Flukozol® 150mg kapsula, tvrda

flukonazol
A1

Derivati triazola i tetrazola Antimikotici za sistemsku primenu

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

117

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

A1 - Lekovi koji se propisuju i izdaju na obrascu lekarskog recepta, a koji imaju terapijsku paralelu (terapijsku alternativu) lekovima u Listi A

Režim izdavanja

R - Lek se može izdavati samo uz lekarski recept

Smernice

Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja infektologa ili dermatologa ili hematologa.

Ostale informacije

Naziv leka

Flukozol® 150mg kapsula, tvrda

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

kapsula, tvrda

Proizvođač

AVE&VETMEDIC DOO BEOGRAD

Nosilac odobrenja

AVE & VETMEDIC DOO BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 1. 2024.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Flukozol 150mg

Terapijske indikacije

Lek Flukozol je indikovan za lečenje gljivičnih infekcija navedenih u nastavku (videti odeljak 5.1). Lek Flukozol je indikovan kod odraslih za lečenje:

Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4)
Kokcidioidomikoze (videti odeljak 4.4)
Invazivne kandidijaze
Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu
Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost
Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne; kada lokalna terapija nije odgovarajuća
Balanitis izazvan kandidom kada lokalna terapija nije odgovarajuća
Dermatomikoze uključujući tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor i kožne infekcije kandidom kada je indikovana sistemska terapija
Tinea unguinium (onihomikoza) kada se primena drugih lekova smatra neodgovarajućom

Lek Flukozol je indikovan kod odraslih za:
Profilaksu recidiva kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa velikim rizikom od recidiva
Profilaksu recidiva orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata inficiranih HIV-om koji imaju veliki rizik od pojave relapsa
Smanjenje incidencije rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje)
Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1)).

Lek Flukozol je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

Lek Flukozol se primenjuje za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i u profilaksi infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Lek Flukozol se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece pod velikim rizikom od ponovne pojave bolesti (videti odeljak 4.4).

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; Međutim, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Indikacije		Doziranje	Trajanje terapije
Kriptokokoza	-Terapija kriptokoknog meningitisa.	Udarna doza: 400 mg prvog danaNaredne doze: 200 mgdo 400 mg jednom dnevno	Obično najmanje 6 do 8 nedelja. Kod životno ugrožavajućih infekcija dnevna doza može se povećati na 800 mg
Kriptokokoza	- Terapija održavanja da bi se sprečio relaps kriptokoknog meningitisa kod pacijenata podvelikim rizikom od recidiva.	200 mg jednom dnevno	Nije definisano trajanja terapije sa 200 mg dnevno
Kokcidioidomikoza		200 mg do 400 mg jednom dnevno	11 meseci do 24 meseca ili duže, u zavisnosti od pacijenta. 800 mg dnevno može se razmatrati kod nekih infekcija, a naročito kodoboljenja moždanih ovojnica
Invazivna kandidijaza		Udarna doza: 800 mg prvog danaNaredne doze: 400 mg	Uglavnom, preporučeno trajanje terapije za kandidemiju iznosi 2nedelje nakon prvog negativnog

