења* и анемија код пацијената који су примали ривароксабан у завршеним студијама фазе III код одраслих и педијатријских пацијената
| Индикација | Било какво крварење | Aнемија |
| Превенција венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградње вешртачког кукаили колена | 6,8% пацијената | 5,9% пацијената |
| Превенција венске тромбоемболије (ВТЕ) код хоспитализованих хроничнихпацијената | 12,6% пацијената | 2,1% пацијената |
| Терапија тромбозе дубоких вена (ТДВ),плућне емболије (ПЕ) и превенција њиховог поновног јављања | 23% пацијената | 1,6% пацијената |
| Терапија ВТЕ и превенција поновне појаве ВТЕ код новорођенчади и деце млађе од 18 година након увођења стандарднеантикоагулантне терапије | 39,5% пацијената | 4,6% пацијената |
| Превенција можданог удара и системскеемболије код пацијената са невалвуларном атријалном фибрилацијом | 28 на 100 пацијент- година | 2,5 на 100 пацијент-година |
| Превенција атеротромботских догађаја код пацијената након акутногкоронарног синдрома (АКС) | 22 на 100 пацијент- година | 1,4 на 100 пацијент-година |
| Превенција атеротромботских догађаја код пацијената са БКА/БПА | 6,7 на 100 пацијент-година | 0,15 на 100 пацијент-година** |
| 8,38 на 100 пацијент-година # | 0,74 на 100 пацијент-година*** # |
*Прикупљени су, забележени и процењени сви догађаји крварења у свим студијама са ривароксабаном.
**У студији COMPASS постоји мала инциденца анемије јер је примењен селективни приступ сакупљању нежељених догађаја
*** Примењен је селективан приступ прикупљању нежељених догађаја # подаци из VOYAGER PAD студије
Табеларни приказ нежељених реакција
Нежељене реакције пријављене током употребе ривароксабана су приказане у Табели 3 према класи система органа (MedDRA), као и према учесталости.
Учесталости су дефинисане на следећи начин:
- веома често (≥ 1/10),
- често (≥ 1/100 до < 1/10),
- повремено (≥ 1/1000 до < 1/100),
- ретко (≥ 1/10000 до < 1/1000),
- веома ретко (< 1/10000),
- непознато (не може се проценити на основу расположивих података).
Табела 3: Све нежељене реакције пријављене код одраслих пацијената укључених у студије Фазе III или током постмаркетиншког праћења* као и у две студије фазе II и у једној студији фазе III код педијатријских пацијената
| Често | Повремено | Ретко | Веома ретко | Непознато | |
| Поремећаји крви и лимфног система | |||||
| Анемија (укључујући одговарајуће лабораторијскепараметре) | Tромбоцитоза (укључујући повећан број тромбоцита)A,тромбоцитопенија | ||||
| Поремећаји имунског система | |||||
| Алергијска реакција, алергијски дерматитис, ангиоедем и алергијски едем | Aнафилактичке реакције укључујући анафилактички шок | ||||
| Поремећаји нервног система | |||||
| Вртоглавица, главобоља | Церебрално и интракранијалнокрварење, синкопа | ||||
| Поремећаји ока | |||||
| Крварење у оку (укључујући крварењекоњунктиве) | |||||
| Кардиолошки поремећаји | |||||
| Taхикардија | |||||
| Васкуларни поремећаји | |||||
| Хипотензија, хематоми | |||||
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји | |||||
| Eпистакса, хемоптиза | |||||
| Гастроинтестинални поремећаји | |||||
| Крварење десни, крварење у гастроинтестиналн ом тракту (укључујући ректално крварење), гастроинтестиналн и и абдоминални болови, диспепсија, мучнина, констипацијаA, дијареја, повраћањеA | Сува уста | ||||
| Хепатобилијарни поремећаји | ||||
| Повећање вредности трансаминаза | Оштећење функције јетре,повећана концентрација билирубина, повећана вредност алкалне фосфатазе у крвиA,повећана вредност GGTA | Жутица,повећана вредност коњугованог билирубина (са или без истовременог повећања вредности ALT), холестаза, хепатитис (укључујући хепатоцелуларно оштећење) | ||
| Поремећаји коже и поткожног ткива | ||||
| Пруритус (укључујући повремене случајеве генерализованог пруритуса), осип, eкхимоза, кутано и субкутано крварење | Уртикарија | Stevens-Johnson- ов синдром/ токсична епидермална некролиза, DRESS синдром | ||
| Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива | ||||
| Бол у екстремитетуA | Хемартроза | Крварење из мишића | Компартмент синдром након крварења | |
| Поремећаји бубрега и уринарног система | ||||
| Крварење у урогениталном тракту (укључујући хематурију и менорагијуB), оштећење функције бубрега (укључујући повећане концентрације креатинина и урее у крви) | Инсуфицијенција бубрега/акутна бубрежна инсуфицијенција након крварења које је довољно да изазове хипоперфузију | |||
| Општи поремећаји и реакције на месту примене | ||||
| Повишена телесна температураA, периферни едем, смањена општа снага и енергија (укључујући умор и астенију) | Опште лоше стање (укључујући слабост) | Локализован едемA | ||
| Испитивања | ||||
| Повећана вредност LDHA, повећана вредност липазеA,повећана вредност амилазеA | ||||
| Повреде, тровања и процедуралне компликације | ||||
| Крварење после интервенције (укључујући постоперативну анемију и крварење рана), контузија, секреција из ранеA | Васкуларна псеудоанеуризмаC | |||
А: уочено у превенцији венске тромбоемболије (ВТЕ) код одраслих пацијената који се подвргавају елективној хируршкој интервенцији уградње вештачког кука или колена
B: уочено у терапији ТДВ, ПЕ и превенцији њихових рецидива као веома често код жена < 55 година
C: уочено као повремено нежељено дејство код превенције атеротромботских догађаја после акутног коронарног синдрома (АКС) (после перкутане коронарне интервенције)
* Примењен је унапред одређени селективни приступ сакупљању нежељених догађаја у одабраним студијама III фазе. Инциденца нежељених реакција се није повећала и није идентификована нова нежељена реакција на лек након анализе ових студија.
