Lek Primaceph je indikovan za lečenje teških infekcija kod odraslih i dece uzrasta iznad 1 meseca (videti odeljke 4.2 i 4.4) uzrokovane mikroorganizmima osetljivim na cefazolin (videti odeljak 5.1):

-Infekcije respiratornog trakta čiji su izazivači: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus (penicilin-osetljivi i penicilin-rezistentni sojevi) i beta hemolitički streptokok grupe A.

-Infekcije urogenitalnog trakta čiji su izazivači: Escherichia coli, Proteus mirabilis i Klebsiella.

-Infekcije bilijarnog trakta čiji su izazivači: Escherichia coli, razni sojevi streptokoka, Proteus mirabilis, Klebsiella i Staphylococcus aureus.

-Infekcije kože i mekih tkiva čiji su izazivači: Staphylococcus aureus (penicilin-osetljivi i penicillin- rezistentni sojevi), beta hemolitički streptokok grupe A kao i drugi sojevi streptokoka.

-Infekcije kostiju i zglobova čiji je izazivač Staphylococcus aureus.

-Septikemija čiji su izazivači: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (penicilin-osetljivi i penicilin-rezistentni sojevi), Proteus mirabilis, Escherichia coli i Klebsiella.

- Endokarditis čiji su izazivači: Staphylococcuss aureus (penicilin-osetljivi i penicilin-rezistentni sojevi) i beta- hemolitički streptokok grupe A

Perioperativna profilaksa: preoperativna, intraoperativna i postoperativna profilaksa radi smanjenja učestalosti određenih postoperativnih infekcija kod pacijenata podvrgnutih hirurškim procedurama koje se ubrajaju u kontaminirajuće ili potencijalno kontaminirajuće.

Treba uzeti u obzir zvanične vodiče za pravilnu upotrebu antibakterijskih lekova.

Doziranje:

Doziranje, način primene i interval doziranja određuju se prema težini infekcije, osetljivosti patogena na cefazolin i stanju pacijenta (npr. funkcije bubrega).

Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina sa očuvanom funkcijom bubrega:

Infekcije izazvane veoma osetljivim patogenima

Uobičajeno doziranje kod odraslih je 1 g do 2 g dnevno, podeljeno u dve ili tri jednake doze (po jedna doza na svakih 8 ili 12 sati).

Infekcije izazvane manje osetljivim patogenima

Uobičajeno doziranje kod odraslih je 3 g do 4 g dnevno, podeljeno u tri ili četiri jednake doze (po jedna doza na svakih 6 ili 8 sati).

Kod teških infekcija i infekcija koje ugrožavaju život, primenjuje se doza od 6 g do 12 g, podeljena u tri ili četiri jednake doze (po jedna doza na svakih 6 do 8 sati).

Perioperativna profilaktička primena

Za perioperativnu profilaksu kod odraslih i adolescenata, preporučuju se sledeće doze:

• 1 g intravenski ili intramuskularno, primenjuje se 30 minuta do 1 sat pre početka hirurške intervencije;

• za dugotrajne hirurške intervencije (npr. 2 sata i duže) primenjuje se 500 mg – 1g intravenski ili intramuskularno, tokom hirurške intervencije (uz prilagođavanje doza i intervala doziranja u skladu sa trajanjem hirurške intervencije);

• 500 mg – 1 g intravenski ili intramuskularno svakih 6 do 8 sati, u toku 24 sata postoperativno, ili nakon hirurške intervencije gde bi infekcija predstavljala poseban rizik, u periodu od 3 do 5 dana.

Značajno je da se:

• preoperativna doza primeni neposredno pre početka hirurške intervencije (30 minuta do 1 sat), kako bi se postigle odgovarajuće koncentracije antibiotika u serumu i tkivima u trenutku početnog hirurškog reza;

• osim toga, ako postoji rizik od infekcije, cefazolin treba primenjivati u odgovarajućim intervalima tokom hirurške intervencije, kako bi se obezbedila dovoljna koncentracija antibiotika u trenucima kada se očekuje najveća izloženost infektivnim mikroorganizmima.

  Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

  Odraslim osobama sa oštećenjem funkcije bubrega može da bude potrebna manja doza, kako bi se izbeglo akumuliranje leka. Takvo smanjenje doze može da se odredi nakon određivanja koncentracije leka u krvi. Ukoliko to nije moguće, onda doziranje može da se odredi na osnovu klirensa kreatinina.

  U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je dati odgovarajuću početnu dozu. Dalje doziranje je potrebno prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega, težini infekcije i osetljivosti patogena na cefazolin. Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, režim terapije zavisi od uslova dijalize. Videti odeljak 4.4.