		jednom dnevno	rezultata kulture krvi i povlačenja znakova i simptoma koji se mogupripisati kandidemiji.
Terapija mukozne kandidijaze	- Orofaringealna kandidijaza	Udarna doza: 200 mg do 400 mg prvog dana Naredne doze:100 mg do 200 mg jednom dnevno	7 do 21 dan (sve dok orofaringealna kandidijaza ne bude u remisiji).Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa teško kompromitovanom funkcijomimunskog sistema.
	- Ezofagealna kandidijaza	Udarna doza: 200 mg do 400 mg prvog dana Naredne doze: 100 mg do 200 mg jednom dnevno	14 do 30 dana (sve dok ezofagealna kandidijaza ne bude u remisiji).Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa teškokompromitovanom funkcijom imunskog sitema.
	- Kandidurija	200 mg do 400 mg jednom dnevno	7 do 21 dan. Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa teško kompromitovanom funkcijomimunskog sitema.
	- Hronična atrofičnakandidijaza	50 mg jednom dnevno	14 dana
	- Hronična mukokutana kandidijaza	50 mg do 100 mg jednom dnevno	Do 28 dana. Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda u zavisnosti od težine infekcije, kompromitovanog imunskogsistema i postojeće infekcije.
Prevencija relapsa mukozne kandidijaze kod HIV zaraženih pacijenata koji imaju visok rizikod pojave relapsa	- Orofaringealna kandidijaza	100 mg do 200 mg jednom dnevno ili 200mg tri puta nedeljno	Nije definisano trajanje terapije kod pacijenata sa hroničnomimunosupresijom
	- Ezofagealna kandidijaza	100 mg do 200 mg jednom dnevno ili 200 mg tri puta nedeljno	Nije definisano trajanje terapije kod pacijenata sa hroničnom imunosupresijom
Genitalna kandidijaza	kandidom	150 mg	Pojedinačna doza
Genitalna kandidijaza	- Terapija i profilaksa rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje).	150 mg svakog trećeg dana, ukupno 3 doze (1., 4. i 7. dan),praćeno dozomodržavanja od 150 mg jednom nedeljno	Doza održavanja: 6 meseci.
Dermatomikoza		150 mg jednom nedeljno ili 50 mg jednom dnevno	2 do 4 nedelje, tinea pedis može zahtevati terapiju u trajanju do 6 nedelja
	- tinea versicolor	300 mg do 400 mgjednom nedeljno	1 do 3 nedelje
	- tinea versicolor	50 mg jednom dnevno	2 do 4 nedelje

Akutna vaginalna kandidijaza
Balantitis izazvan

tinea pedis,
tinea corporis,
tinea cruris,
candida infekcije


	- tinea unguium(onihomikoza)	150 mg jednom nedeljno	Terapija treba da traje sve do potpune zamene inficiranog nokta (dok izraste neinficirani nokat).Ponovno izrastanje noktiju na rukama obično traje 3 do 6 meseci, a na nogama 6 do 12 meseci. Međutim, brzina rasta kod pojedinaca može varirati u velikoj meri, a zavisi i od životne dobi. Nakon uspešne terapije dugotrajnih hroničnih infekcija nokti povremeno ostajuizmenjenog oblika.
Profilaksa infekcije kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom		200 mg do 400 mg jednom dnevno	Terapiju treba započeti nekoliko dana pre očekivanog nastanka neutropenije i nastaviti je još 7 dana nakon oporavka od neutropenije, nakon što broj neutrofila premaši1000 ćelija po mm³

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti „Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek se pretežno izlučuje putem urina kao aktivna supstanca u nepromenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom leka nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je primeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Klirens kreatinina (mL/min)	Procenat preporučene doze
>50	100%
≤50 (bez hemodijalize)	50%
Redovna hemodijaliza	100% nakon svake hemodijalize

Pacijenti koji su na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake hemodijalize. Danima kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime smanjenu dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, i zbog toga je flukonazol potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne sme se premašiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Flukozol se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti doziranje pod „Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega

(za upotrebu kod novorođenčadi rođene u terminu, kod koje se često javlja primarna nezrelost bubrega videti niže navedene informacije u odeljku „Novorođenčad rođena u terminu”).

Odojčad i deca (uzrasta od 28 dana do 11 godina):

Indikacija	Doziranje	Preporuke
- Mukozna kandidijaza	Početna doza: 6 mg/kg Naredne doze: 3 mg/kg jednom dnevno	Početna doza može biti primenjena prvog dana da bi se brže postigle koncentracije u stanju ravnoteže (engl. steadystate).
	Doza: 6-12 mg/kg jednom dnevno	U zavisnosti od težine oboljenja.
- Terapija održavanja da bi se sprečio relaps kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokimrizikom od recidiva.	Doza: 6 mg/kg jednomdnevno	U zavisnosti od težine oboljenja.
- Profilaksa Candida infekcije kod imunokompromitovanihpacijenata.	Doza: 3 do 12 mg/kg jednom dnevno	U zavisnosti od obima i trajanja indukovane neutropenije (videtidoziranje za odrasle).

Invazivna kandidijaza
Kriptokokni meningitis

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek trebalo bi da proceni koje je doziranje (za odrasle ili decu) najadekvatnije. Klinički podaci ukazuju da deca imaju veći klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Bezbednost i efikasnost primene leka u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju genitalne kandidijaze nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci o bezbednosti za druge pedijatrijske indikacije opisani su u odeljku 4.8. Ukoliko je terapija genitalne kandidijaze neophodna kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina), doziranje treba da bude isto kao za odrasle osobe.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):

Izlučivanje flukonazola kod novorođenčadi je sporo. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak 5.2).