Опис одабраних нежељених реакција
Услед фармаколошког механизма дејства, примена ривароксабана може бити повезана са повећаним ризиком од скривеног или видљивог крварења из било ког ткива или органа што може довести до постхеморагијске анемије. Знаци, симптоми и тежина (укључујући смртан исход) ће варирати према локализацији и степену или обиму крварења и/или анемије (видети одељак 4.9 „Поступак лечења у случају крварења”). У клиничким испитивањима крварење мукоза (тј. епистакса, гингивално, гастроинтестинално, генитоуринарно укључујући неуобичајено вагинално или појачано менструално крварење) и анемија су се чешће јављали током дуготрајне терапије ривароксабаном у поређењу са терапијом VКА. Тако, поред адекватног клиничког праћења, лабораторијско испитивање хемоглобина/хематокрита би могло бити значајно за откривање скривеног крварења и за одређивање клиничког значаја видљивог крварења, уколико се процени адекватним. Ризик од крварења може бити повећан код неких група пацијената, нпр. код пацијената са неконтролисаном тешком артеријском хипертензијом и/или у случају истовремене терапије леком који утиче на хемостазу (видети „Ризик од крварења” у одељку 4.4). Менструално крварење може бити појачано и/или продужено. Компликације услед крварења се могу манифестовати као слабост, бледило, вртоглавица, главобоља или необјашњиви оток, диспнеја и необјашњиви шок. У неким случајевима као последица анемије, уочени су симптоми срчане исхемије попут бола у грудима или ангине пекторис.
Код примене ривароксабана пријављене су познате компликације након озбиљног крварења, попут компартмент синдрома и инсуфицијенције бубрега услед хипоперфузије. Према томе, мора се узети у обзир могућност појаве крварења приликом евалуације стања сваког пацијента на антикоагулантној терапији.
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу
Војводе Степе 458, 11221 Београд Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Пријављени су ретки случајеви предозирања дозом до 1960 mg. У случају предозирања, пацијента треба пажљиво пратити како би се уочило крварење или друге нежељене реакције (видети у наставку одељак „Поступак лечења у случају крварења“). Услед ограничене ресорпције очекује се ефекат плафона без даљег повећања просечне изложености у плазми при супратерапијским дозама од 50 mg ривароксабана или већим.
Доступан је специфични антидот (андексанет алфа) који антагонизује фармакодинамско дејство ривароксабана (видети Сажетак карактеристика лека за андексанет алфа).
Треба размотрити могућност примене активног (медицинског) угља у циљу смањења ресорпције прекомерне дозе ривароксабана.
Поступак лечења у случају крварења
Уколико се код пацијента који прима ривароксабан појави компликација са крварењем, следећу примену ривароксабана треба одложити или терапију треба прекинути, на одговарајући начин. Ривароксабан има полувреме елиминације од приближно 5 до 13 сати (видети одељак 5.2). Поступак треба прилагодити сваком пацијенту појединачно у складу са тежином и местом крварења. По потреби треба користити одговарајућу симптоматску терапију, нпр. механичку компресију (нпр. код тешке епистаксе), хируршку хемостазу са процедурама контроле крварења, надокнаду течности и хемодинамску супортивну терапију, примену деривата крви (паковани еритроцити или свеже замрзнута плазма, у зависности од придружене анемије или коагулопатије) или тромбоцита.
Ако се крварење не може контролисати наведеним мерама, мора се размотрити примена или специфичног агенса за реверзију инхибитора фактора Xа (андексанет алфа), који антагонизује фармакодинамске ефекте ривароксабана, или специфичног реверзног прокоагулантног средства попут концентрата протромбинског комплекса (енгл. prothrombin complex concentrate, PCC), активираног концентрата протромбинског комплекса (енгл. activated prothrombin complex concentrate, АPCC) или рекомбинантног фактора VIIа (r-FVIIа). Међутим, код појединаца који примају ривароксабан тренутно постоји веома ограничено клиничко искуство са применом ових производа. Препорука се такође заснива на ограниченим неклиничким подацима. Поновно дозирање рекомбинантног фактора VIIа се мора размотрити и титрирати у зависности од побољшања стања крварења. У зависности од локалне доступности, у случају већих крварења потребно је размотрити саветовање са хематологом (видети одељак 5.1).
Не очекује се да протамин-сулфат и витамин К утичу на антикоагулантну активност ривароксабана. Постоји ограничено искуство са транексамичном киселином, док са аминокапроинском киселином и апротинином нема искуства код особа које примају ривароксабан. Нема ни научног основа за корист, нити искуства са применом системских хемостатика попут дезмопресина код особа које примају ривароксабан. Не очекује се да ривароксабан подлеже дијализи због тога што се у великој мери везује за протеине плазме.
Farmakološki podaci - Rufixalo 10mg
Фармакотерапијска група: Антитромботичка средства (антикоагуланси); Директни инхибитори фактора Xа
АТЦ шифра: B01AF01
Механизам дејства:
Ривароксабан је изразито селективан директни инхибитор фактора Xа са биорасположивошћу након оралне примене. Инхибиција фактора Xа прекида интринзички (унутрашњи) и екстринзинчки (спољашњи) пут каскадне активације коагулације крви, инхибирајући и стварање тромбина и формирање тромба. Ривароксабан не инхибира тромбин (активирани фактор II) и нису показани ефекти на тромбоците.