  Cefazolin se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega uz sledeće prilagođavanje doza:

  Klirens kreatinina (mL/min)	Kreatinin u serumu (mg/100 mL)	Dnevna doza	Interval doziranja
  ≥ 55	≤ 1,5	uobičajena doza	nepromenjen
  35-54	1,6-3,0	uobičajena doza	najmanje na svakih 8sati
  11-34	3,1-4,5	polovina uobičajenedoze	svakih 12 sati
  ≤ 10	≥ 4,6	polovina uobičajenedoze	svakih 18-24 sata

  Odojčad (uzrasta iznad 1 meseca) i deca uzrasta do 12 godina:

  Kod dece uzrasta iznad 1 meseca života, ukupna dnevna doza od 25 do 50 mg/kg telesne mase, podeljena u 3 do 4 pojedinačne doze, efikasna je za većinu umereno teških infekcija. Za teške infekcije, ukupna dnevna doza se može povećati do 100 mg/kg telesne mase.

  Deca sa oštećenjem funkcije bubrega:

  Kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega (kao i odraslima) može da bude potrebna manja doza od uobičajene, kako bi se sprečilo akumuliranje leka. Smanjenje doze može da se odredi nakon određivanja koncentracije leka u krvi. Ukoliko to nije moguće, onda doziranje može da se odredi na osnovu klirensa kreatinina.

  U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je dati odgovarajuću početnu dozu. Dalje doziranje je potrebno prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega, težini infekcije i osetljivosti patogena na cefazolin.

  Klirens kreatinina (mL/min)	Procenat uobičajene dnevne doze
  70-40	60% uobičajene dnevne doze,podeljene na 2 jednake pojedinačne doze, primenjene na svakih 12 sati
  40-20	25% uobičajene dnevne doze,podeljene na 2 jednake pojedinačne doze, primenjene na svakih 12 sati
  20-5	10% uobičajene dnevne doze, koja seprimenjuje na svaka 24 sata

  Prevremeno rođena deca i novorođenčad (uzrasta ispod 1 meseca)

  Kako bezbedna upotreba kod prevremeno rođene dece i novorođenčadi (beba uzrasta do mesec dana) nije utvrđena, primena cefazolina kod ove grupe pacijenata se ne preporučuje. Videti odeljak 4.4.

  Starije osobe

  Kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

  Način primene:

  Lek Primaceph se može primenjivati kao intramuskularna injekcija, intravenska injekcija ili intravenska infuzija.

  Pripremljeni rastvor se primenjuje duboko intramuskularno ili intravenski.

  Ne sme se primenjivati više od 500 mg cefazolina za jednu intramuskularnu primenu.

  Lek Primaceph namenjen za intramuskularnu primenu ne sme se primenjivati intravenski kada se rastvoru dodaje lokalni anestetik.

  Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

  Intramuskularna primena

  Nakon pripreme, rastvor treba primeniti duboko intramuskularno u veliku mišićnu masu.

  Intravenska primena

  Nakon pripreme, rastvor treba primeniti sporo tokom 3-5 minuta. Vreme primene injekcije ne sme biti kraće od 3 minuta. Lek se može primeniti direktno u venu ili preko sistema ukoliko pacijent prima neki od infuzionih

  rastvora navedenih u odeljku 6.6.

Preosetljivost na cefazolin ili na druge cefalosporinske antiobiotike.

Lek se ne sme koristiti u slučaju prethodne neposredne i/ili teške reakcije preosetljivosti na penicilin ili neki drugi beta-laktamski antibiotik.

Reakcije preosetljivosti

Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa alergijskom dijatezom, bronhijalnom astmom ili alergijskim rinitisom. Pre početka terapije cefazolinom potrebno je utvrditi da li se u anamnezi navode reakcije preosteljivosti na druge beta-laktamske antibiotike (peniciline ili cefalosporine).

Kod pacijenata kod kojih se razvije alergijska reakcija primenu leka treba obustaviti i primeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Treba uzeti u obzir mogućnost povremene pojave ukrštene alergijske reakcije sa drugim cefalosporinima i penicilinima. Ukoliko je poznato da postoji preosetljivost na peniciline mora se uzeti u obzir ukrštena alergijska reakcija sa drugim beta-laktamima, npr. cefalosporinima.

Za vreme terapije cefazolinom u retkim slučajevima može doći do poremećaja koagulacije krvi. Posebno su ugroženi pacijenti sa faktorima rizika koji dovode do deficita vitamina K ili utiču na ostale mehanizme koagulacije (parenteralna ishrana, neuhranjenost, poremećaj funkcije jetre ili bubrega, trombocitopenija). Isto važi i za pacijente sa komorbiditetima koji mogu prouzrokovati ili pogoršati krvarenje (npr. hemofilija, gastrični ili duodenalni ulkusi). Zbog toga je u ovakvim slučajevima potrebno odrediti protrombinsko vreme, i ukoliko je smanjeno, uvesti terapiju vitaminom K (10 mg nedeljno).