Uzrasna grupa	Doziranje	Preporuke
Novorođenčad rođena u	Istu dozu u mg/kg kao za	Ne sme se premašiti maksimalna doza
terminu (0 do 14 dana)	novorođenčad, odojčad i decu	od 12 mg/kg na svaka 72 sata
	treba primeniti na svaka 72
	sata
Novorođenčad rođena u	Istu dozu u mg/kg kao za	Ne sme se premašiti maksimalna doza
terminu (od 15 do 27 dana)	novorođenčad, odojčad i decu	od 12 mg/kg na svakih 48 sata
	treba primeniti na svakih 48
	sati

Način primene

Flukonazol se može primenjivati oralno (kapsule) ili putem intravenske infuzije (rastvor za infuziju), a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Lekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu, koja najviše odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i doze. Kapsule flukonazola nisu namenjene za primenu kod odojčadi i male dece.U navedenoj populaciji flukonazol u obliku oralnog rastvora je pogodniji za primenu, ukoliko je dostupan.

Kapsule treba progutati cele i nezavisno od unosa hrane.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji uzimaju lek Flukozol u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili većim, zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin, i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Posebna upozorenja

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u poređenju sa grizeofulvinom, dok je ukupni procenat uspešnosti iznosio manje od 20%. Zbog toga, lek Flukozol ne treba primenjivati u lečenju tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, zbog čega se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Duboke endemske mikoze

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske mikoze, kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka za doziranje.

Renalni sistem

Lek Flukozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija nadbubrežnih žlezda

Poznato je da primena ketokonazola dovodi do insuficijencije nadbubrežnih žlezda, i iako se retko javlja, može biti primenljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežnih žlezda, koja se javlja prilikom istovremene primene flukonazola i prednizona opisana je u odeljku 4.5 u podnaslovu „Uticaj flukonazola na druge lekove”.

Hepatobilijarni sistem

Lek Flukozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Lek Flukozol se dovodi u vezu sa retkim slučajevima teške hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu terapije.

Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba pažljivo pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja jetre.

Pacijente treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljan uticaj leka na jetru (značajna astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti a pacijent treba da se javi lekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol produžava QT interval inhibicijom ispravljačkih kalijumovih kanala (engl. Rectifier Potassium Channel current, I^kr). Produženje QT intervala uzrokovano drugim lekovima (kao što je amiodaron) potenciran je inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4.

Tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi su veoma retki slučajevi produženja QT intervala i torsades de pointes kod pacijenata koji su uzimali lek Flukozol. Ovi slučajevi uključivali su teško obolele pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija, koji su mogli doprineti pojavi ovih promena. Pacijenti sa hipokalijemijom i uznapredovalom srčanom slabošću imaju povećan rizik od dobijanja životno ugrožavajuće ventrikularne aritmije i torsades de pointes.

Lek Flukozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja.

Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Halofantrin

Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena flukonazola i halofantrina (videti odeljak 4.5).

Dermatološke reakcije

Pacijenti su retko razvijali eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Prijavljena je reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). Pacijenti oboleli od AIDS-a imaju pojačanu sklonost ka razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lekom. Ako se kod pacijenata sa invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom razvije osip, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom u slučaju pojave buloznih lezija ili eritema multiforme.

Preosetljivost

U retkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (videti odeljak 4.3).

Citohrom P450

Flukonazol je umereni inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene lekom Flukozol, koji su istovremeno lečeni lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Terfenadin

Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Kandidijaza

Studije su pokazale povećanu prevalencu infekcijom Candida vrstama, koje nisu Candida albicans. To su uglavnom inherentno rezistentni sojevi (npr. C. krusei i C. auris) ili sojevi koji pokazuju smanjenu osetljivost na flukonazol (C. glabrata). Takve infekcije, nastale nakon neuspeha postojeće terapije, mogu zahtevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Zbog toga se lekari savetuju da itekako uzmu u obzir prevalencu rezistencije različitih Candida vrsta na flukonazol.