Фармакодинамски ефекти
Код људи је примећена дозно-зависна инхибиција активности фактора Xа. Ривароксабан дозно- зависно утиче на протромбинско време (енгл. Prothrombin Time, PT), што значајно корелира са концентрацијама у плазми (r вредност износи 0,98) уколико се за тест користи Неопластин. Други реагенси могу дати другачије резултате. PT треба очитавати у секундама, пошто је INR (енгл. International Normalized Ratio) калибрисан и валидиран само за кумарине и не може се користити за друге антикоагулансе. Код пацијената који су подвргнути великој ортопедској хируршкој интервенцији, 5/95 перцентила протромбинског времена (користећи реагенс Неопластин) 2-4 сата након узимања таблете (тј. у време максималног дејства) рангирано је од 13 s до 25 s (почетне вредности пре интервенције биле су 12 s до 15 s).
У клиничкој фармаколошкој студији поништавања фармакодинамике ривароксабана код здравих одраслих испитаника (n=22), процењивани су ефекти појединачних доза (50 и.ј./kg) два различита типа концентрата протромбинског комплекса (енгл. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-а који садржи 3 фактора (фактори II, IX и X) и PCC-а који садржи 4 фактора (фактори II, VII, IX и X). PCC са 3 фактора је смањио средње вредности PТ-а са Неопластином за приближно 1,0 секунди унутар 30 минута, у поређењу са смањењем од приближно 3,5 секунди које је запажено код PCC са 4 фактора. Супротно томе, PCC са 3 фактора је имао већи и бржи целокупни ефекат на реверзију промена у стварању ендогеног тромбина, у односу на PCC са 4 фактора (видети одељак 4.9).
Активирано парцијално тромбопластинско време (енгл. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) и HepTest, такође су дозно-зависно продужени; међутим, не препоручује се да се они користе за процену фармакодинамског ефекта ривароксабана. Нема потребе да се спроводи рутинска клиничка контрола параметара коагулације током лечења ривароксабаном. Међутим, уколико је клинички индиковано, концентрација ривароксабана се може одредити калибрисаним квантитативним анти- фактор Xа тестовима (видети одељак 5.2).
Клиничка ефикасност и безбедност
Превенција венске тромбоемболије код одраслих пацијената који су подвргнути елективној хируршкој интервенцији уградње вештачког кука или колена
Клинички програм испитивања ривароксабана осмишљен је тако да се покаже ефикасност овог лека у превенцији венске тромбоемболије (ВТЕ), тј. проксималне и дисталне тромбозе дубоких вена (ТДВ) и плућне емболије (ПЕ) код пацијената који се подвргавају великим ортопедским интервенцијама доњих екстремитета. Више од 9500 пацијената (7050 са уградњом вештачког кука и 2531 са уградњом вештачког колена) испитивано је у рандомизованим контролисаним двоструко-слепим студијама III фазе (RECORD програм). Терапија ривароксабаном у дози од 10 mg, једном дневно, прва доза примењена не раније од 6 сати после хируршке интервенције, поређена је са терапијом еноксапарином у дози од 40 mg, једном дневно, прва доза 12 сати пре хируршке интервенције.
У фази III све три студије (видети Табелу 4), ривароксабан је значајно смањивао учесталост свих ВТЕ догађаја, укупно (било која венографски доказана или симптоматска ТДВ, ПЕ без смртног исхода и смртни исход) и учесталост великих ВТЕ догађаја (проксимална ТДВ, ПЕ без смртног исхода и смртни исход услед ВТЕ), као унапред одређених примарних и већих секундарних параметара праћења ефикасности. Осим тога, у све три студије, учесталост симптоматске ВТЕ (симптоматска ТДВ, ПЕ без смртног исхода, смртни исход услед ВТЕ) била је мања код пацијената лечених ривароксабаном у поређењу са пацијентима који су добијали еноксапарин.
Главни параметар праћења безбедности, обилно крварење, било је сличне учесталости код пацијената који су лечени ривароксабаном 10 mg у поређењу са онима који су добијали еноксапарин 40 mg.
Табела 4: Резултати испитивања ефикасности и безбедности у клиничким студијама фазе III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| Популацијаукључена у студију | 4541 пацијената подвргнутих уградњи вештачког кука | 2509 пацијената подвргнутих уградњи вештачког кука | 2531 пацијената подвргнутих уградњи вештачког колена | ||||||
| Tерапијска доза и трајање лечења послеинтервенције | Ривароксабан Eноксапарин 10 mg једном 40 mg једном дневно дневно35 ± 4 days 35 ± 4 days | p | Ривароксабан 10 mg једном дневно35 ± 4 days | Eноксапарин 40 mg једном дневно12 ± 2 days | p | Ривароксабан 10 mg једном дневно12 ± 2 days | Eноксапарин 40 mg једном дневно12 ± 2 days | p | |
| Сви ВТЕдогађаји | 18 (1,1%) 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | < 0,001 | |
| Већи ВТЕдогађаји | 4 (0,2%) 33 (2,0%) | < 0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | < 0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 | |
| СимптоматскаВТЕ | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |||
| Обилнакрварења | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |||
Анализа обједињених резултата студија фазе III потврдила је резултате добијене у појединачним студијама у односу на смањење свих ВТЕ догађаја, већих ВТЕ догађаја и симптоматских ВТЕ догађаја при употреби ривароксабана у дози од 10 mg, једном дневно, у поређењу са еноксапарином у дози од 40 mg, једном дневно.