Prekomerno razmnožavanje rezistentnih mikroorganizama

Pri primeni skoro svih antibiotika prijavljeni su slučajevi kolitisa povezanog sa primenom antibiotika, čija težina može biti blaga do životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8). Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja dijareje tokom ili nakon upotrebe antibiotika. Ukoliko dođe do razvoja kolitisa povezanog sa primenom antibiotika, terapija cefazolinom se mora odmah obustaviti i uz konsultaciju lekara započeti primena adekvatne terapije. U ovakvoj situaciji je kontraindikovana primena antiperistaltika.

U slučaju dugotrajne primene cefazolina može doći do prekomernog razmnožavanja neosetljivih mikroorganizama. Zbog toga je od izuzetnog značaja stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom terapije dođe do razvoja superinfekcije treba primeniti odgovarajuće mere.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, čija je vrednost glomerularne filtracije manja od 55 mL/min, može se očekivati akumulacija cefazolina, zbog čega se doza mora smanjiti ili interval doziranja prema tome produžiti (videti odeljak 4.2).

Zbog slabe difuzije u cerebrospinalnu tečnost, cefazolin nije pogodan za lečenje meningitisa. Dugotrajna terapija ili terapija velikim dozama

Tokom dugotrajne terapije ili terapije velikim dozama, savetuje se redovno praćenje funkcija sistema organa, uključujući bubrege, jetru i hematopoezu. Prijavljeni su slučajevi povećanih vrednosti enzima jetre i promena krvnih ćelija (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa hipertenzijom ili srčanom insuficijencijom, mora se uzeti u obzir sadržaj natrijuma u rastvoru za injekciju/infuziju.

Cefazolin ne treba primenjivati kod prevremeno rođene dece i novorođenčadi, jer nema dovoljno iskustva, a bezbednost primene još uvek nije dokazana.

Uticaj na laboratorijske analize

Primena cefazolina može dovesti do pojave lažno pozitivnih rezultata laboratorijskih analiza glukoze u urinu pri upotrebi Benedict-ovog reagensa, Fehling-ovog rastvora ili Clinitest tableta, što nije slučaj ako se za detekciju koriste enzimske metode. Indirektni i direktni Coombs-ov test takođe može dati lažno pozitivne rezultate. Do ovoga može doći i kod novorođenčadi čije su majke primale cefalosporine pre porođaja.

Lek Primaceph nije namenjen za intratekalnu primenu. Nakon intratekalne primene cefazolina, prijavljeni su slučajevi teške toksičnosti na nivou centralnog nervnog sistema (uključujući konvulzije).

Lek Primaceph sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 2,2 mmol (50,6 mg) natrijuma po dozi (bočica od 1 g). Savetuje se poseban oprez prilikom

upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Kontraindikovana istovremena primena

Antibiotici

Cefazolin se ne sme primenjivati istovremeno sa bakteriostatskim antibioticima (npr. tetraciklini, sulfonamidi, eritromicin, hloramfenikol), jer je u in vitro ispitivanjima uočeno antagonističko delovanje.

Istovremena primena se ne preporučuje

Probenecid

Pri istovremenoj primeni sa probenecidom smanjuje se renalni klirens cefazolina.

Istovremena primena uz mere opreza

Antikoagulansi

U veoma retkim slučajevima, cefalosporini mogu izazvati poremećaje koagulacije krvi (videti odeljak 4.4). Praćenje parametara koagulacije je neophodno ukoliko se istovremeno primenjuju oralni antikoagulansi ili heparin u velikim dozama.

Nefrotoksične supstance

Ne može se isključiti da cefazolin pojačava nefrotoksični efekat antibiotika (npr. aminoglikozida, kolistina, polimiksina B) i diuretika (npr. furosemida). Pri istovremenoj primeni sa cefazolinom potrebno je pažljivo praćenje parametara funkcije bubrega.

Vitamin K1

Neki cefalosporini, kao što su cefamandol, cefazolin i cefotetan, mogu da utiču na metabolizam vitamina K1, posebno u slučajevima nedostatka ovog vitamina. Zbog toga može biti potrebno uvođenje terapije vitaminom K1.

Trudnoća

Nema dovoljno iskustva o primeni cefazolina kod trudnica. Zbog toga cefazolin treba primenjivati tokom trudnoće samo nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika. Ovo se posebno odnosi na prvi trimestar trudnoće.