Pomoćne supstance

Kapsule sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Flukozol, kapsule sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije

Lista interakcija

117

Dodaj u interakcije

Kontraindikovana je istovremena primena sledećih lekova:

Cisaprid: postoje izveštaji o kardiološkim događajima, uključujući torsades de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno primenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Terfenadin: ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su posledica produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antigljivične lekove iz grupe azola zajedno sa terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol primenjen u dozi od 400 mg dnevno ili većoj značajno povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada se primene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primena flukonazola u dozama od 400 mg i većim sa terfenadinom (videti odeljak 4.3). Istovremenu primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.

Astemizol: istovremena primena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat toga, povećane koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i astemizola (videti odeljak 4.3).

Pimozid: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i pimozida (videti odeljak 4.3).

Hinidin: iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina (videti odeljak 4.3).

Eritromicin: istovremena primena flukonazola i eritromicina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsades de pointes) i posledično dovesti do iznenadne srčane smrti. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i eritromicina (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje:

Halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posledično da dovede do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva oprez:

Amjodaron: istovremena primena flukonazola i amjodarona može dovesti do produženja QT intervala. Ako je potrebna istovremena primena flukonazola i amiodarona, uzima se sa velikim oprezom, posebno pri velikim dozama flukonazola (800 mg)

Istovremena primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin: istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se flukonazol primenjuje oralno istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Hidrohlortiazid: u ispitivanju farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su uzimali flukonazol, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40 %. Ovakav uticaj ne zahteva promenu režima doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno koriste diuretike.

Uticaj flukonazola na druge lekove

Flukonazol je umeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4. Takođe, flukonazol je snažni inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored u nastavku navedenih zabeleženih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povećanja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom. Zbog toga, ove kombinacije potrebno je primenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, efekat flukonazola na inhibiciju enzima traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) povećava izloženost aktivnih oblika abrocitiniba za 155%. U slučaju istovremene primene sa flukonazolom podesiti dozu abrocitiniba, kao što je to navedeno u Uputstvu za upotrebu ovog leka.

Alfentanil: tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK¹⁰ alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.

Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5- nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B: istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa

C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.

Antikoagulansi: tokom postmarketinškog iskustva, kao i kod ostalih azola koji deluju antifungalno, zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol istovremeno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse istovremeno sa flukonazolom. Ponekad može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratkog dejstva), tj. midazolam, triazolam: nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7

puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba pratiti.

Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabeleženo je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.

Blokatori kalcijumskih kanala: određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da dovede do povećanja sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.

Celekoksib: tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), C^max celekoksiba se povećala za 68%, a vrednost PIK za 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid: kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povećanja bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povećanja vrednosti bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil: zabeležen je jedan smrtni slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize raste kada se flukonazol primenjuje sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin (smanjen metabolizam statina u jetri). Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Primenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju. Manje doze inhibitora HMG-CoA reduktaze mogu biti neophodne kao što je naglašeno u informacijama o propisivanju statina.

Ibrutinib: Umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnosti. Ako se kombinacija ne može izbeći, smanjite dozu ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dve kapsule) tokom trajanja upotrebe inhibitora i obezbedite pažljivo kliničko praćenje.

Ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji sa lekovima iz iste terapijske grupe): prilikom istovremene primene sa ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Neophodno je smanjenje doze ivakaftora (primenjenog samostalno ili u kombinaciji), u skladu sa preprukama datim u sažetku karakteristika leka za ivakaftor (primenjen samostalno ili u kombinaciji).

Olaparib: Umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju olapariba u plazmi; ne preporučuje se istovremena upotreba. Ako se kombinacija ne može izbeći, ograničite dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.

Everolimus: iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus: flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.

Takrolimus: flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povećanje koncentracije takrolimusa povezano je sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.

Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.

Lurasidon: Umereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, mogu povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ako se istovremena upotreba ne može izbeći, smanjite dozu lurasidona prema uputstvima u informacijama o propisivanju lurasidona.

Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: C^max i PIK flurbiprofena povećali su se, za 23%, odnosno 81%, kada je flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim flurbiprofenom. Slično tome, C^max i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su, za 15%, odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primenjenim ibuprofenom racematom.

Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin: flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK²⁴ fenitoina za 75% i C^min za 128%. Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantacijom jetre, lečenim prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.

Rifabutin: flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: flukonazol povećava PIK sakvinavira za 50% i C^max za 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.

Derivati sulfoniluree: pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno primenjenih oralnih derivata sulfoniluree (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primene.

Teofilin: u jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcija, primena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovela je do 18% smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju velike doze teofilina ili koji su inače izloženi velikom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti razviju, terapiju treba prilagoditi na odgovarajući način.

Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib primenjuje istovremeno sa lekovima koji imaju umerenu inhibiciju CYP3A4 i snažnu inhibiciju CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno kada se kombinuje sa ovim lekovima.

Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu je značajno povećana (vrednost PIK za 200%; C^max za 80%) kada se tolvaptan, supstrat CYP3A4, primenjuje istovremeno sa flukonazolom, umerenim inhibitorom CYP3A4, sa rizikom od značajnog povećanja neželjenih reakcija, posebno diureze, dehidracije i akutne bubrežne insuficijencije. U slučaju istovremene upotrebe, dozu tolvaptana treba smanjiti u skladu sa uputstvima za propisivanje tolvaptana, a pacijenta treba često pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A: na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans- retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): istovremena oralna primena vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralna primena flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja C^max i PIK vorikonazola za prosečno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%), odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Nije dokazano da će smanjenje doze i/ili učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka ovog efekta. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin: flukonazol povećava C^max i PIK zidovudina za 84%, odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin: u otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju sprovedenom kod 18 zdravih dobrovoljaca procenjivano je dejstvo jedne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne

oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo značajnog dejstva na vrednosti hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije verovatno da će upotreba flukonazola u višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

U jednoj opservacionoj studiji je pokazano da postoji povećan rizik od spontanog pobačaja kod žena koje su lečene flukonazolom tokom prvog trimestra.

Podaci dobijeni kod nekoliko hiljada trudnica lečenih kumulativnom dozom od ≤ 150 mg flukonazola, primenjenom u prvom trimestru, ne pokazuju povećanje ukupnog rizika od malformacija kod fetusa. U jednoj velikoj opservacionoj kohortnoj studiji, izloženost oralno primenjenom flukonazolu u prvom trimestru bila je povezana sa malo povećanim rizikom od mišićno-skeletnih malformacija, što odgovara približno jednom dodatnom slučaju na 1000 žena koje su lečene kumulativnim dozama ≤ 450 mg u poređenju sa ženama koje su primale topikalne azole i približno 4 dodatna slučaja na 1000 žena lečenih kumulativnim dozama preko 450 mg. Relativni rizik bio je 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg oralnog flukonazola i 1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) za doze veće od 450 mg flukonazola

Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke lečene najmanje tri ili više meseci sa velikim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Pre nego što pacijentkinja zatrudni, preporučuje se da se obezbedi wash out period od približno 1 nedelje (period eliminacije leka iz organizma, što odgovara 5-6 poluvremena eliminacije) nakon jednokratne doze ili prekida terapije (videti odeljak 5.2).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne sme se primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u majčino mleko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (videti odeljka 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon pojedinačne primene doze od 150 mg mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon velike doze flukonazola. Treba uzeti u obzir prednosti dojenja za razvoj i zdravlje deteta zajedno sa kliničkom potrebom majke za terapijom lekom Flukozol i svim potencijalnim štetnim efektima leka Flukozol ili osnovnog stanja majke na odojče.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak 4.8) dok uzimaju lek Flukozol i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) su prijavljene tokom terapije flukonazolom (videti odeljak 4.4).