Као додатак програму RECORD студије фазе III, након стављања лека у промет, спроведено је неинтервенцијско, отворено испитивање кохорте (XАМОS) код 17413 пацијената који су подвргнути великој ортопедској хируршкој интервенцији кука или колена, да би се ривароксабан упоредио са другом фармаколошком тромбопрофилаксом (стандардна терапија) у условима стварног живота. Симптоматска венска тромбоемболија се појавила код 57 (0,6%) пацијената у групи леченој ривароксабаном (n=8778) и 88 (1,0%) пацијената у групи на стандардној терапији (n=8635; hazard ratio (HR) 0,63; 95% CI 0,43-0,91); популација у којој је испитивана безбедност).
Обилно крварење појавило се код 35 (0,4%) пацијената у групи која је примала ривароксабан и 29 (0,3%) који су били на стандардној терапији (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Према томе, резултати су били у складу са резултатима пивоталних рандомизованих студија.
Терапија ТДВ, ПЕ и превенција понављајуће ТДВ и ПЕ
Клинички програм ривароксабана осмишљен је тако да покаже ефикасност овог лека у иницијалном лечењу, наставку терапије акутне ТДВ и ПЕ и у превенцији понављања.
У четири рандомизоване контролисане клиничке студије фазе III (Еinstein DVT, Еinstein PE, Еinstein Еxtension и Еinstein Choice) је укључено преко 12800 пацијената, а додатно је спроведена и унапред дефинисана обједињена анализа Еinstein DVT и Еinstein PЕ студија. Укупно збирно трајање терапије у свим студијама је било до 21 месец.
У Еinstein DVT студији укључено је 3449 пацијената са акутном ТДВ код којих је испитивана терапија ТДВ и превенција понављајуће ТДВ и ПЕ (пацијенти са симптоматским ПЕ су били искључени из овог испитивања).
Терапија је трајала 3, 6 или 12 месеци зависно од клиничке процене испитивача.
Током прве 3 недеље терапије акутне ТДВ, примењиван је ривароксабан у дози од 15 mg два пута дневно, а потом доза од 20 mg ривароксабана једном дневно.
У Еinstain PЕ студију укључено је 4832 пацијента са акутном ПЕ код којих је испитивана терапија ПЕ и превенција понављајуће ТДВ и ПЕ. Терапија је трајала 3,6 или 12 месеци зависно од клиничке процене испитивача. За иницијалну терапију акутне ПЕ примењиван је ривароксабан у дози од 15 mg дневно током три недеље, а потом доза од 20 mg ривароксабана једном дневно.
У обе студије, Еinstein DVT и Еinstein PЕ у контролној групи терапија се састојала од еноксапарина примењеног најмање 5 дана у комбинацији са антагонистом витамина К док није постигнута
вредност односа PТ/INR у терапијском опсегу (≥ 2,0). Терапија је настављена антагонистом витамина К прилагођене дозе ради одржавања вредности PТ/INR унутар терапијског опсега од 2,0 до 3,0.
У Einstein Еxtension студији код 1197 пацијената са ТДВ или ПЕ испитивана је превенција понављајуће ТДВ и ПЕ. Терапија је трајала додатних 6 или 12 месеци, у зависности од клиничке процене испитивача, код пацијената који су већ завршили 6 до 12 месеци терапије због венске тромбоемболије. Примена ривароксабана у дози од 20 mg једном дневно је упоређивана са плацебом.
У студијама Еinstein DVT, PЕ и Еxtension коришћени су исти унапред дефинисани примарни и секундарни исходи ефикасности. Примарни исход ефикасности је била симптоматска понављајућа ВТЕ дефинисана као збир понављајућих ТДВ или ПЕ са смртним исходом или ПЕ без смртног исхода. Секундарни исход ефикасности је био дефинисан као збир понављајуће ТДВ, ПЕ без смртног исхода и смртности услед свих узрока.
У Еinstein Choice студији, код 3396 пацијената са потврђеном симптоматском ТДВ и/или ПЕ, који су завршили 6-12 месеци антикоагулантне терапије, је испитивана превенција ПЕ са смртним исходом или симптоматска понављајућа ТДВ или ПЕ без смртног исхода. Пацијенти са индикацијом за наставак примене терапијских доза антикоагуланаса нису били укључени у студију. Превенција је трајала до 12 месеци, у зависности од индивидуалног датума рандомизације (медијана: 351 дан). Урађено је поређење дозе ривароксабана од 20 mg и дозе ривароксабана од 10 mg примењених једном дневно, са 100 mg ацетилсалицилне киселине примењене једном дневно.
Примарни исход ефикасности је била симптоматска понављајућа ВТЕ дефинисана као збир понављајуће ТДВ или ПЕ са смртним исходом и ПЕ без смртног исхода.
У Еinstein DVT студији (видети Табелу 5), показано је да ривароксабан није инфериоран у односу на еноксапарин/VKA за примарни исход ефикасности (p < 0,0001 (тест неинфериорности); hazard ratio: 0,680 (0,443– 1,042), p=0,076 (тест супериорности)). Унапред спецификована укупна клиничка корист (примарни исход ефикасности плус обилна крварења) је пријављена уз hazard ratio 0,67 (95% CI: 0,47 – 0,95), номинална p вредност p=0,027) у корист ривароксабана. INR вредности су биле унутар терапијског опсега са просеком 60,3% времена за просечно трајање терапије од 189 дана и 55,4%, 60,1%, и 62,8% времена у групама намераваног трајања терапије од 3, 6 односно 12 месеци. У еноксапарин/VKA групи, није било јасног односа између вредности просечног централног ТТR-а (енгл. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) у терцилима подједнаке величине и са учесталошћу понављајуће ВТЕ (P=0,932 за интеракцију). Унутар највећег терцила према центру, однос ризика са ривароксабаном према варфарину је био 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).
Стопе учесталости за примарни исход безбедности (обилна крварења или клинички значајна крварења која нису обилна), као и секундарни исход безбедности (обилна крварења) били су слични за обе терапијске групе.