Dojenje

Cefazolin se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Kod dojene dece čije su majke na terapiji ovim lekom može doći do senzibilizacije, promena u crevnoj flori kao i infekcije gljivicama roda Candida. U ovakvim slučajevima treba prekinuti dojenje tokom terapije cefazolinom.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, može doći do pojave neželjenih dejstava (npr. alergijske reakcije, vrtoglavica) koja mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Neželjena dejstva opisana u nastavku su navedena saglasno MedDRA konvenciji, razvrstana prema klasama sistema organa i sledećim kategorijama učestalosti:

veoma često ( ≥ 1/10 ), često ( ≥1/100 i < 1/10 ),

povremeno (≥1/1000 i < 1/100), retko ( ≥1/10 000 i < 1/1000 ) veoma retko ( < 1/10 000 ) i

nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno: trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, eozinofilija, agranulocitoza, hemolitička anemija.

Retko: poremećaji koagulacije krvi, krvarenje^*.

Poremećaji imunskog sistema

Često: alergijske reakcije na koži kao što su eritem, urtikarija i pruritus.

Povremeno: teške reakcije preosetljivosti kao što je angioneurotski edem i povišena telesna temperatura izazvana lekom.

Veoma retko: životno ugrožavajući anafilaktički šok ^**.

Poremećaji nervnog sistema

Nepoznata učestalost: glavobolja, vertigo, parestezija, ekscitacija centralnog nervnog sistema, mioklonija i konvulzije^$.

Gastrointestinalni poremećaji

Često: dijareja, povraćanje, mučnina, gubitak apetita, meteorizam, bolovi u stomaku^#.

Nepoznata učestalost: pseudomembranozni kolitis⁺.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: blago, prolazno povećanje vrednosti AST, ALT i alkalne fosfataze.

Veoma retko: reverzibilni hepatitis i holestatska žutica.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Retko: intersticijalni nefritis i druga oboljenja bubrega^$.

Infekcije i infestacije

Nepoznata učestalost: dugotrajna ili ponovljena primena može dovesti do superinfekcije ili kolonizacije rezistentnim bakterijama ili gljivicama (oralna kandidijaza, vaginalna kandidijaza).

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: flebitis, tromboflebitis.

* Ugroženi su pacijenti sa faktorima rizika koji dovode do nedostatka vitamina K ili utiču na druge mehanizme koagulacije krvi, kao i pacijenti sa oboljenjima koja izazivaju krvarenje.

** Može zahtevati hitnu medicinsku pomoć.

§ Posebno u slučaju predoziranja ili neadekvatnog doziranja kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

# U većini slučajeva, simptomi su blagi i često se povlače tokom ili nakon obustave terapije.

+ U slučaju teške i uporne dijareje tokom ili nakon terapije cefazolinom, neophodna je konsultacija lekara, zato što ovo može biti znak ozbiljnog oboljenja (pseudomembranozni kolitis) koje se mora odmah lečiti Pacijente treba savetovati da ne koriste lekove koji usporavaju crevnu peristaltiku.

$ Uglavnom uočeno kod teško bolesnih pacijenata koji su bili na terapiji više od jednim lekom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje cefazolinom može izazvati bol, zapaljenje i flebitis na mestu primene leka.

Primena veoma velikih doza cefalosporina parenteralnim putem može da ima za posledicu vrtoglavicu, parestezije, ekscitaciju centralnog nervnog sistema, miokloniju i glavobolju. Nakon predoziranja cefalosporinima, mogu se javiti konvulzije, posebno kod pacijenata sa oboljenjima bubrega. Nakon predoziranja, može doći do pojave sledećih odstupanja od referentnih opsega u rezultatima laboratorijskih analiza: povećanje koncentracije kreatinina, azotnih materija u krvi (engl. blood urea nitrogen – BUN), enzima jetre i bilirubina, pozitivan Coombs-ov test, trombocitoza, trombocitopenija, eozinofilija, leukopenija i produženje protrombinskog vremena.

Terapija

Ukoliko nastupe konvulzije, primenu cefazolina treba odmah obustaviti. Može biti potrebna primena antikonvulzivne terapije. Potrebno je pažljivo praćenje vitalnih funkcija i odgovarajućih vrednosti laboratorijskih analiza. U slučaju teškog predoziranja, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, kombinacija hemodijalize i hemoperfuzije može biti od koristi ukoliko druge terapijske mere ne daju rezultate. Međutim, nema dovoljno dostupnih podataka koji bi potkrepili ovakvu vrstu lečenja.

Peritonealna dijaliza nije efikasna.