Najčešće (≥1/100 do ≤1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije flukonazolom sa sledećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistemaorgana	Česte	Povremene	Retke	nepoznataučestalost
Poremećaji krvi i limfnog sistema		Anemija	Agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija,neutropenija
Poremećajiimunskog sistema			Anafilaksa
Poremećajimetabolizma i ishrane		Smanjen apetit	Hiperholesterolemija,hipertrigliceridemija, hipokalemija
Psihijatrijskiporemećaji		Pospanost, nesanica
Poremećaji nervnog sistema	Glavobolja	Konvulzije, parestezija, vrtoglavica,poremećaj ukusa	Tremor
Poremećaji uha i labirinta		Vertigo
Kardiološki poremećaji			Torsades de pointes (videti odeljak 4.4), produženje QT intervala (videtiodeljak 4.4)
Gastrointestinalni poremećaji	Abdominalni bol, povraćanje,dijareja, mučnina	Konstipacija, dispepsija, gasovi, suva usta
Hepatobilijarni poremećaji	Povećane vrednosti alanin aminotranferaze (videti odeljak4.4),	Holestaza (videti odeljak 4.4), žutica(videti odeljak 4.4), povećanje vrednosti bilirubina (videti	Insuficijencija jetre (videti odeljak 4.4), hepatocelularna nekroza (videtiodeljak 4.4), hepatitis

	Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (videti odeljak 4.4), povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi (videti odeljak4.4)	odeljak 4.4)	(videti odeljak 4.4), hepatocelularno oštećenje (videti odeljak 4.4)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Osip (videti odeljak 4.4)	Reakcija na koži izazvana lekom* (videti odeljak 4.4), urtikarija (videti odeljak 4.4), pruritus, pojačano znojenje	Toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.4), Stevens- Johnson-ov sindrom (videti odeljak 4.4), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (videti odeljak 4.4), eksfolijativni dermatitis,angioedem, edem lica, alopecija	Reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva		Mialgija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene		Zamor, slabost, astenija, groznica

* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primeni leka (engl. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja kod pedijatrijske populacije, izuzev indikacije genitalna kandidijaza, su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom i istovremeno su zabeležene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi verovatno ubrzala eliminaciju. Tročasovna hemodijaliza smanjuje koncentracije u plazmi za približno 50%.

Farmakološki podaci - Flukozol 150mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola

ATC šifra: J02AC01 Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegovo primarno dejstvo je inhibicija demetilacije 14-alfa-

lanosterola preko glivičnog citohroma P-450, esencijalnog koraka u biosintezi gljivičnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično delovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osetljivost, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalna inhibitorna koncentracija (engl. minimal inhibitory concentration, MIC) i epidemiološka cut off vrednost flukonazola (engl. epidemiological cut-off value, ECOFF) je za C. guilliermondi veća nego za C. albicans.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

U ispitivanjima na životinjama ustanovljena je korelacija između MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) vrednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih gljivicom Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspešnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj meri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izlečenje je manje verovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većim MIC vrednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične lekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju veće vrednosti MIC za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Kod Candida vrsta, koje su najčešće osetljive, mehanizam razvoja rezistencije koji se najčešće javlja obuhvata ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom, povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmom izbacivanja leka iz ćelija (engl. drug efflux) ili razvojem kompenzatornih puteva.

Postoje izveštaji o slučajevima superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu C. albicans, koje često imaju smanjenu osetljivost na flukonazol (C. glabrata) ili rezistentne na flukonazol (npr. C. krusei, C. auris). Takve infekcije mogu zahtevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Mehanizmi rezistencije nisu potpuno razjašnjeni kod nekih intrizički rezistentnih vrsta ( C. krusei) ili novonastalih vrsta Candida vrsta (C. auris).

Granične vrednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analize farmakokinetičko/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osetljivosti - engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing‑Subcommitte on Antifungal Susceptibility Testing) je odredio granične vrednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – version 3; Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti, antigljivičnih agenasa, tablice sa graničnim vrednostima za tumačenje MIC, verzija 10.0, od 04.02.2020.). One su podeljene u granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste, i granične vrednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrednosti su date u dole navedenoj tabeli:

Antimikotik	Granične vrednosti povezane sa vrstom (S≤/R>)						Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom^AS≤/R> u mg/L
	Candida albicans	Candida dubliniensi s	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0.01*/16	--	2/4	2/4	2/4

S=osetljiv, R=rezistentan

A= Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste. One su za primenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrednosti.

-- = Ispitivanje osetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu.

* = Cela vrsta C. glabrata je u I kategoriji. Kada je MIC za C. glabrata iznad 16 mg/ml to treba tumačiti kao otporan soj. Kod osetljive kategorije (≤0,001 mg/L) je jednostavnije da se izbegne pogrešna klasifikacija "I" sojeva kao "S" sojeva. I – Osetljiva, povećana izloženost: mikroorganizam se kategoriše kao osetljiv, povećana izloženost kada postoji velika verovatnoća terapeutskog uspeha jer se izloženost agensu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mestu infekcije.