Табела 5: Резултати ефикасности и безбедности из студије Еinstein DVT фазе III
| Популација укључена устудију | 3449 пацијената са симптоматском акутном тромбозомдубоких вена | |
| Tерапијска доза и трајање терапије | Ривароксабанa)3, 6 или 12 месеци N=1731 | Eноксапарин/VKAb)3, 6 или 12 месеци N=1718 |
| Симптоматска понављајућа | 36 | 51 |
| ВТE* | (2,1%) | (3,0%) |
| Симптоматска понављајућа | 20 | 18 |
| ПE | (1,2%) | (1,0%) |
| Симптоматска понављајућа | 14 | 28 |
| ТДВ | (0,8%) | (1,6%) |
| Симптоматска ПE и ТДВ | 1(0,1%) | 0 |
| ПЕ са смртним | 4 | 6 |
| исходом/смрт где се не можеискључити ПЕ | (0,2%) | (0,3%) |
| Обилно крварење или клиничкизначајно крварење које није обилно | 139(8,1%) | 138(8,1%) |
| Обилна крварења | 14 | 20 |
| (0,8%) | (1,2%) |
а) Ривароксабан у дози од 15 mg два пута дневно током 3 недеље после чега следи доза од 20 mg једном дневно
b) Еноксапарин током најмање 5 дана, преклапа се, а затим наставља терапија са VKA
* p< 0,0001 (неинфериорност у односу на унапред одређени HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (супериорност)
У Еinstein PE студији (видети Табелу 6) ривароксабан се показао неинфериорним у односу на еноксапарин/VKA за примарни исход ефикасности (p=0,0026 (тест за неинфериорност); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Унапред дефинисана укупна клиничка корист (примарни исход ефикасности плус обилна крварења) забележена је са HR од 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), номинална p вредност р=0,275). INR вредности су биле унутар терапијског опсега просечно 63% времена за просечно трајање терапије од 215 дана и 57%, 62% и 65% времена у групама намераваног трајања терапије од 3, 6, односно 12 месеци. У еноксапарин/VKA групи није било јасног односа између вредности просечног централног ТТR (енгл. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) у терцилима подједнаке величине и инциденце понављајуће ВТЕ (P=0,082 за интеракцију). Унутар највећег терцила према центру, HR са ривароксабаном према варфарину је био 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Стопе инциденце за примарни исход безбедности (обилна крварења или клинички значајна крварења која нису обилна) биле су незнатно мање у ривароксабан терапијској групи (10,3% (249/2412)) него у еноксапарин/VKA терапијској групи (11,4% (274/2405)). Инциденца секундарног исхода безбедности (обилна крварења) била је мања у ривароксабан групи (1,1% (26/2412)) него у еноксапарин/VKA групи (2,2% (52/2405)) уз HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789)).
Табела 6: Резултати ефикасности и безбедности из Еinstein PЕ студије фазе III
| Популација укључена у студију | 4832 пацијената са акутном симптоматском ПE | |
| Tерапијска доза и трајање терапије | Ривароксабанa)3, 6 или 12 месеци N=2419 | Eноксапарин/VKAb) 3, 6 или 12 месециN=2413 |
| Симптоматска понављајућа ВTE* | 50 | 44 |
| (2,1%) | (1,8%) | |
| Симптоматска понављајућа ПE | 23 | 20 |
| (1,0%) | (0,8%) | |
| Симптоматска понављајућа | 18 | 17 |
| ТДВ | (0,7%) | (0,7%) |
| Симптоматска ПE и ТДВ | 0 | 2(<0,1%) |
| ПЕ са смртним исходом/смрт | 11 | 7 |
| где се ПЕ не може искључити | (0,5%) | (0,3%) |
| Обилно крварење или клинички | 249 | 274 |
| значајно крварење које није обилно | (10,3%) | (11,4%) |
| Обилна крварења | 26 | 52 |
| (1,1%) | (2,2%) | |
а) Ривароксабан у дози од 15 mg два пута дневно током 3 недеље, потом доза од 20 mg једном дневно
b) Еноксапарин током најмање 5 дана, преклапа се и наставља терапија са VKA
* p< 0,0026 (неинфериорност у односу на предефинисани HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Спроведена је унапред дефинисана обједињена анализа исхода Еinstein DVT и Еinstein PЕ студија (видети Табелу 7).
Табела 7: Резултати ефикасности и безбедности из обједињене анализе студија Еinstein DVT и
Еinstein PЕ фазе III
| Популација укључена у студију | 8,281 пацијената са акутном симптоматском ТДВ илиПE | |
| Tерапијска доза и трајање терапије | Ривароксабанa)3, 6 или 12 месеци N=4150 | Eноксапарин/VKAb) 3, 6 или 12 месециN=4131 |
| Симптоматска понављајућа ВTE* | 86 | 95 |
| (2,1%) | (2,3%) | |
| Симптоматска понављајућа ПE | 43 | 38 |
| (1,0%) | (0,9%) | |
| Симптоматска понављајућа ТДВ | 32 | 45 |
| (0,8%) | (1,1%) | |
| Симптоматска ПE и ТДВ | 1 | 2 |
| (<0,1%) | (<0,1%) | |
| ПЕ са смртним исходом/смрт где | 15 | 13 |
| се ПЕ не може искључити | (0,4%) | (0,3%) |
| Обилно крварење или клинички | 388 | 412 |
| значајно крварење које није обилно | (9,4%) | (10,0%) |
| Обилна крварења | 40 | 72 |
| (1,0%) | (1,7%) | |
а) Ривароксабан у дози од 15 mg два пута дневно током 3 недеље, потом доза од 20 mg једном дневно
b) Еноксапарин током најмање 5 дана преклапа, се и наставља терапија са VKA
-
p < 0,0001 (неинфериорност у односу на предефинисани HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Предефинисана укупна клиничка корист (примарни исход ефикасности плус обилна крварења) обједињене анализе забележила HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967) номинална p вредност p=0,0244).
У Еinstein Extension студији (видети Табелу 8), ривароксабан се показао супериорним у односу на плацебо за примарне и секундарне исходе ефикасности. За примарни исход безбедности (обилна крварења) није постојала значајно бројно већа стопа инциденце за пацијенте на терапији ривароксабаном у дози од 20 mg једном дневно, у поређењу са плацебом. Секундарни исход безбедности (обилна крварења или клинички значајна крварења која нису обилна) je показаo веће стопе учесталости за пацијенте на терапији ривароксабаном у дози од 20 mg једном дневно у поређењу са плацебом.
Табела 8: Резултати ефикасности и безбедности из Еinstein Extension студије фазе III
Популација укључена у студију 1197 пацијената који су наставили терапију ипревенцију понављајуће венске тромбоемболије Tерапијска доза и трајање терапије Ривароксабанa)6 или 12 месеци N=602 Плацебо6 или 12 месеци N=594 Симптоматска понављајућа ВTE* 8 42 (1,3%) (7,1%) Симптоматска понављајућа ПE 2 13 (0,3%) (2,2%) Симптоматска понављајућа ТДВ 5 31 (0,8%) (5,2%) ПЕ са смртним исходом/смрт где 1 1 се ПЕ не може искључити (0,2%) (0,2%) Обилна крварења 4 0 (0,7%) (0,0%) Клинички значајна крварења која нису 32 7 обилна (5,4%) (1,2%) а) Ривароксабан у дози од 20 mg једном дневно
-
p < 0,0001 (супериорност), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
У Einstein Choice студији (видети Табелу 9) терапије ривароксабаном у дози од 20 mg и ривароксабаном у дози од 10 mg су показале супериорност у погледу примарног исхода ефикасности у односу на ацетилсалицилну киселину у дози од 100 mg. Главни исход безбедности (обилна крварења) код пацијената на терапији ривароксабаном у дози од 20 mg и 10 mg једном дневно, је био сличан оном код пацијената који су били на терапији са 100 mg ацетилсалицилне киселине.
Табела 9: Резултати ефикасности и безбедности из Еinstein Choice студије фазе III
Популација укључена у студију 3396 пацијената који су наставили превенцију понављајуће венске тромбоемболије Tерапијска доза Ривароксабан20 mg једном дневно N=1107 Ривароксабан 10 mg једномдневно N=1127 AСК 100 mg једном дневноN=1131 Медијана трајања терапије[интерквартилни распон] 349 [189-362] дана 353 [190-362] дана 350 [186-362] дана Симптоматска понављајућа ВTE 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50(4,4%) Симптоматскапонављајућа ПE 6(0,5%) 6(0,5%) 19(1,7%) Симптоматска понављајућа ТДВ 9(0,8%) 8(0,7%) 30(2,7%) ПЕ са смртнимисходом/смрт где се ПЕ не може искључити 2(0,2%) 0 2(0,2%) Симптоматска понављајућа ВTE, ИМ, мождани удар,или системска емболија која не обухвата ЦНС 19(1,7%) 18(1,6%) 56(5,0%) Обилна крварења 6(0,5%) 5(0,4%) 3(0,3%) Клинички значајно крварењекоје није обилно 30(2,7) 22(2,0) 20(1,8) Симптоматска понављајућа ВTE или обилно крварење(укупна клиничка корист) 23(2,1%)+ 17(1,5%)++ 53(4,7%) -
p<0,001 (супериорност) ривароксабан у дози од 20 mg једном дневно у односу АСК у дози од 100 mg једном дневно; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (супериорност) ривароксабан у дози од 10 mg једном дневно у односу АСК у дози од 100 mg једном дневно; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ ривароксабан у дози од 20 mg једном дневно у односу АСК у дози од 100 mg једном дневно; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (номинално)
++ ривароксабан у дози од 10 mg једном дневно у односу АСК у дози од 100 mg једном дневно; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (номинално)
Додатно уз студије фазе III - ЕINSTEIN програм, спроведено је и проспективно, неинтервенцијско, отворено испитивање кохорти (XАLIA), са централном оценом исхода који су укључивали понављајуће ВТЕ, обилна крварења и смрт. Било је укључено 5142 пацијента са акутном ТДВ како би се испитала безбедност дуготрајне примене ривароксабана у односу на стандардну антикоагулантну терапију у клиничкој пракси. За ривароксабан, стопа обилних крварења је била 0,7%, понављајуће ВТЕ 1,4%, а смртност услед свих узрока 0.5%. Било је разлика у почетним карактеристикама пацијената, укључујући године старости, канцер и поремећај функције бубрега. Коришћена је унапред одређена propensity score стратификована анализа у циљу упаривања пацијената према
сличним почетним карактеристикама, али резидуални ометајући чиниоци (енгл. residual confounding) могу, упркос томе, утицати на резултате. Прилагођене вредности hazard ratio за ривароксабан и стандардну терапију, биле су за обилна крварења 0,77 (95% CI 0,40-1,50), за понављајуће ВТЕ 0,91 (95% CI 0,54-1,54), а за смртност због свих узрока 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ови резултати у клиничкој пракси су у складу са установљеним безбедносним профилом за ову индикацију.