Farmakokinetika

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primenjuje oralno ili intravenski. Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primene, a postignute koncentracije leka u plazmi (i sistemska

biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koje se postižu nakon intravenske primene.

Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu se 0,5 do 1,5 sati po uzimanju doze. Koncentracije leka u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana višestrukom primenom doze jednom dnevno. Davanjem udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije leka u plazmi dostignu približno 90% koncentracije u stanju ravnoteže do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije približno dostiže ukupnu količinu vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane telesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Velike koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se u stratumu corneum-u, epidermisu- dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola posle 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.

Koncentracija flukonazola u noktima posle 4 meseca uzimanja 150 mg jednom nedeljno iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u obolelim noktima. Štaviše, merljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima noktiju 6 meseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj meri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promenjenom obliku. Flukonazol je umereni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5). Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 sati. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% unete doze u obliku nepromenjenog leka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.

Dugo poluvreme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno i jednom nedeljno za sve druge indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR<20 mL/min), poluvreme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Posledično je potrebno smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj meri peritonealnom dijalizom. Nakon hemodijalize u trajanju od 3 sata, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika za vreme laktacije

U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena kod deset žena koje su dojile, koje su privremeno ili trajno prestale da doje svoju bebu, procenjivana je koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mleku tokom 48 sati nakon jedne doze od 150 mg flukonazola. Flukonazol je otkriven u majčinom mleku u prosečnoj koncentraciji od približno 98% onih u plazmi majke. Srednja maksimalna koncentracija u majčinom mleku bila je 2,61 mg/L 5,2 sata nakon primene doze. Procenjena dnevna doza flukonazola kod novorođenčadi koja potiče iz majčinog mleka (pod pretpostavkom da je srednja potrošnja mleka od 150 mL/kg/dan) zasnovana na srednjoj maksimalnoj koncentraciji mleka je 0,39 mg/kg/dan, što je približno 40% preporučene doze za novorođenčad (uzrasta < 2 nedelje) ili 13% preporučene doze za odojče kod kandidijaze sluzokože.

Farmakokinetika kod dece

Farmakokinetički podaci procenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prevremeno rođene dece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.

Nakon primene 2-8 mg/kg flukonazola deci uzrasta od 9 meseci do 15 godina, izmeren je PIK od oko 38 mikrograma·h/mL po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosečno poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 sati, a volumen distribucije bio je oko 880 mL/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 sata zabeleženo je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne primene 3 mg/kg i.v. kod dece uzrasta od 11 dana do 11 meseci. Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi iznosio je oko 950 mL/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prevremeno rođene dece. Srednja vrednost uzrasta u vreme primene prve doze iznosila je 24 sata (raspon od 9 do 36 sati) a prosečna telesna masa na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba prosečne gestacione starosti oko 28 nedelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg primenjeno je na svaka 72 sata. Srednja vrednost poluvremena eliminacije u satima iznosila je 74 (raspon od 44-185) prvog dana koja se smanjivala tokom vremena do srednje vrednosti od 53 (raspon od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram·h/mL) iznosila je 271 (raspon od 173-385) prvog dana i rasla je do srednje vrednosti od 490 (raspon od 292-734) sedmog dana, a zatim opadala do srednje vrednosti od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (mL/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070-1470) prvog dana i rastao tokom vremena do srednje vrednosti od 1184 (raspon od 510-2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040- 1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. C^max iznosila je 1,54 mikrograma/mL i javila se 1,3 sata nakon doze. Srednja vrednost PIK iznosila je 76,4 ± 20,3 mikrograma·h/mL, a srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 46,2 sata. Ove vrednosti farmakokinetičkih parametara veće su od analognih vrednosti zabeleženih kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primena diuretika nije značajno menjala vrednosti PIK ili C^max. Pored toga, klirens kreatinina (74 mL/min), procenat nepromenjenog leka koji je detektovan u urinu (0-24 sata, 22%) i procenjena vrednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 mL/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali manji u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.