Пацијенти са високоризичним троструко позитивним антифосфолипидним синдромом
У рандомизованом, мултицентричном отвореном испитивању спонзорисаном од стране испитивача, са слепом проценом параметара праћења, ривароксабан је био упоређиван са варфарином код пацијената са анамнезом тромбозе којима је дијагностикован антифосфолипидни синдром и имају висок ризик од тромбоемболијских догађаја (позитивни на сва три теста за антифосфолипидни синдром: лупус антикоагуланс, антикардиолипинска антитиела и анти-бета 2-гликопротеин-I антитиела). Испитивање је након укључивања 120 пацијената завршено превремено због великог броја догађаја у групи која је примала ривароксабан. Средња вредност периода праћења износила је 569 дана. У групу која је примала 20 mg ривароксабана рандомизовано је 59 испитаника (15 mg код пацијената са клиренсом креатинина <50 mL/min), а у групу која је примала варфарин 61 пацијент (INR 2,0 - 3,0). Тромбоемболијски догађаји појавили су се код 12% пацијената рандомизованих у групу која је примала ривароксабан (4 исхемијска мождана удара и 3 инфаркта миокарда). Код пацијената рандомизованих у групу која је примала варфарин није било пријављених догађаја. Код 4 пацијента (7%) из групе која је примала ривароксабан и 2 пацијента (3 %) из групе која је примала варфарин дошло је до обилног крварења.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове је изузела од обавезе подношења резултата испитивања сa ривароксабаном у свим подгрупама педијатријске популације у превенцији тромбоемболијских догађаја (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској примени).
Ресорпција
Ривароксабан се брзо ресорбује са максималном концентрацијом (Cmax) која се постиже 2-4 сата после уноса таблете.
Орална ресорпција ривароксабана је скоро потпуна и орална биорасположивост је велика (80-100%) за дозу од 2,5 mg и 10 mg, без обзира на услове – узимање наташте/после јела. Уношење лека са храном не ремети вредност ПИК или Cmax ривароксабана у дози од 2,5 mg и 10 mg. Ривароксабан 2,5 mg и 10 mg таблете се могу узимати уз оброк или независно од њега.
Фармакокинетика ривароксабана је приближно линеарна до дозе од око 15 mg једном дневно. У већим дозама, ресорпција ривароксабана је ограничена брзином растварања таблете, смањеном биорасположивошћу и смањењем брзине ресорпције са повећањем дозе. Ово је више изражено када се лек узима наташте него након оброка. Варијабилност фармакокинетике ривароксабана је умерена са интериндивидуалном варијабилношћу између појединаца (CV%) у распону од 30% до 40%, осим на дан хируршке интервенције и наредног дана када је варијабилност изложености леку велика (70%). Ресорпција ривароксабана зависи од места његовог ослобађања у гастроинтестиналном тракту. Смањење вредности ПИК од 29% односно Cmax од 56% је уочено у поређењу таблете са ривароксабан гранулама које се ослобађају у проксималном делу танког црева. Изложеност је даље смањена када се ривароксабан ослобађа у дисталном делу танког црева или у почетном делу колона. Због тога, примену ривароксабана дистално од желуца, треба избегавати, јер то води смањеној ресорпцији и изложености ривароксабану.
Биорасположивост (изражена преко вредности ПИК и Cmax) је упоредива за 20 mg ривароксабана узетог орално као уситњена таблета помешана са кашом од јабуке, или суспендованог у води и узетог помоћу гастричне сонде, након чега је унет течни оброк, у односу на примену целе таблете. Ослањајући се на предвидиви дозно-пропорционални фармакокинетички профил ривароксабана, резултати биорасположивости из ове студије се могу применити и на мање дозе ривароксабана.
Дистрибуција
Степен везивања ривароксабана за протеине плазме код људи је велики и достиже приближно 92- 95%, при чему је серумски албумин главни преносилац. Волумен дистрибуције је умерен, са Vss од приближно 50 литара.
Биотрансформација и елиминација
Приближно 2/3 унете дозе ривароксабана подлеже метаболичкој разградњи, а затим се половина насталих метаболита елиминише путем бубрега, а половина фецесом. Преостала 1/3 унете дозе лека излучује се директно путем бубрега, у неизмењеном активном облику који се може наћи у урину, претежно као последица активне реналне секреције.
Ривароксабан се метаболише преко CYP3А4, CYP2Ј2 и CYP-независних механизама. Оксидативна разградња морфолинонског дела молекула и хидролиза амидних веза представљају главне путеве биотрансформације. Према резултатима in vitro студија, ривароксабан је супстрат за транспортне протеине P-gp (енгл. P-glycoprotein) и Bcrp (енгл. Breast cancer resistance protein).
Неизмењени ривароксабан је најзначајније једињење у плазми, без других присутних главних или активних циркулишућих метаболита. Са системским (укупним) клиренсом од приближно 10 L/h, ривароксабан се може сврстати у лекове са малим клиренсом. После интравенске примене дозе од 1 mg, полувреме елиминације износи приближно 4,5 сата. Након оралне примене елиминација зависи од брзине ресорпције лека. Елиминација ривароксабана из плазме се одвија са терминалним полувременом елиминације од 5 до 9 сати код млађих особа и са терминалним полувременом елиминације од 11 до 13 сати код старијих.
Посебне групе пацијената
Пол
Нема клинички значајних разлика у фармакокинетици и фармакодинамици између пацијената мушког и женског пола.
Старији пацијенти
Код старијих пацијената, концентрације у плазми су веће него код млађих, са просечним ПИК вредностима које су повећане приближно 1,5 пута, пре свега због смањења (привидног) укупног и реналног клиренса. Није потребно било какво прилагођавање дозе.
Различите категорије према телесној маси
Екстремне телесне масе (<50 kg или >120 kg) имају мали утицај на концентрације ривароксабана у плазми (мање од 25%). Није потребно прилагођавање дозе.
Међуетничке разлике
Нема клинички значајних међуетничких разлика између пацијената припадника беле расе, припадника црне расе (Афроамериканци), Хиспаноамериканаца, Јапанаца или Кинеза у погледу фармакокинетике или фармакодинамике ривароксабана.
Оштећење функције јетре
Пацијенти са цирозом и благим оштећењем функције јетре (класификована као Child Pugh A) испољавају мале разлике у фармакокинетици ривароксабана (у просеку, повећање вредности ПИК ривароксабана 1,2 пута), што је скоро упоредиво са вредностима за одговарајуће здраве испитанике у контролној групи. Код пацијената са цирозом и умереним оштећењем функције јетре (класификована као Child Pugh B), средња вредност ПИК-а ривароксабана значајно је била повећана, 2,3 пута у поређењу са вредностима код здравих испитаника. Вредност ПИК слободне фракције лека била је већа 2,6 пута. Код ових пацијената, била је смањена и ренална елиминација ривароксабана, слично као код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега. Нема података за пацијенте са тешким оштећењем функције јетре.
Инхибиција активности фактора Xа била је повећана за фактор 2,6 код пацијената са умереним оштећењем функције јетре у поређењу са здравим испитаницима; продужење PТ је слично повећано за фактор 2,1. Пацијенти са умереним оштећењем функције јетре били су осетљивији на дејство ривароксабана, што је имало за последицу стрмији PК/PD однос између концентрације и PТ.
Ривароксабан је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре које је удружено са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења, укључујући пацијенте са цирозом са Child Pugh скором B и C (видети одељак 4.3).
Оштећење функције бубрега
Изложеност ривароксабану расла је у корелацији са смањењем функције бубрега, која је процењена на основу клиренса креатинина. Код пацијената са благим (клиренс креатинина 50-80 mL/min), умереним (клиренс креатинина 30-49 mL/min) и тешким (клиренс креатинина 15-29 mL/min) оштећењем функције бубрега, концентрације ривароксабана у плазми (вредност ПИК) биле су повећане 1,4; 1,5 и 1,6 пута. Одговарајуће повећање фармакодинамског одговора било је више изражено. Код пацијената са благим, умереним и тешким оштећењем функције бубрега, укупна инхибиција активности фактора Xа била је повећана за фактор 1,5; 1,9 и 2,0, у поређењу са здравим испитаницима; продужавање PТ било је повећано у сличној мери, за фактор 1,3; 2,2 и 2,4. Нема података за пацијенте са клиренсом креатинина < 15 mL/min.
Не очекује се да се ривароксабан губи при дијализи због тога што се у великој мери везује за протеине плазме.
Не препоручује се примена овог лека код пацијената чији је клиренс креатинина < 15 mL/min. Ривароксабан се примењује уз мере опреза код пацијената са клиренсом креатинина од 15 до 29 mL/min (видети одељак 4.4).
Фармакокинетички подаци код пацијената
Код пацијената који примају ривароксабан у дози од 10 mg једном дневно за превенцију венске тромбоемболије геометријска средња вредност концентрације (90% интервал предвиђања) 2-4 сата и око 24 сата након примене дозе (што оквирно представља максималну и минималну концентрацију током интервала дозирања) била је 101 (7-273), односно 14 (4-51) микрограма/L.
Однос фармакокинетике и фармакодинамике лека
Испитиван је однос фармакокинетике и фармакодинамике лека (PК/PD) између концентрација ривароксабана у плазми и неких циљних фармакодинамских параметара праћења (инхибиција фактора Xа, PТ, аPТТ, Heptest) после примене широког распона доза (5-30 mg два пута дневно). Однос између концентрација ривароксабана и активности фактора Xа најбоље се описује Еmax моделом. У принципу, за PТ, вредности боље описује линеарни модел (енгл. linear intercept model). Нагиб значајно варира у зависности од тога који је PТ реагенс у питању. Када је коришћен Неопластин PТ, почетна PТ вредност била је око 13 s, а нагиб је био око 3-4 s/(100 mikrogram/L). Резултати PК/PD анализе у студијама II и III фазе били су у складу са подацима добијеним код здравих испитаника. Код пацијената, на почетне вредности фактора Xа и PТ утицала је хируршка интервенција која је довела до разлике у нагибу односа концентрација- PТ између вредности на дан након операције и вредности у стању равнотеже.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност у индикацији примарнe превенцијe ВТЕ код деце и адолесцената узраста до 18 година нису установљене.
Farmaceutski podaci - Rufixalo 10mg
Језгро таблете
Натријум-лаурилсулфат; Лактоза;
Полоксамер 188;
Целулоза микрокристална; Кроскармелоза-натријум; Магнезијум-стеарат;
Силицијум-диоксид, колоидни, безводни.
Филм облога таблете Хипромелоза;
Титан-диоксид (Е171); Макрогол 3350;
Гвожђе(III)-оксид, црвени (Е172).
Rufixalo, 10 mg, филм таблете, 10 х (10 mg)
Унутрашње паковање лека је Al-PVC/PE/PVdC блистер који садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лека је сложива картонска кутија која садржи 1 блистер са 10 филм таблета (укупно 10 филм таблета) и Упутство за лек.
Rufixalo, 10 mg, филм таблете, 30 х (10 mg)
Унутрашње паковање лека је Al-PVC/PE/PVdC блистер који садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање лека је сложива картонска кутија која садржи 3 блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.
(и друга упутства за руковање леком)
Сву неискоришћену количину лека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити, у складу са важећим прописима.
Уситњавање таблета
Након што се утврди да је желудачна сонда исправно постављена, таблете ривароксабана могу се уситнити, затим са 50 mL воде направити суспензију и применити путем назогастричнe сонде или
желудачне сонде за храњење. Након тога сонду треба испрати водом. Будући да ресорпција ривароксабана зависи од места ослобађања активне супстанце, треба избегавати примену ривароксабана дистално од желуца, јер то може довести до смањене ресорпције, а тиме и до смањене изложености активној супстанци. Ентерално храњење није потребно одмах након примене таблета од 10 mg.